Aktive ingredienser: Tenofovir disoproxil
Viread 33 mg / g granulat
Viread indlægssedler er tilgængelige til pakningsstørrelser:- Viread 123 mg filmovertrukne tabletter
- Viread 163 mg filmovertrukne tabletter
- Viread 204 mg filmovertrukne tabletter
- Viread 245 mg filmovertrukne tabletter
- Viread 33 mg / g granulat
Indikationer Hvorfor bruges Viread? Hvad er det for?
Viread indeholder det aktive stof tenofovirdisoproxil. Dette aktive stof er et antiretroviralt eller antiviralt lægemiddel, der bruges til behandling af HIV -infektion Tenofovir er en nukleotid revers transkriptasehæmmer, generelt kendt som NRTI, og virker ved at forstyrre den normale aktivitet af et enzym (revers transkriptase), som er afgørende for virus til at reproducere Viread til behandling af HIV -infektion bør altid bruges i kombination med andre lægemidler.
Viread 33 mg / g granulat er en behandling for HIV -infektion (humant immundefektvirus). Det er angivet for:
- voksne
- børn og unge i alderen 2 til under 18 år, der allerede er blevet behandlet med andre hiv -lægemidler, som ikke længere er fuldt effektive på grund af udviklingen af resistens, eller som har forårsaget bivirkninger
Viread 33 mg / g granulat er også en behandling for kronisk hepatitis B, en HBV (hepatitis B -virus) infektion. Det er indiceret til:
- voksne
- unge i alderen 12 til under 18 år
Du må ikke have HIV -infektion for at blive behandlet med Viread for HBV.
Denne medicin er ikke en kur mod hiv -infektion. Du kan stadig få infektioner eller andre sygdomme forbundet med hiv -infektion, mens du tager Viread. Du kan også give HIV eller HBV videre til andre, så det er vigtigt, at du tager forholdsregler for at undgå at smitte andre mennesker.
Kontraindikationer Når Viread ikke bør bruges
Tag ikke Viread
- Hvis du er allergisk over for tenofovir, tenofovirdisoproxilfumarat eller et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin anført i afsnit 6.
Fortæl det straks til din læge, hvis dette gælder dig, og tag ikke Viread.
Forholdsregler ved brug Det, du skal vide, før du tager Viread
Tal med din læge eller apotek, før du tager Viread.
- Pas på ikke at overføre infektionen til andre mennesker. Du kan stadig overføre HIV, mens du tager denne medicin, selvom risikoen reduceres ved effekten af antiretroviral behandling. Diskuter med din læge de nødvendige forholdsregler for at undgå at videregive denne medicin. Infektion til andre mennesker. Viread reducerer ikke risikoen for at overføre HBV til andre gennem seksuel kontakt eller blodforurening. Du skal fortsat tage forholdsregler for at undgå dette.
- Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du har haft nyresygdom, eller hvis test har vist nyreproblemer. Viread bør ikke gives til unge, der allerede har nyreproblemer. Inden behandlingen påbegyndes, kan din læge bestille blodprøver for at evaluere din nyrefunktion. Viread kan påvirke nyrerne under behandlingen. Din læge kan bestille blodprøver under behandlingen for at overvåge, hvordan dine nyrer fungerer. Nyrer. Hvis du er voksen, skal din læge kan råde dig til at tage tabletterne sjældnere. Reducer ikke den foreskrevne dosis, medmindre din læge har bedt dig om det.
Viread bør ikke tages sammen med anden medicin, der kan skade dine nyrer (se anden medicin og Viread). Hvis dette er uundgåeligt, vil lægen overvåge babyens nyrefunktion en gang om ugen.
- Knogleproblemer. Nogle voksne HIV -patienter, der tager antiretroviral kombinationsbehandling, kan udvikle en knoglesygdom kaldet osteonekrose (død af knoglevæv forårsaget af mangel på blodtilførsel til knoglen). Varigheden af kombinationsantiretroviral behandling, brug af kortikosteroider, alkoholforbrug, alvorlig immunsuppression, et højere kropsmasseindeks, blandt andre, kan være nogle af de mange risikofaktorer for udviklingen af denne sygdom. Tegn på osteonekrose er ledstivhed, smerter (især i hofter, knæ og skuldre) og bevægelsesbesvær. Kontakt din læge, hvis du bemærker nogle af disse symptomer.
Knogleproblemer (nogle gange med frakturer) kan også forekomme på grund af beskadigelse af nyrernes rørformede celler (se afsnit 4, Mulige bivirkninger).
- Fortæl det til din læge, hvis du nogensinde har haft leverproblemer, herunder hepatitis. Patienter med leverproblemer, herunder kronisk hepatitis B eller C, der behandles med antiretrovirale midler, har en højere risiko for alvorlige og livstruende leverkomplikationer. Hvis du har hepatitis B, vil din læge nøje overveje det bedste behandlingsregime for dig. Hvis du har haft leversygdom eller kronisk hepatitis B, kan din læge bestille blodprøver for at overvåge din leverfunktion.
- Hold øje med infektioner. Hvis du har avanceret HIV (AIDS) og har en "infektion, kan du udvikle symptomer på en" infektion og betændelse eller forværring af symptomer på en eksisterende infektion, når du starter behandling med Viread. Disse symptomer kan indikere, at din systemkrops immunsystem er bekæmper infektionen. Undersøg tegn på betændelse eller infektion umiddelbart efter, at du begynder at tage Viread. Hvis du bemærker tegn på betændelse eller infektion, skal du straks fortælle det til din læge.
Ud over opportunistiske infektioner kan autoimmune lidelser (en tilstand, der opstår, når immunsystemet angriber sundt kropsvæv) også opstå, når du begynder at tage medicin til behandling af HIV -infektion. Autoimmune lidelser kan forekomme mange måneder efter behandlingsstart. Hvis du bemærker symptomer på infektion eller andre symptomer såsom muskelsvaghed, indledende svaghed i hænder og fødder, der stiger op til kroppens stamme, hjertebanken, rysten eller hyperaktivitet, bedes du informere det med det samme . din læge for at anmode om den nødvendige behandling.
- Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du er over 65 år. Viread er ikke undersøgt hos patienter over 65 år. Hvis du er over denne alder og har fået ordineret Viread, vil din læge overvåge dig nøje.
Børn og unge
Viread 33 mg / g granulat er kun indiceret til:
- HIV-1-inficerede børn og unge i alderen 2 til under 18 år, der allerede er blevet behandlet med andre hiv-lægemidler, der ikke længere er fuldt effektive på grund af resistensudvikling, eller som har forårsaget uønskede virkninger
- unge i alderen 12 til under 18 år, smittet med HBV
Viread 33 mg / g granulat er ikke egnet til følgende kategorier:
- ikke angivet hos hiv -inficerede børn under 2 år
- ikke indiceret hos børn under 12 år smittet med HBV (hepatitis B -virus)
For information om dosering, se afsnit 3, Sådan skal du tage Viread.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre virkningen af Viread
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig.
- Når du starter Viread, må du ikke stoppe med at tage medicin mod HIV, som din læge har ordineret, hvis du har både HBV- og HIV-infektion.
- Du bør ikke tage Viread, hvis du allerede tager anden medicin, der indeholder tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofoviralafenamid. Tag ikke Viread sammen med medicin, der indeholder adefovirdipivoxil (et lægemiddel til behandling af kronisk hepatitis B).
- Det er især vigtigt at fortælle det til din læge, hvis du tager anden medicin, der kan skade dine nyrer. Disse omfatter:
- aminoglycosider, pentamidin eller vancomycin (til bakteriel infektion)
- amphotericin B (mod svampeinfektion)
- foscarnet, ganciclovir eller cidofovir (til virusinfektion)
- interleukin-2 (til behandling af kræft)
- adefovir dipivoxil (til HBV)
- tacrolimus (til undertrykkelse af immunsystemet)
- ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er, der bruges til at lindre knogle- eller muskelsmerter)
- Andre lægemidler, der indeholder didanosin (til hiv -infektion): Hvis man tager Viread sammen med andre antivirale lægemidler, der indeholder didanosin, kan det øge niveauerne af didanosin i blodet og reducere antallet af CD4 -celler.Når medicin, der indeholder tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin tages sammen, har været sjældne rapporter om betændelse i bugspytkirtlen og mælkesyreacidose (overskydende mælkesyre i blodet), som nogle gange resulterede i dødsfald. Din læge skal nøje overveje, om den skal behandles med tenofovir og didanosin i kombination.
- Det er også vigtigt at fortælle det til din læge, hvis du tager ledipasvir / sofosbuvir til behandling af en hepatitis C -infektion.
Med mad og drikke
Viread granulat skal blandes med noget blødt mad, der ikke må tygges (f.eks. Yoghurt, æblemos, babymad). Hvis det tygges, har blandingen, der indeholder granulatet, en stærkt bitter smag.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Hvis du er gravid eller ammer, tror at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge eller apotek til råds, før du tager denne medicin.
- Du bør ikke tage Viread under graviditet, medmindre det er specifikt diskuteret med din læge. Selvom der er begrænsede kliniske data om brugen af Viread til gravide, bruges det generelt ikke, medmindre det er strengt nødvendigt.
- Prøv at undgå at blive gravid, mens du bliver behandlet med Viread. Du skal bruge effektiv prævention for at undgå graviditet.
- Hvis du ved, at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge om de potentielle fordele og risici ved antiretroviral behandling for dig og barnet.
- Hvis du allerede har taget Viread under din graviditet, kan din læge regelmæssigt anmode om blodprøver og andre diagnostiske tests for at overvåge babyens udvikling. Hos børn, hvis mødre tog NRTI'er under graviditeten, opvejede fordelen ved hiv -beskyttelse risikoen for bivirkninger.
- Du må ikke amme, mens du bliver behandlet med Viread. Årsagen er, at den aktive ingrediens i denne medicin udskilles i modermælk.
- Hvis du er en kvinde inficeret med hiv eller HBV, anbefales det, at du ikke ammer, for at undgå at overføre vira til barnet via mælk.
Kørsel og brug af maskiner
Viread kan forårsage svimmelhed. Hvis du føler dig svimmel, mens du tager Viread, må du ikke køre eller cykle eller bruge værktøj eller maskiner.
Viread granulat indeholder mannitol
Mannitol kan have en mild afføringsvirkning.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Viread: Dosering
- Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.
Den anbefalede dosis er:
- Voksne og unge i alderen 12 til under 18 år, der vejer mindst 35 kg: 245 mg, svarende til 7,5 kugler granulat, en gang om dagen.
- Børn i alderen 2 til mindre end 12 år: Den daglige dosis til børn afhænger af kropsvægt. Din læge vil beregne den korrekte dosis Viread -granulat baseret på dit barns vægt.
Viread granulat skal doseres med målebægeret:
Hver måleske leverer 1 g granulat, som indeholder 33 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat).
- Fyld målebægeret til randen.
- Brug bladet på en ren kniv til at udjævne det overskydende granulat.
- Til ½ ske:
- Fyld målebægeret op til mærket "½" på siden.
- Hæld det korrekte antal niveauer af granulat i en skål.
- Granulatet skal blandes med blød mad, der ikke skal tygges, fx yoghurt, æblemos, babymad. En skål granulat i ét niveau skal blandes med en spiseskefuld (15 ml) blød mad. Bland ikke granulatet med flydende stoffer.
- Granulatet blandet med mad skal straks sluges.
- Hver gang skal al den blanding, der er tilberedt, tages.
- Tag altid den dosis, din læge har anbefalet. Dette er for at sikre, at lægemidlerne er fuldt ud effektive og for at reducere risikoen for at udvikle resistens over for behandlingen. Du må ikke ændre din dosis, medmindre din læge fortæller dig det.
- Hvis du er voksen og har nyreproblemer, kan din læge ordinere dig til at reducere den daglige dosis granulat.
- Hvis du har HBV, kan din læge tilbyde dig en HIV -test for at se, om du har både HBV og HIV.
Se indlægssedlerne til de andre antiretrovirale lægemidler for at få vejledning om indtagelse af disse lægemidler.
og glem at tage Viread
Det er vigtigt, at du ikke går glip af en dosis Viread. Hvis du glemmer en dosis, skal du beregne, hvor længe der er gået siden du gik glip af den.
- Hvis det er mindre end 12 timer siden du normalt tog det, skal du tage det så hurtigt som muligt og derefter tage din næste dosis på det sædvanlige tidspunkt.
- Hvis det er mere end 12 timer siden din sædvanlige dosis, må du ikke tage den glemte dosis. Vent og tag den næste dosis regelmæssigt. Tag ikke en dobbelt dosis for at kompensere for en glemt tablet.
Hvis du føler dig syg inden for 1 time efter at have taget Viread, skal du tage en anden tablet. Du bør ikke tage en anden "tablet, hvis du har kastet mere end en" time efter at have taget Viread.
Hvis du holder op med at tage Viread
Stop ikke med at tage Viread uden at konsultere din læge. Stop med Viread kan reducere effektiviteten af den behandling, som din læge har ordineret.
Hvis du har hepatitis B-infektion eller HIV og hepatitis B sammen (co-infektion), er det især vigtigt ikke at stoppe Viread-behandlingen uden først at kontakte din læge.Nogle patienter har oplevet forværring af deres hepatitis, som indikerede symptomer eller blodprøver efter stop Viread. Det kan være nødvendigt at gentage blodprøverne i flere måneder efter behandlingen er stoppet. Hos patienter med fremskreden leversygdom eller skrumpelever anbefales det ikke at afbryde behandlingen, da det kan føre til forværring af hepatitis hos nogle patienter.
- Tal med din læge, før du stopper Viread af en eller anden grund, især hvis du har oplevet en bivirkning, eller hvis du har en anden sygdom.
- Rapporter straks til din læge eventuelle nye eller usædvanlige symptomer, der observeres efter behandlingens ophør, især symptomer, der normalt er forbundet med hepatitis B -infektion.
- Kontakt din læge, før du genstarter Viread granulat.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Viread
Hvis du ved et uheld tager for meget Viread, kan du øge risikoen for at udvikle mulige bivirkninger af denne medicin (se afsnit 4, Mulige bivirkninger). Kontakt din læge eller nærmeste alarmcentral. Tag flasken granulat med, så du let kan beskrive, hvad du har taget.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Viread
Under hiv -terapi kan der være en stigning i vægt og i blodlipid- og glukoseniveauer. Dette er delvis forbundet med genopretning af sundhed og livsstil og for blodlipider, nogle gange de samme lægemidler mod hiv. Lægen vil kontrollere barnet for disse ændringer.
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Mulige alvorlige bivirkninger: Fortæl det straks til din læge
- Mælkesyreacidose (overskydende mælkesyre i blodet) er en sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 patienter), men alvorlig bivirkning, der kan være dødelig. Følgende bivirkninger kan være tegn på mælkesyreacidose:
- dyb og hurtig vejrtrækning
- døsighed
- kvalme, opkastning og mavesmerter
Hvis du tror, at dit barn har laktatacidose, skal du straks kontakte din læge.
Andre mulige alvorlige bivirkninger
Følgende bivirkninger er ualmindelige (forekommer hos op til 1 ud af 100 behandlede patienter):
- smerter i maven (maven) forårsaget af betændelse i bugspytkirtlen
- beskadigelse af bestemte celler i nyrerne (tubulære celler)
Følgende bivirkninger er sjældne (forekommer hos op til 1 ud af hver 1.000 behandlede patienter):
- nyrebetændelse, tung urin og tørst
- ændringer i urin og rygsmerter forårsaget af nyreproblemer, herunder nyresvigt
- blødgøring af knoglerne (med knoglesmerter og undertiden brud), som kan opstå som følge af beskadigelse af nyretubulære celler
- fed lever
Hvis du mener, at dit barn har nogen af disse alvorlige bivirkninger, skal du kontakte din læge.
Hyppigere bivirkninger
Følgende bivirkninger er meget almindelige (forekommer hos mindst 10 ud af hver 100 behandlede patienter):
- diarré, opkastning, kvalme, svimmelhed, udslæt, følelse af svaghed
Laboratorietests viste også:
- reduktion af fosfat i blodet
Andre mulige bivirkninger
Følgende bivirkninger er almindelige (forekommer hos op til 10 ud af 100 behandlede patienter):
- tarmgas
Laboratorietests viste også:
- leverproblemer
Følgende bivirkninger er ualmindelige (forekommer hos op til 1 ud af 100 behandlede patienter):
- muskelnedbrydning, muskelsmerter eller muskelsvaghed
Laboratorietests viste også:
- reduktion af kalium i blodet
- stigning i blodkreatinin
- problemer i bugspytkirtlen
Muskelnedbrydning, blødgøring af knoglerne (med knoglesmerter og undertiden brud), muskelsmerter, muskelsvaghed og nedsat kalium eller fosfat i blodet kan opstå på grund af skader på nyretubuli -cellerne.
Følgende bivirkninger er sjældne (forekommer hos op til 1 ud af hver 1.000 behandlede patienter):
- smerter i maven (maven) forårsaget af betændelse i leveren
- hævelse af ansigt, læber, tunge eller hals
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på flasken og kartonen efter {EXP}. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
Må ikke opbevares over 25 ° C.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Andre oplysninger
Viread indeholder
- Det aktive stof er tenofovir. Et gram Viread -granulat indeholder 33 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat).
- Øvrige indholdsstoffer er ethylcellulose (E462), hydroxypropylcellulose (E463), mannitol (E421) og siliciumdioxid (E551). Se afsnit 2 "Viread granulat indeholder mannitol".
Hvordan Viread ser ud og pakningens indhold
Denne medicin består af et hvidt belagt granulat. Granulatet leveres i en flaske indeholdende 60 g granulat, med en målekop leveret med pakken.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
VIREAD 33 MG / G GRANULER
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver scoop leverer et gram granulat, som indeholder 33 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat).
Hjælpestof med kendte effekter: et gram granulat indeholder 622 mg mannitol.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Granuleret.
Hvidt belagt granulat med maskeret smag.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
HIV-1 infektion
Viread 33 mg / g granulat er indiceret i kombination med andre antiretrovirale lægemidler til behandling af pædiatriske patienter i alderen 2 til
Viread 33 mg / g granulat er også indiceret i kombination med andre antiretrovirale lægemidler hos HIV-1-inficerede voksne, for hvem en fast farmaceutisk form ikke er passende.
Hos voksne er beviserne til fordel for Viread ved HIV-1-infektion baseret på resultaterne af en undersøgelse hos ikke-forbehandlede patienter, som omfattede patienter med en høj viral belastning (> 100.000 kopier / ml) og undersøgelser, hvor Viread var tilføjet til optimeret baggrundsbehandling (hovedsageligt tredobbelt terapi) hos patienter, der tidligere blev behandlet med antiretrovirale lægemidler, som havde vist utilstrækkelig tidlig virologisk respons (
Valget af at bruge Viread til behandling af HIV-1-inficerede patienter med tidligere antiretroviral behandlingserfaring bør baseres på resultaterne af individuelle virale resistensprøver og / eller tidligere behandlinger.
Hepatitis B -infektion
Viread 33 mg / g granulat er indiceret til behandling af kronisk hepatitis B hos voksne, for hvem en fast farmaceutisk form ikke er passende, med:
• kompenseret leversygdom med tegn på aktiv viral replikation, vedvarende forhøjede serumalaninaminotransferase (ALAT) niveauer og histologisk tegn på aktiv betændelse og / eller fibrose (se pkt. 5.1)
• tegn på lamivudinresistent hepatitis B-virus (se pkt. 4.8 og 5.1).
• dekompenseret leversygdom (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).
Viread 33 mg / g granulat er også indiceret til behandling af kronisk hepatitis B hos unge i alderen 12 til
• kompenseret leversygdom og tegn på aktiv immunsygdom, dvs. aktiv viral replikation, vedvarende forhøjet serum -ALAT og histologisk tegn på aktiv inflammation og / eller fibrose (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Terapi bør initieres af en læge med erfaring inden for håndtering af HIV -infektion og / eller i behandlingen af kronisk hepatitis B.
Dosering
HIV-1: Den anbefalede dosis er 6,5 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) pr. Kilogram legemsvægt en gang dagligt taget sammen med mad. Se tabel 1.
Begrænsede kliniske data er tilgængelige vedrørende doseringen af 6,5 mg / kg af granulatet. & EGRAVE; derfor er det nødvendigt omhyggeligt at overvåge effektiviteten og sikkerheden af denne dosering.
Tabel 1: Dosering til pædiatriske patienter i alderen 2 til
Viread fås også som 123 mg, 163 mg og 204 mg filmovertrukne tabletter til hiv-1-inficerede pædiatriske patienter i alderen 6 til
Viread fås også som 245 mg filmovertrukne tabletter til behandling af HIV-1-infektion og kronisk hepatitis B hos unge i alderen 12 år og vejer ≥ 35 kg.
Voksne og unge i alderen 12 år og den anbefalede dosis Viread til behandling af hiv -infektion eller til behandling af kronisk hepatitis B er 245 mg, svarende til 7,5 kugler granulat, én gang dagligt, taget oralt med mad.
Viread fås også som 245 mg filmovertrukne tabletter til behandling af HIV-1-infektion og kronisk hepatitis B hos voksne.
Kronisk hepatitis B: den optimale behandlingsvarighed er ukendt. Afbrydelse af behandlingen kan overvejes i følgende tilfælde:
• Hos HBeAg-positive patienter uden cirrose bør behandlingen gives i mindst 6-12 måneder efter bekræftelse af HBe-serokonversion (tab af HBeAg og HBV-DNA med anti-HBe) eller indtil HBs-serokonversion eller i tilfælde af tab af effekt (se afsnit 4.4). Serum ALAT- og HBV -DNA -niveauer bør overvåges regelmæssigt efter afbrydelse af behandlingen for sent virologiske tilbagefald.
• Hos HBeAg -negative patienter uden skrumpelever bør behandlingen administreres mindst indtil HBs serokonversion eller i tilfælde af tegn på tab af effekt. Ved længerevarende behandling ud over 2 år anbefales det regelmæssigt at revurdere hensigtsmæssigheden af den valgte terapi.
Ubesvaret dosis
Hvis patienten savner en dosis Viread inden for 12 timer efter den sædvanlige tid, skal de tage Viread så hurtigt som muligt med mad og fortsætte med den sædvanlige doseringsplan. Hvis patienten savner en dosis Viread i mere end 12 timer og det er næsten tid til din næste dosis, du bør ikke tage den glemte dosis og bare fortsætte med din sædvanlige doseringsplan.
Hvis patienten kaster op inden for 1 time efter at have taget Viread, skal de tage en anden dosis. Hvis patienten kaster op mere end 1 time efter at have taget Viread, behøver den ikke at tage en anden dosis.
Særlige populationer
Ældre mennesker
Der er ingen tilgængelige data til grundlag for en dosisanbefaling til patienter over 65 år (se pkt. 4.4).
Nedsat nyrefunktion
Tenofovir elimineres ved renal udskillelse, og tenofovir -eksponeringen stiger hos patienter med nedsat nyrefunktion.
Voksne
Sikkerheds- og effektdata for tenofovirdisoproxilfumarat hos voksne patienter med moderat og svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance, kreatininclearance mellem 50 og 80 ml / min). Derfor bør tenofovirdisoproxilfumarat kun anvendes til voksne patienter med nyreproblemer, hvis de potentielle fordele ved behandling anses for at opveje de potentielle risici. Dosisjusteringer af tenofovirdisoproxil (som fumarat) 33 mg / g granulat anbefales til patienter med kreatininclearance
Let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance mellem 50 og 80 ml / min)
Få data fra kliniske forsøg understøtter administration af en dosis daglig på 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat), svarende til 7,5 kugler granulat, til patienter med let nedsat nyrefunktion.
Daglige dosisjusteringer af tenofovirdisoproxil (som fumarat) 33 mg / g granulat anbefales til patienter med moderat (kreatininclearance mellem 30 og 49 ml / min) eller svært nedsat nyrefunktion (enkeltdosis farmakokinetisk kreatininclearance hos HIV-negative personer og hos ikke- HBV-inficerede personer med varierende grader af nedsat nyrefunktion, herunder nyresygdom i slutstadiet, der kræver hæmodialyse. Disse farmakokinetiske modelleringsdata er ikke blevet bekræftet af kliniske undersøgelser. Derfor skal klinisk respons på behandling og nyrefunktion overvåges nøje hos disse patienter (se afsnit 4.4 og 5.2).
Moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance mellem 30 og 49 ml / min)
Det anbefales, at der administreres 132 mg (4 scoops) tenofovirdisoproxil (som fumarat) 33 mg / g granulat én gang dagligt.
Alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance
Til patienter med kreatininclearance på 20-29 ml / min: en gang daglig administration af 65 mg (2 scoops) tenofovirdisoproxil (som fumarat) anbefales 33 mg / g granulat.
For patienter med kreatininclearance på 10-19 ml / min: 33 mg (1 ske) tenofovirdisoproxil (som fumarat) anbefales 33 mg / g granulat én gang dagligt.
Patienter i hæmodialyse: 16,5 mg (0,5 scoops) tenofovirdisoproxil (som fumarat) 33 mg / g granulat kan administreres efter afslutningen af hver 4-timers hæmodialysesession.
Disse dosisjusteringer er ikke blevet bekræftet i kliniske undersøgelser. Derfor bør den kliniske respons på behandling og nyrefunktion overvåges nøje (se pkt. 4.4 og 5.2).
Der kan ikke gives doseringsanbefalinger til patienter uden hæmodialyse med kreatininclearance
Pædiatriske patienter
Brug af tenofovirdisoproxilfumarat anbefales ikke til pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4).
Nedsat leverfunktion
Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).
Hvis behandlingen med Viread afbrydes hos patienter med kronisk hepatitis B med eller uden hiv-co-infektion, bør sådanne patienter overvåges nøje for forværring af hepatitis (se pkt. 4.4).
Pædiatrisk population
Sikkerhed og effekt af tenofovirdisoproxilfumarat hos hiv-1-inficerede børn under 2 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.
Sikkerhed og effekt af tenofovirdisoproxilfumarat hos børn med kronisk hepatitis B i alderen 2 til
Indgivelsesmåde
Viread granulat skal doseres med den medfølgende målekop. One scoop leverer 1 g granulat, som indeholder 33 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat). Viread granulat skal blandes i en beholder med blød mad, der ikke skal tygges, f.eks. Yoghurt, æblemos, babymad. En skål granulat i ét niveau skal blandes med en spiseskefuld (15 ml) blød mad. Blandingen skal sluges med det samme og i sin helhed. Viread granulat må ikke blandes med flydende stoffer.
Viread skal tages en gang dagligt, oralt, sammen med mad.
04.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Generelt
HIV -antistof -test bør tilbydes alle HBV -inficerede patienter, inden behandling med tenofovirdisoproxilfumarat startes (se afsnittet herunder Samtidig infektion med HIV-1 og hepatitis B).
HIV-1
Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral terapi har vist sig at reducere risikoen for seksuel overførsel markant, kan en restrisiko ikke udelukkes. Der bør træffes forholdsregler for at forhindre transmission i overensstemmelse med nationale retningslinjer.
Kronisk hepatitis B
Patienter skal informeres om, at tenofovirdisoproxilfumarat ikke har vist sig at forhindre risiko for HBV -overførsel til tredjemand ved seksuel kontakt eller kontaminering med blod. Du skal fortsat tage passende forholdsregler.
Samtidig administration med andre lægemidler
• Viread må ikke administreres samtidigt med andre lægemidler, der indeholder tenofovirdisoproxilfumarat.
• Viread må ikke administreres samtidigt med adefovirdipivoxil.
• Samtidig administration af tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin anbefales ikke. Samtidig administration af tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin resulterede i en 40-60% stigning i systemisk eksponering for didanosin, hvilket kan øge risikoen for didanosinrelaterede bivirkninger (se pkt. 4.5). Pankreatitis og acidose er sjældent blevet rapporteret. Samtidig administration af tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin i en daglig dosis på 400 mg var forbundet med et signifikant fald i antallet af CD4-celler, muligvis på grund af en "intracellulær interaktion, der øger niveauerne af phosphoryleret didanosin (aktivt). Reduktion af dosis af didanosin, der blev administreret sammen med tenofovirdisoproxilfumarat, har været forbundet med en "høj grad af virologiske fejl" i mange kombinationer testet til behandling af HIV-1-infektion.
Triple behandling med nukleosider / nukleotider
Da tenofovirdisoproxilfumarat blev administreret til HIV-patienter i kombination med lamivudin og abacavir, samt lamivudin og didanosin i regimer én gang dagligt, blev der observeret en "høj grad af virologiske fejl og tidlig begyndelse af resistens.
Nyre- og knogleeffekter i den voksne befolkning
Virkninger på nyrerne
Tenofovir elimineres hovedsageligt af nyrerne. Tilfælde af nyresvigt, nedsat nyrefunktion, forhøjet kreatinin, hypophosphatæmi og proximal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom) er blevet rapporteret ved brug af tenofovirdisoproxilfumarat i klinisk praksis (se pkt. 4.8).
Overvågning af nyrefunktionen
Måling af kreatininclearance anbefales til alle patienter, inden behandling med tenofovirdisoproxilfumarat startes, mens nyrefunktionen (kreatininclearance og serumphosphat) bør overvåges efter to til fire ugers behandling, efter tre måneders behandling. Behandling og hver tredje til seks måneder derefter hos patienter uden nyre -risikofaktorer Hyppigere monitorering af nyrefunktionen er påkrævet hos patienter med risiko for nedsat nyrefunktion.
Styring af nyrefunktionen
I tilfælde af serumglukose- og blodkaliumphosphatkoncentrationer og glukose i urinen (se pkt. 4.8, proximal tubulopati). Afbrydelse af tenofovirdisoproxilfumaratbehandling til voksne patienter med nedsat kreatininclearance bør også overvejes.
Samtidig administration og risiko for nyretoksicitet
Brug af tenofovirdisoproxilfumarat bør undgås, hvis patienten er i behandling eller for nylig har taget nefrotoksiske lægemidler (f.eks. Aminoglycosider, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir eller interleukin-2). fumarat og nefrotoksiske midler kan ikke undgås Nyrefunktionen bør overvåges ugentligt.
Efter initiering af flere eller højdosis ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) er der rapporteret tilfælde af akut nyresvigt hos patienter behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat, der har risikofaktorer for nedsat nyrefunktion. Hvis tenofovirdisoproxilfumarat administreres samtidigt . til et NSAID bør nyrefunktionen overvåges tilstrækkeligt.
Der er rapporteret en højere risiko for nedsat nyrefunktion hos patienter, der får tenofovirdisoproxilfumarat i kombination med en ritonavir eller cobicistat-boostet proteasehæmmer. Hos disse patienter kræves omhyggelig overvågning af nyrefunktionen (se pkt. 4.5). Hos patienter med nyrefaktorer bør samtidig administration af tenofovirdisoproxilfumarat med en boostet proteasehæmmer overvejes nøje.
Klinisk evaluering af tenofovirdisoproxilfumarat er ikke blevet udført hos patienter behandlet med lægemidler, der udskilles af samme nyrevej, herunder transport af proteiner via human organisk aniontransportør 1 og 3 (menneskelig organisk aniontransportør -hOAT) eller MRP 4 (f.eks. cidofovir, en medicin med kendte nefrotoksiske egenskaber). Disse renale proteintransportører kan være ansvarlige for tubulær sekretion og til dels for renal eliminering af tenofovir og cidofovir.Følgelig kan farmakokinetikken for disse lægemidler, der udskilles af den samme nyrevej, herunder proteintransportøren hOAT 1 og 3 eller MRP 4 kan ændres, hvis de administreres i kombination.Bortset fra hvor det er strengt nødvendigt, anbefales samtidig brug af disse lægemidler, der udskilles via den samme nyrevej, men hvis en sådan anvendelse er uundgåelig, skal nyrefunktionen monitoreres ugentligt (se pkt. 4.5).
Nedsat nyrefunktion
Nyresikkerhed med tenofovirdisoproxil dumarat er kun blevet undersøgt i meget begrænset omfang hos voksne patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance
Voksne patienter med kreatininclearance
Der er begrænsede sikkerheds- og effektdata for tenofovirdisoproxilfumarat hos patienter med nedsat nyrefunktion. Derfor bør tenofovirdisoproxilfumarat kun bruges, hvis de potentielle fordele ved behandling kan overvejes at opveje de potentielle risici. Hos patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance
Virkninger på knogleniveau
I et kontrolleret klinisk studie foretaget i 144 uger hos HIV-inficerede patienter, hvor tenofovirdisoproxilfumarat blev sammenlignet med stavudin i kombination med lamivudin og efavirenz hos voksne patienter, der ikke var forbehandlet med antiretrovirale midler, blev der observeret et lille fald i knoglemineraltætheden. (knoglemineraltæthed, BMD) i hofte og rygsøjle i begge grupper. Fald i BMD i rygsøjlen og ændringer fra baseline i knoglemarkører var signifikant større i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen i uge 144. BMD'er i hoften var signifikant højere i denne gruppe op til uge 96. Det øger imidlertid ikke risikoen for brud eller tegn på betydelige knogleabnormiteter efter 144 ugers behandling.
Knoglemangel (sjældent fører til brud) kan være forbundet med proximal renal tubulopati (se pkt.4.8).
Hvis der er mistanke om eller opdaget knogleabnormiteter, bør der søges passende konsultation.
Nyre- og knogleeffekter i den pædiatriske population
Langtidseffekterne af knogler og nyretoksicitet kendes ikke med sikkerhed. Desuden er det ikke muligt fuldt ud at konstatere reversibiliteten af nyretoksicitet. En tværfaglig tilgang anbefales derfor for tilstrækkeligt at vurdere fordel / risiko-forholdet mellem behandlingen fra sag til sag, beslutte passende overvågning under behandlingen (herunder beslutningen om at afbryde behandlingen) og overveje behovet for tilføjelser.
Virkninger på nyrerne
Nyre bivirkninger i overensstemmelse med proximal renal tubulopati blev rapporteret i klinisk undersøgelse GS-US-104-0352 hos HIV-1-inficerede pædiatriske patienter i alderen 2 til
Overvågning af nyrefunktionen
Nyrefunktion (kreatininclearance og serumphosphat) bør bestemmes før behandling og overvåges under behandlingen som hos voksne (se ovenfor).
Styring af nyrefunktionen
Ved bekræftede serumfosfatkoncentrationer i urinen (se pkt. 4.8, proximal tubulopati). Hvis der er mistanke om eller påvist nyrefejl, bør der søges en nefrologisk konsultation for at vurdere den mulige afbrydelse af behandlingen med tenofovirdisoproxilfumarat. Afbrydelse af tenofovirdisoproxilfumarat bør også overvejes i tilfælde af progressivt fald i nyrefunktionen, hvis der ikke er identificeret nogen anden årsag.
Samtidig administration og risiko for nyretoksicitet
De samme anbefalinger gælder som for voksne (se ovenfor).
Nedsat nyrefunktion
Brug af tenofovirdisoproxilfumarat anbefales ikke til pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2) Tenofovirdisoproxilfumarat bør ikke startes hos pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion og bør seponeres hos pædiatriske patienter, der udvikler nedsat nyrefunktion under behandling med tenofovirdisoproxil fumarat.
Virkninger på knogleniveau
Viread kan forårsage nedsat BMD. Virkningerne af tenofovirdisoproxilfumarat-associerede ændringer i BMD på langvarig knogletilstand og fremtidig brudrisiko er endnu ikke kendt (se pkt.5.1).
Hvis der opdages eller mistænkes knogleabnormiteter hos pædiatriske patienter, bør konsultation med en endokrinolog og / eller nefrolog søges.
Lever sygdom
Sikkerheds- og effektdata er begrænset hos levertransplanterede patienter.
Sikkerheds- og effektdata for tenofovirdisoproxilfumarat er begrænset hos HBV-inficerede patienter med dekompenseret leversygdom og en Child-Pugh-Turcotte (CPT) score> 9. Disse patienter kan have øget risiko for lever- eller nyrebivirkninger. Derfor skal hepatobiliære og nyre parametre i denne patientpopulation overvåges nøje.
Forværringer af hepatitis
Opblussen under behandlingen: Spontan forværring af kronisk hepatitis B er relativt almindelig og er karakteriseret ved forbigående stigninger i serum -ALAT Efter initiering af antiviral behandling kan serum -ALAT stige hos nogle patienter (se pkt. 4.8).
Hos patienter med kompenseret leversygdom ledsages disse forhøjelser af ALAT i serum generelt ikke af forhøjede serumbilirubinkoncentrationer eller hepatisk dekompensation. Patienter med cirrose kan have større risiko for leverdekompensation efter forværring af hepatitis og bør derfor følges nøje under behandlingen.
Forværring efter afbrydelse af behandlingen: Der er også rapporteret om akutte eksacerbationer af hepatitis hos patienter, der har afbrudt behandling for hepatitis B. Forværringer efter behandlingen er normalt forbundet med stigninger i HBV-DNA, og de fleste ser ud til at være selvbegrænsende, men de er blevet rapporteret om alvorlige eksacerbationer, herunder dødelige tilfælde Leverfunktionen bør overvåges med gentagne intervaller med opfølgning både klinisk og laboratorium i mindst 6 måneder efter afbrydelse af behandling for hepatitis B. Hvis det er hensigtsmæssigt, er genoptagelse af behandlingen berettiget. Hos patienter med fremskreden leversygdom eller skrumpelever anbefales det ikke at afbryde behandlingen som "forværring af hepatitis efter behandling kan føre til hepatisk dekompensation.
Leveropblussen er særlig alvorlig og undertiden dødelig hos patienter med dekompenseret leversygdom.
Samtidig infektion med hepatitis C eller D: Der er ingen data om virkningen af tenofovir hos patienter, der samtidig er inficeret med hepatitis C- eller D-virus.
HIV-1 og hepatitis B co-infektion: Hos HIV / HBV-co-inficerede patienter, på grund af risikoen for at udvikle hiv-resistens, bør tenofovirdisoproxilfumarat kun bruges som en del af et passende antiretroviralt kombinationsprogram.Patienter med eksisterende leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis, under antiretroviral kombination terapi (kombination af antiretroviral behandling, CART) viser en stigning i hyppigheden af abnormiteter i leverfunktionen og bør overvåges i henhold til almindelig klinisk praksis. Hvis en forværret leversygdom forekommer hos sådanne patienter, skal afbrydelse eller afbrydelse af behandlingen overvejes, men det skal bemærkes, at forhøjelse af ALAT kan være en del af HBV -clearance under tenofovirbehandling. (Se ovenfor Forværringer af hepatitis).
Lipodystrofi
CART har været forbundet med omfordeling af kropsfedt (lipodystrofi) hos patienter med hiv. De langsigtede konsekvenser af disse begivenheder er i øjeblikket ukendte. Kendskab til mekanismen er ufuldstændig. Der er en hypotese om en sammenhæng mellem visceral lipomatose og proteasehæmmere og lipoatrofi og nukleosid revers transkriptasehæmmere En øget risiko for lipodystrofi har været forbundet med tilstedeværelsen af individuelle faktorer, såsom ældre alder og lægemiddelrelaterede faktorer, såsom længere varighed af antiretroviral behandling og tilhørende metaboliske lidelser. Klinisk undersøgelse bør omfatte evaluering for fysiske tegn på fedtfordeling. Serumlipid- og fastende glukosemålinger bør overvejes Lipidmetabolismeforstyrrelser skal behandles som klinisk hensigtsmæssige (se pkt. 4.8).
Da tenofovir strukturelt er relateret til nukleosidanaloger, kan risikoen for lipodystrofi ikke udelukkes. Kliniske data fra 144 ugers behandling hos HIV-inficerede voksne patienter, der ikke er forbehandlet med antiretrovirale midler, indikerer imidlertid, at risikoen for lipodystrofi var lavere med tenofovirdisoproxilfumarat sammenlignet med stavudin, når det blev givet sammen med lamivudin og efavirenz.
Mitokondriel dysfunktion
Det er også bevist in vivo at in vitro, at nukleosid- og nukleotidanaloger forårsager varierende niveauer af mitokondrie skader. Der har været rapporter om mitokondriel dysfunktion hos udsatte hiv -negative spædbørn, i livmoderen og / eller efter fødslen til nukleosidanaloger. De vigtigste rapporterede bivirkninger er hæmatologiske lidelser (anæmi, neutropeni), metaboliske lidelser (hyperlactatæmi, hyperlipasæmi). Disse begivenheder er ofte forbigående. Nogle neurologiske lidelser (hypertoni, kramper, unormal adfærd) er blevet rapporteret som sene episoder. Det vides ikke i øjeblikket, om neurologiske lidelser er forbigående eller permanente. For ethvert udsat barn i livmoderen til nukleosid- eller nukleotidanaloger, selvom de er hiv -negative, a opfølgning klinisk og laboratorium og ved relevante tegn eller symptomer en fuldstændig undersøgelse for at opdage mulige mitokondrielle dysfunktioner. Disse fund ændrer ikke de nuværende nationale anbefalinger for brug af antiretroviral terapi til gravide for at forhindre lodret overførsel af HIV.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos HIV-inficerede patienter med alvorlig immundefekt på tidspunktet for CART-start, kan der opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller resterende opportunistiske patogener, der kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Sådanne reaktioner er typisk blevet observeret inden for de første par uger eller måneder efter initiering af CART. Relevante eksempler på dette er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og / eller fokale mykobakterielle infektioner, og Pneumocystis jirovecii. Eventuelle inflammatoriske symptomer bør evalueres og behandling påbegyndes om nødvendigt.
Forekomsten af autoimmune lidelser (såsom Graves 'sygdom) er også blevet rapporteret i forbindelse med immunreaktivering; den registrerede tid til debut er imidlertid mere variabel, og disse hændelser kan forekomme selv mange måneder efter behandlingens start.
Osteonekrose
Selv om ætiologien betragtes som multifaktoriel (herunder brug af kortikosteroider, alkoholforbrug, alvorlig immunsuppression, et højere kropsmasseindeks), er der hovedsageligt blevet rapporteret tilfælde af osteonekrose hos patienter med fremskreden hiv-sygdom. Og / eller langvarig eksponering for CART-patienter bør rådes til at søge lægehjælp i tilfælde af ubehag i led, smerter og stivhed eller bevægelsesbesvær.
Ældre mennesker
Tenofovirdisoproxilfumarat er ikke undersøgt hos patienter over 65 år. Hos ældre er nedsat nyrefunktion mere sandsynligt, derfor bør behandling med tenofovirdisoproxilfumarat foretages med forsigtighed.
Viread granulat indeholder mannitol, som kan have en let afførende virkning.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Interaktionsundersøgelser er kun blevet udført hos voksne.
Baseret på de opnåede resultater med forsøg in vitro og kendte data om eliminering af tenofovir, er potentialet for CYP450-medierede interaktioner mellem tenofovir og andre lægemidler lavt.
Samtidig behandling anbefales ikke
Viread må ikke administreres samtidigt med andre lægemidler, der indeholder tenofovirdisoproxilfumarat.
Viread må ikke administreres samtidigt med adefovirdipivoxil.
Didanosin
Samtidig administration af tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin anbefales ikke (se pkt. 4.4 og tabel 2).
Lægemidler udskilles af nyrerne
Da tenofovir primært elimineres via nyrerne, kan samtidig administration af tenofovirdisoproxilfumarat med lægemidler, der nedsætter nyrefunktionen eller konkurrerer om aktiv tubulær sekretion via proteintransportøren hOAT 1, hOAT 3 eller MRP 4 (f.eks. Cidofovir) øge serumkoncentrationerne af tenofovir og / eller andre samtidig administrerede lægemidler.
Anvendelse af tenofovirdisoproxilfumarat bør undgås ved samtidig eller nylig brug af nefrotoksiske lægemidler. Nogle eksempler omfatter, men er ikke begrænset til: aminoglycosider, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir eller interleukin-2 (se pkt. 4.4).
Da tacrolimus kan påvirke nyrefunktionen, anbefales tæt overvågning, når det administreres sammen med tenofovirdisoproxilfumarat.
Andre interaktioner
Interaktioner mellem tenofovirdisoproxilfumarat og proteasehæmmere og andre antiretrovirale midler end proteasehæmmere er vist i tabel 2 nedenfor ("stigning er angivet som" ↑ ", fald som"? ", Ingen ændring som" ↔ ", to gange dagligt som" bud " , en gang om dagen som "qd").
Tabel 2: Interaktioner mellem tenofovirdisoproxilfumarat og andre lægemidler
Undersøgelser udført med anden medicin
Der opstod ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, da tenofovirdisoproxilfumarat blev administreret samtidigt med emtricitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (forstærket med ritonavir), metadon, ribavirin, rifestampicin, tacrolimus eller tacrolimus.
Tenofovirdisoproxilfumarat bør tages sammen med mad, da mad øger biotilgængeligheden af tenofovir (se pkt. 5.2).
04.6 Graviditet og amning
Graviditet
En moderat mængde data om gravide (mellem 300 og 1.000 udsatte graviditeter) indikerer, at der ikke er misdannelser eller fostrets / neonatale toksicitet forbundet med tenofovirdisoproxilfumarat. Dyrestudier viser ikke reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Brug af tenofovirdisoproxilfumarat under graviditet kan om nødvendigt overvejes.
Fodringstid
Det har vist sig, at Tenofovir udskilles i modermælk. Der er utilstrækkelig information om virkningen af tenofovir på nyfødte / spædbørn. Derfor bør Viread ikke bruges under amning.
Som hovedregel anbefales det, at kvinder, der er smittet med HIV og HBV, ikke ammer deres spædbørn for at undgå overførsel af HIV og HBV til den nyfødte.
Fertilitet
Kliniske data om virkningen af tenofovirdisoproxilfumarat på fertiliteten er begrænsede.Dyreforsøg indikerer ikke skadelige virkninger af tenofovirdisoproxil på fertiliteten.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Der er ikke udført undersøgelser af evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Patienter skal dog informeres om, at der er observeret svimmelhed under behandling med tenofovirdisoproxilfumarat.
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
HIV-1 og hepatitis B: Hos patienter, der tager tenofovirdisoproxilfumarat, er der rapporteret om sjældne hændelser, nedsat nyrefunktion, nyresvigt og proximal renal tubulopati (herunder Fanconis syndrom), som nogle gange fører til knogleændringer (og sjældent brud). Overvågning af nyrefunktionen anbefales hos patienter, der tager Viread (se pkt. 4.4).
HIV-1: Cirka en tredjedel af patienterne kan forventes at opleve bivirkninger efter behandling med tenofovirdisoproxilfumarat i kombination med andre antiretrovirale midler. Disse reaktioner består generelt af milde eller moderate gastrointestinale episoder. Ca. 1% af de voksne patienter, der blev behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat, blev afbrudt på grund af gastrointestinale virkninger.
Lipodystrofi er forbundet med tenofovirdisoproxilfumarat (se pkt. 4.4 og 4.8 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger).
Samtidig administration af Viread og didanosin frarådes, da det kan føre til en øget risiko for bivirkninger (se pkt. 4.5) Sjældent er der rapporteret om pancreatitis og laktatacidose, nogle gange dødelig (se pkt. 4.4).
Hepatitis B: Cirka en fjerdedel af patienterne, der tager tenofovirdisoproxilfumarat, kan opleve bivirkninger, hvoraf de fleste er milde. I kliniske forsøg med HBV -inficerede patienter var den hyppigste bivirkning kvalme (5,4%).
Der er rapporteret om akutte forværringer af hepatitis hos både patienter i behandling og hos patienter, der har afbrudt behandlingen af hepatitis B (se pkt. 4.4).
Oversigtstabel over bivirkninger
Vurdering af bivirkninger for tenofovirdisoproxilfumarat er baseret på sikkerhedsdata fra kliniske undersøgelser og erfaring efter markedsføring Alle bivirkninger er vist i tabel 3.
Kliniske undersøgelser af HIV-1: Vurderingen af bivirkninger fra HIV-1 kliniske forsøg er baseret på erfaringen fra to undersøgelser, hvor 653 voksne patienter med tidligere behandlingserfaring blev behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat (n = 443) eller placebo (n = 210) i kombination med andre antiretrovirale lægemidler i 24 uger samt en dobbeltblind kontrolleret sammenlignende undersøgelse, hvor 600 ikke-forbehandlede voksne patienter blev behandlet med enten tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) (n = 299) eller stavudin (n = 301) hos kombination med lamivudin og efavirenz i 144 uger.
Kliniske undersøgelser af hepatitis B: Vurderingen af bivirkninger fra data fra kliniske forsøg er hovedsageligt baseret på erfaringerne fra to dobbeltblinde, kontrollerede sammenlignende undersøgelser hos 641 voksne patienter med kronisk hepatitis B og kompenseret leversygdom behandlet med tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) pr. Dag (n = 426) eller adefovirdipivoxil 10 mg dagligt (n = 215) i 48 uger. Bivirkninger observeret under forlænget behandling på 384 uger var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for tenofovirdisoproxilfumarat Efter et indledende fald på cirka - 4,9 ml / min ( ved hjælp af Cockcroft -Gault -ligningen) eller -3,9 ml / min / 1,73 m2 (ved hjælp af kostmodifikationsligningen ved nyresygdom [ændring af kosten ved nyresygdom, MDRD]) efter de første 4 ugers behandling var frekvensen af årligt fald i nyrefunktionen efter baseline rapporteret hos patienter behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat -1,41 ml / min pr. År (ved hjælp af Cockcroft -ligningen -Gault) og -0,74 ml / min / 1,73 m2 om året (ved hjælp af MDRD -ligningen).
Patienter med dekompenseret leversygdom: Sikkerhedsprofilen for tenofovirdisoproxilfumarat hos patienter med dekompenseret leversygdom blev evalueret i et dobbeltblind kontrolleret studie (GS-US-174-0108), hvor voksne patienter blev behandlet i 48 uger med tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45) eller emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45) eller entecavir (n = 22).
I tenofovirdisoproxilfumaratbehandlingsarmen afbrød 7% af patienterne på grund af en bivirkning; 9% af patienterne havde en bekræftet stigning i serumkreatinin ≥ 0,5 mg / dL eller en bekræftet serumfosfatværdi ≥ 0,5 mg / dL eller en bekræftet serumfosfatværdi
I uge 168 i denne dekompenserede leversygdomspatientpopulation var dødeligheden 13% (6/45) i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen, 11% (5/45) i emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumaratgruppen og 14% (3 /22) i entecavir -gruppen Hastigheden af hepatocellulært carcinom var 18% (8/45) i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen, 7% (3/45) i emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumaratgruppen og 9% (2/ 22) i entecavir -gruppen.
Emner med en høj CPT -score ved baseline viste sig at have en øget risiko for at udvikle alvorlige bivirkninger (se pkt. 4.4).
Patienter med kronisk lamivudinresistent hepatitis B: I en randomiseret, dobbeltblind undersøgelse (GS-US-174-0121), hvor 280 lamivudinresistente patienter blev behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat (n = 141) eller emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat (n = 139) til 96 uger, blev der ikke identificeret nye bivirkninger af tenofovirdisoproxilfumarat.
Bivirkninger, der har en mistanke om (eller i det mindste mulig) sammenhæng med behandlingen, er angivet nedenfor, divideret med systemorganklasse og hyppighed. Inden for hver frekvensklasse er bivirkninger angivet i faldende sværhedsgrad.Frekvenser defineres som meget almindelige (≥ 1/10), almindelige (≥ 1/100,
Tabel 3: Oversigtstabel over bivirkninger forbundet med tenofovirdisoproxilfumarat baseret på kliniske undersøgelser og erfaring efter markedsføring
1 Denne bivirkning kan forekomme som følge af proximal renal tubulopati. I mangel af denne betingelse anses det ikke for at være relateret til tenofovirdisoproxilfumarat.
2 Denne bivirkning blev identificeret ved postmarketingovervågning, men blev ikke observeret i randomiserede kontrollerede kliniske forsøg eller udvidede adgangsprogrammer med tenofovirdisoproxilfumarat. Hyppigheden blev vurderet ved statistisk beregning baseret på det samlede antal patienter, der blev udsat for tenofovirdisoproxilfumarat i randomiserede kontrollerede forsøg og udvidede adgangsprogrammer (n = 7319).
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
HIV-1 og hepatitis B:
Nedsat nyrefunktion
Da Viread kan forårsage nyreskade, anbefales overvågning af nyrefunktionen (se pkt. 4.4 og 4.8 Resumé af sikkerhedsprofilen). Proximal renal tubulopati løser eller forbedres generelt efter seponering af tenofovirdisoproxilfumarat. Hos nogle patienter forsvandt nedsat kreatininclearance imidlertid ikke fuldstændigt trods afbrydelse af tenofovirdisoproxilfumarat. Hos patienter med risiko for nedsat nyrefunktion (f.eks. Patienter med nyrefaktorer i nyrerne, hiv -sygdom eller patienter, der samtidig tager nefrotoksiske lægemidler) genopretning af nyre funktion er mere tilbøjelig til at være ufuldstændig trods afbrydelse af tenofovirdisoproxilfumarat (se pkt. 4.4).
HIV-1:
Interaktioner med didanosin
Samtidig administration af tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin anbefales ikke, da det resulterer i en 40-60% stigning i systemisk eksponering for didanosin og kan resultere i en øget risiko for didanosinrelaterede bivirkninger (se pkt. 4.5). Sjældent er pancreatitis og laktatacidose, undertiden dødelig, blevet rapporteret.
Lipider, lipodystrofi og metaboliske ændringer
CART har været forbundet med metaboliske abnormiteter såsom hypertriglyceridæmi, hyperkolesterolæmi, insulinresistens, hyperglykæmi og hyperlactatæmi (se pkt. 4.4).
CARt har været forbundet med omfordeling af kropsfedt (lipodystrofi) hos hiv-inficerede patienter, herunder tab af perifert og subkutant fedt i ansigtet, øget abdominal og visceralt fedt, "brysthypertrofi og" dorsocervikal fedtophobning (bøffelpukkel) (se afsnit 4.4).
I et 144-ugers kontrolleret studie udført hos voksne patienter, der ikke var forbehandlet med antiretrovirale lægemidler, der sammenlignede tenofovirdisoproxilfumarat med stavudin i kombination med lamivudin og efavirenz, havde patienter behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat en signifikant lavere forekomst af lipodystrofi i sammenligning med patienter, der var behandlet med stavudin Tenofovirdisoproxilfumaratarmen viste også en signifikant lavere gennemsnitlig stigning i triglycerider og totalt fastende kolesterol sammenlignet med komparatorarmen.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos HIV-inficerede patienter med alvorlig immundefekt på tidspunktet for påbegyndelse af CART kan der opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller resterende opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser (f.eks. Graves 'sygdom) er også blevet rapporteret; dog registreres tidspunktet for begyndelsen. den er mere variabel, og disse hændelser kan forekomme selv mange måneder efter behandlingsstart (se pkt. 4.4).
Osteonekrose
Tilfælde af osteonekrose er hovedsageligt blevet rapporteret hos patienter med generelt kendte risikofaktorer med fremskreden hiv-sygdom og / eller langvarig eksponering for CART. Hyppigheden af sådanne tilfælde er ukendt (se pkt. 4.4).
Hepatitis B:
Forværringer af hepatitis under behandlingen
I undersøgelser med ikke-nukleosid-forbehandlede patienter forekom ALAT-forhøjelser> 10 gange ULN, ULN og> 2 gange baseline under behandlingen hos 2,6% af patienterne behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat. Forhøjelsen i ALAT varede i gennemsnit 8 uger, løst med fortsat behandling og var i de fleste tilfælde forbundet med et fald på ≥ 2 log 10 kopier / ml i viral belastning, der var forud for eller faldt sammen med stigningen i ALAT. Periodisk monitorering af leverfunktionen anbefales under behandlingen (se pkt. 4.4).
Forværringer af hepatitis efter afbrydelse af behandlingen
Kliniske og laboratoriebevis for hepatitis -eksacerbationer er forekommet hos patienter med HBV -infektion efter ophør af HBV -behandling (se pkt. 4.4).
Pædiatrisk population
HIV-1
Vurdering af bivirkninger er baseret på to randomiserede undersøgelser (undersøgelser GS-US-104-0321 og GS-US-104-0352) udført hos 184 pædiatriske patienter (2 år og Resumé af bivirkninger og 5.1).
Reduktioner i BMD er blevet rapporteret hos pædiatriske patienter. Hos hiv-1-inficerede unge var BMD Z-scorerne observeret hos personer, der tog tenofovirdisoproxilfumarat, lavere end dem, der blev set hos forsøgspersoner, der tog placebo. Hos hiv-1-inficerede børn var BMD Z-scorerne observeret hos personer, der skiftede til tenofovirdisoproxilfumarat, lavere end dem, der blev observeret hos forsøgspersoner, der blev ved med stavudin- eller zidovudinbehandling (se pkt. 4.4 og 5.1).
Ud af 89 patienter (i alderen 2 til
Kronisk hepatitis B
Vurderingen af bivirkninger er baseret på et randomiseret studie (undersøgelse GS-US-174-0115) udført hos 106 unge patienter (12 år og Resumé af bivirkninger og 5.1).
Reduktioner i BMD blev observeret hos HBV-inficerede unge. BMD Z-scorerne observeret hos personer, der tog tenofovirdisoproxilfumarat, var lavere end dem, der blev observeret hos forsøgspersoner, der tog placebo (se pkt. 4.4 og 5.1).
Andre særlige populationer
Ældre mennesker
Tenofovirdisoproxilfumarat er ikke undersøgt hos patienter over 65 år. Ældre patienter har større sandsynlighed for nedsat nyrefunktion, derfor bør tenofovirdisoproxilfumarat anvendes med forsigtighed i behandlingen af disse patienter (se pkt. 4.4).
Patienter med nedsat nyrefunktion
Da tenofovirdisoproxilfumarat kan forårsage nyretoksicitet, anbefales tæt overvågning af nyrefunktionen hos voksne patienter med nedsat nyrefunktion behandlet med Viread (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2). Brug af tenofovirdisoproxilfumarat anbefales ikke til pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 4.4).
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør kontinuerlig overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem:
Italiensk Lægemiddelagentur
Websted: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Overdosering
Symptomer
I tilfælde af overdosering skal patienten overvåges for tegn på toksicitet (se pkt. 4.8 og 5.3) og om nødvendigt den sædvanlige understøttende behandling.
Ledelse
Tenofovir kan fjernes ved hæmodialyse; median clearance for hæmodialyse er 134 ml / min. Det vides ikke, om tenofovir kan elimineres ved peritonealdialyse.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: Antivirale midler til systemisk brug; nukleosider og revers transkriptasehæmmende nukleotider, ATC -kode: J05AF07
Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning
Tenofovirdisoproxilfumarat er fumaratsaltet af prodrug tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil absorberes og omdannes til det aktive stof tenofovir, som er en monophosphat (nukleotid) nukleosidanalog. Tenofovir omdannes derefter til den aktive metabolit tenofovirdiphosphat, en obligatorisk terminator af kæden, ved konstitutivt udtrykte cellulære enzymer. Tenofovirdiphosphat har en intracellulær halveringstid på 10 timer i aktiverede mononukleære perifere blodceller (PBMC'er) og 50 timer i hvileceller. Tenofovirdiphosphat inhiberer HIV-1 revers transkriptase og virale HBV-polymeraser ved at binde i direkte konkurrence med det naturlige substrat deoxyribonucleotid og via DNA-slutkæden efter inkorporering i selve DNA'et. Er Tenofovir diphosphat en svag hæmmer af cellulære polymeraser?,? Og?. Tenofovir viste ikke nogen effekt på mitokondriel DNA -syntese eller mælkesyreproduktion i test in vitro, ved koncentrationer op til 300 mcmol / l.
Data vedrørende HIV
In vitro -aktivitet af HIV -antivirale midler: Tenofovirkoncentrationen kræves for 50% (EC50) inhibering af vild type laboratorium HIV-1IIIB er 1-6 μmol / l i lymfoide cellelinjer og 1,1 μmol / l mod primære HIV-1 subtype B-isolater i PBMC'er. Tenofovir er også aktiv mod HIV-1-undertyper A, C, D, E, F, G og O og mod HIVBaL i primære monocyt- / makrofagceller. Tenofovir er aktiv in vitro mod HIV-2, med en EC50 på 4,9 μmol / l i MT-4-celler.
Modstand: De er blevet udvalgt in vitro og hos nogle patienter (se Klinisk effekt og sikkerhed) HIV-1-stammer med lavere tenofovir-modtagelighed og en K65R-mutation i revers transkriptase. Tenofovirdisoproxilfumarat bør undgås hos antiretrovirale tidligere behandlede patienter med K65R -mutationen (se pkt. 4.4). Derudover blev en K70E-substitution i HIV-1 revers transkriptase valgt med tenofovir, hvilket resulterede i en let reduceret følsomhed over for tenofovir.
Kliniske undersøgelser af tidligere behandlede patienter har estimeret anti-HIV-aktiviteten af tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) mod nukleosidhæmmere-resistente HIV-1-stammer.Resultaterne indikerer, at hiv -patienter, der havde 3 eller flere thymidinanalog -associerede mutationer (TAM'er), der inkluderede enten M41L- eller L210W -revers transkriptasemutation, viste reduceret modtagelighed for behandling med 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat).
Klinisk effekt og sikkerhed
Påvisning af aktivitet af tenofovirdisoproxilfumarat hos hiv-1-inficerede patienter med tidligere behandlingserfaring og hos ikke-forbehandlede patienter er blevet påvist i kliniske forsøg, der varer henholdsvis 48 uger og 144 uger.
I undersøgelse GS-99-907 fik 550 voksne patienter med tidligere behandlingserfaring enten placebo eller tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) i 24 uger. Den gennemsnitlige baseline CD4-tælling var 427 celler / mm3, den gennemsnitlige baseline plasma HIV-1 RNA var 3,4 log10 kopier / ml (78% af patienterne havde en viral belastning på
I uge 24 var den tidsvægtede gennemsnitlige ændring fra baseline i plasma -HIV -1 RNA -niveauer af log10 (DAVG24) -0,03 log10 kopier / ml og -0,61 log10 kopier / ml for personer, der tog placebo og tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) ) (s
Den 144-ugers, dobbeltblindede, kontrollerede fase af undersøgelse GS-99-903 vurderede effektiviteten og sikkerheden af tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) imod stavudin, når det bruges i kombination med lamivudin og efavirenz hos hiv-1-inficerede voksne patienter, der ikke tidligere er blevet behandlet med antiretroviral behandling. Gennemsnitlig CD4-celletal ved baseline var 279 celler / mm3, gennemsnitlig plasma-HIV-1 RNA ved baseline var 4,91 log10 kopier / ml, 19% af patienterne havde symptomatisk HIV-infektion og 18% havde AIDS. Patienter blev lagdelt med HIV-1 RNA og baseline CD4 43% af patienterne havde en viral belastning ved baseline> 100.000 kopier / ml, og 39% havde CD4 -celletal
Fra analysen "intention to treat" (manglende data og skift i antiretroviral terapi (ART) blev betragtet som fejl), andelen af patienter med HIV-1 RNA under 400 kopier / ml og 50 kopier / ml efter 48 ugers behandling, det var henholdsvis 80% og 76% i tenofovirdisoproxil 245 mg-armen (som fumarat) sammenlignet med 84% og 80% i stavudinarmen. I uge 144 var procentdelen af patienter med HIV-1 RNA under 400 kopier / ml og 50 kopier / ml var 71% og 68% i tenofovirdisoproxil 245 mg -armen (som fumarat) mod 64% og 63% i henholdsvis stavudin -armen.
Den gennemsnitlige ændring fra baseline for hiv-1 RNA og CD4-tælling i uge 48 af behandlingen var ens i begge grupper (-3,09 og -3,09 log10 kopier / ml; henholdsvis +169 og 167 celler / mm3. Gruppe behandlet med tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) og i gruppen behandlet med stavudin). Ved 144 ugers behandling forblev medianændringen fra baseline ens i begge grupper (-3,07 og -3,03 log10 kopier / ml; henholdsvis +263 og +283 celler / mm3 i tenofovirdisoproxilgrupperne (såsom fumarat) og stavudin ). Konsekvent respons på behandling med tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) blev set uanset baseline HIV-1 RNA og CD4-tællinger.
K65R -mutationen forekom hos en lidt højere andel af patienterne i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen end i den aktive kontrolgruppe (2,7% mod 0,7%). I alle tilfælde var resistens over for efavirenz eller lamivudin enten forud for eller faldt sammen med udviklingen af K65R. Otte patienter udsat for HIV med K65R i tenofovirdisoproxil 245 mg -armen (som fumarat); i 7 af disse forekom det i løbet af de første 48 uger af behandlingen og i de sidste på 96 uger. Der blev ikke observeret yderligere udvikling af K65R op til 144 uger. En patient i tenofovirdisoproxil (som fumarat) -armen udviklede substitutionen. K70E i virus Hverken genotypisk eller fænotypisk analyse afslørede tegn på anden resistens over for tenofovir.
Data vedrørende "HBV
Antiviral HBV -aktivitet in vitro: Den antivirale aktivitet in vitro af tenofovir versus HBV blev evalueret i HepG2 2.2.15 -cellelinien EC50 -værdierne for tenofovir lå i området 0,14 til 1,5 μmol / l med CC50 -værdier (50% cytotoksisk koncentration)> 100 mcmol / l .
Modstand: Ingen HBV -mutationer forbundet med resistens over for tenofovirdisoproxilfumarat er blevet identificeret (se Klinisk effekt og sikkerhed). I cellulære assays viste HBV-stammer, der udtrykker rtV173L-, rtL180M- og rtM & SUP2; 04I / V-mutationer forbundet med lamivudin- og telbivudinresistens, modtagelighed over for tenofovir i intervallet 0,7 til 3,4 gange den for vildtypevirus.
Klinisk effekt og sikkerhed
HBV-stammer, der udtrykker rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM & SUP2; 04V og rtM & SUP2; 50V mutationer forbundet med entecavirresistens viste modtagelighed over for tenofovir i området 0,6 til 6,9 gange vildtype-virus. rtA181V og rtN236T mutationer forbundet med resistens over for adefovirdipivoxil viste modtagelighed over for tenofovir i området 2,9 til 10 gange sammenlignet med vildtype virus. Vira indeholdende rtA181T -mutationen forbliver følsomme over for tenofovir med EF -værdier
Demonstrationen af fordelene ved tenofovirdisoproxilfumarat ved kompenseret og dekompenseret sygdom er baseret på virologiske, biokemiske og serologiske reaktioner ved behandling af voksne med HBeAg -positiv og HBeAg -negativ kronisk hepatitis B. Behandlede patienter omfattede ikke-forbehandlede patienter, patienter med tidligere lamivudinbehandlingserfaring, patienter med tidligere erfaring med adefovirdipivoxilbehandling og patienter med lamivudin- og / eller adefovirdipivoxilresistensmutationer ved baseline. Fordele er også blevet påvist baseret på histologiske reaktioner hos kompenserede patienter.
Erfaring hos patienter med kompenseret leversygdom i uge 48 (undersøgelser GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103)
48-ugers resultaterne fra to dobbeltblinde randomiserede fase III-forsøg, der sammenlignede tenofovirdisoproxil og adefovirdipivoxil hos voksne patienter med kompenseret leversygdom, er vist i tabel 4 nedenfor. Undersøgelse GS-US-174-0103 blev udført hos 266 HBeAg-positive patienter (randomiseret og behandlet), mens undersøgelse GS-US-174-0102 blev udført hos 375 patienter (randomiseret og behandlet) negativ for HBeAg og positive for HBeAb.
I begge disse undersøgelser viste det sig, at tenofovirdisoproxilfumarat var væsentligt bedre end adefovirdipivoxil med hensyn til det primære effekt -endepunkt for komplet respons (defineret som HBV -DNA -niveauer.
I undersøgelse GS-US-174-0103 opnåede en signifikant højere andel af patienterne på tenofovirdisoproxilfumarat sammenlignet med adefovirdipivoxilgruppen ALAT-normalisering og HBsAg-tab i uge 48 (se tabel 4 nedenfor). 50 1,5 gange den for vildtypen virus.
Tabel 4: Effektparametre efter 48 uger hos HBeAg -negative og HBeAg -positive kompenserede patienter
* P-værdi imod adefovir dipivoxil
et komplet svar defineret som HBV DNA -niveauer
b Forbedring af Knodells nekroinflammatoriske indeks med mindst 2 point uden forværring af Knodells fibrose.
c Den gennemsnitlige ændring fra baseline i HBV DNA afspejler blot forskellen mellem "HBV DNA ved baseline og identifikationsgrænsen" (Detektionsgrænse, LOD) af testen.
d Den population, der blev brugt til ALAT -normaliseringsanalyser, omfattede kun patienter med ALAT over normal (ULN) ved baseline.
n / a = ikke relevant.
Tenofovirdisoproxilfumarat var forbundet med en signifikant højere andel af patienter med ikke -detekterbart HBV -DNA (
Når undersøgelser GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103 blev kombineret, var responsen på behandling med tenofovirdisoproxilfumarat sammenlignelig hos nukleosidbehandlede patienter (n = 51), hos ikke-nukleosid-forbehandlede patienter (n = 375) og hos patienter med normal (n = 21) og ikke-normal (n = 405) ALAT ved baseline. 39 af de 51 nukleosid-forbehandlede patienter var tidligere blevet behandlet med lamivudin. 73 procent af nukleosidbehandlede patienter og 69% af ikke-forbehandlede patienter opnåede fuldstændig respons på behandlingen; 90% af nukleosid -forbehandlede patienter og 88% af ikke -forbehandlede patienter opnåede undertrykkelse af HBV -DNA
Erfaring ud over 48 uger i undersøgelser GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103
I undersøgelser GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103, efter at have modtaget dobbeltblind behandling i 48 uger (både tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) og adefovirdipivoxil 10 mg), blev patienterne skiftet uden afbrydelse behandling, til åben behandling med tenofovirdisoproxilfumarat. 77% og 61% af patienterne, der deltog i henholdsvis GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103, fortsatte undersøgelsen i 384 uger. I uge 96, 144, 192, 240, 288 og 384, virologisk suppression, blev biokemiske og serologiske reaktioner opretholdt ved langvarig behandling med tenofovirdisoproxilfumarat (se tabel 5 og 6 nedenfor).
Tabel 5: Effektparametre ved 96, 144, 192, 240, 288 og 384 ugers åben behandling hos HBeAg -negative kompenserede patienter
Undersøgelse 174-0102 (HBeAg negativ)
Baseret på algoritmen Langsigtet vurdering (LTE -analyse) - Patienter, der afbrød behandlingen før uge 384 på grund af et defineret protokolmål, såvel som dem, der gennemførte behandlingen indtil uge 384, er inkluderet i nævneren.
b 48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat efterfulgt af 48 ugers åben etiket.
c 48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil efterfulgt af 48 ugers åbent tenofovirdisoproxilfumarat.
d Den population, der blev brugt til ALAT -normaliseringsanalyser, omfattede kun patienter med ALAT over normale niveauer ved baseline.
og 48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat efterfulgt af 96 ugers åben etiket.
f 48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil efterfulgt af 96 ugers åbent tenofovirdisoproxilfumarat.
g 48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat efterfulgt af 144 ugers åben etiket.
h 48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil efterfulgt af 144 ugers åbent tenofovirdisoproxilfumarat.
48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat efterfulgt af 192 ugers åben etiket.
48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil efterfulgt af 192 ugers åbent tenofovirdisoproxilfumarat.
k Én patient i denne gruppe blev først HBsAg-negativ ved besøg i ugen 240 og deltog stadig i undersøgelsen på tidspunktet for dataklipning. Emnets HBsAg -tab blev imidlertid endeligt bekræftet ved det næste besøg.
l 48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat efterfulgt af 240 ugers åben etiket.
m 48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil efterfulgt af 240 ugers åbent tenofovirdisoproxilfumarat.
n De viste tal refererer til kumulative procenter baseret på Kaplan Meier-analyse, eksklusive data indsamlet efter tilsætning af emtricitabin til open label tenofovirdisoproxilfumarat (KM-TDF).
eller 48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat efterfulgt af 336 ugers åben etiket.
s 48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil efterfulgt af 336 ugers åbent tenofovirdisoproxilfumarat.
n / a = ikke relevant.
Tabel 6: Effektparametre ved 96, 144, 192, 240, 288 og 384 ugers åben behandling hos HBeAg -positive kompenserede patienter
Undersøgelse 174-0103 (HBeAg-positiv)
Baseret på algoritmen Langsigtet vurdering (LTE -analyse) - Patienter, der afbrød behandlingen før uge 384 på grund af et defineret protokolmål, såvel som dem, der gennemførte behandlingen indtil uge 384, er inkluderet i nævneren.
b 48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat efterfulgt af 48 ugers åben etiket.
c 48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil efterfulgt af 48 ugers åbent tenofovirdisoproxilfumarat.
d Den population, der blev brugt til ALAT -normaliseringsanalyser, omfattede kun patienter med ALAT over normale niveauer ved baseline.
og 48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat efterfulgt af 96 ugers åben etiket.
f 48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil efterfulgt af 96 ugers åbent tenofovirdisoproxilfumarat.
g De viste tal refererer til kumulative procenter baseret på Kaplan Meier-analyse, herunder data indsamlet efter tilsætning af emtricitabin til open label tenofovirdisoproxilfumarat (KM-ITT).
h 48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat efterfulgt af 144 ugers åben etiket.
48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil efterfulgt af 144 ugers åbent tenofovirdisoproxilfumarat.
48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat efterfulgt af 192 ugers åben etiket.
k 48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil efterfulgt af 192 ugers åbent tenofovirdisoproxilfumarat.
l De viste tal refererer til kumulative procenter baseret på Kaplan Meier-analyse, eksklusive data indsamlet efter tilsætning af emtricitabin til open label tenofovirdisoproxilfumarat (KM-TDF).
m 48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat efterfulgt af 240 ugers åben etiket.
n 48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil efterfulgt af 240 ugers åbent tenofovirdisoproxilfumarat.
eller 48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat efterfulgt af 336 ugers åben etiket.
s 48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil efterfulgt af 336 ugers åbent tenofovirdisoproxilfumarat.
Parret baseline og uge 240 leverbiopsidata var tilgængelige for 331/489 patienter, der havde fortsat undersøgelser GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103 efter 240 uger (se tabel 7 nedenfor). Femoghalvfems procent (225/237) af patienter uden cirrose ved baseline og 99% (93/94) af patienter med cirrose ved baseline havde ingen ændring eller forbedring i fibrose (Ishak fibrosis score). Af de 94 patienter med cirrose ved baseline (Ishak fibrose score: 5-6) havde 26% ingen ændring i Ishak fibrose score og 72% havde cirrose regression i uge 240 med en reduktion af Ishaks fibrose score med mindst 2 point.
Tabel 7: Histologisk respons (%) i uge 240 fra baseline i HBeAg -negative og HBeAg -positive kompenserede patienter
a Befolkningen, der blev brugt til histologianalyse, omfattede kun patienter, for hvem der var leverbiopsidata tilgængelige (mangler = ekskluderet) i uge 240. Respons efter tilsætning af emtricitabin er ekskluderet (i alt 17 forsøgspersoner i begge undersøgelser).
b Forbedring af Knodells nekroinflammatoriske indeks med mindst 2 point uden forværring af Knodell fibrose -indekset.
c 48 ugers dobbeltblind tenofovirdisoproxilfumarat efterfulgt af op til 192 ugers åben etiket.
d 48 ugers dobbeltblind adefovirdipivoxil efterfulgt af op til 192 ugers åbent tenofovirdisoproxilfumarat.
Erfaring fra hiv-co-inficerede patienter og tidligere behandling med lamivudin
I en 48-ugers randomiseret, dobbeltblind kontrolleret undersøgelse af tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) hos voksne patienter, der samtidig var inficeret med HIV-1 og kronisk hepatitis B med tidligere lamivudinbehandling (ACTG-studie 5127), betød gennemsnitlige plasmaniveauer ved baseline HBV DNA hos patienter randomiseret til tenofovir -armen var 9,45 logkopier / ml (n = 27).Behandling med tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) var forbundet med en gennemsnitlig ændring fra baseline i serum -HBV -DNA på -5,74 log 10 kopier / ml (n = 18). Desuden viste det sig, at 61% af patienterne havde normale ALAT -niveauer efter 48 uger.
Erfaring hos patienter med vedvarende viral replikation (undersøgelse GS-US-174-0106)
Effekten og sikkerheden af tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) eller tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) plus 200 mg emtricitabin blev evalueret i et randomiseret, dobbeltblindet studie (undersøgelse GS-US-174-0106) i HBeAg. positive og HBeAg -negative voksne patienter med vedvarende viræmi (HBV DNA ≥ 1.000 kopier / ml) under behandling med 10 mg adefovirdipivoxil i mere end 24 uger. Ved baseline randomiserede 57% af patienterne til tenofovirdisoproxilarmfumarat mod 60% af patienterne randomiseret til emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumaratarm var tidligere blevet behandlet med lamivudin. Samlet set med 24 uger resulterede tenofovirdisoproxilfumaratbehandling i 66% (35/53) af patienterne HBV DNA
Erfaring hos patienter med dekompenseret leversygdom efter 48 uger (undersøgelse GS-US-174-0108)
Undersøgelse GS-US-174-0108 er et randomiseret, dobbeltblindet, kontrolleret studie for at evaluere sikkerheden og effekten af tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45), emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45) og entecavir (n = 22), hos patienter med dekompenseret leversygdom. I tenofovirdisoproxilfumaratbehandlingsarmen havde patienterne en gennemsnitlig CPT -score på 7,2, gennemsnitlige HBV -DNA -niveauer på 5,8 logkopier / ml og gennemsnitlige plasmaniveauer ALAT på 61 U / I ved baseline .. 42 procent (19/45) af patienterne havde haft mindst seks måneders tidligere lamivudinbehandling, 20% (9/45) var tidligere blevet behandlet med adefovirdipivoxil, og 9 procent 45 patienter (20%) havde resistensmutationer associeret med lamivudin og / eller adefovirdipivoxil ved baseline De co-primære sikkerhedsmål var seponering på grund af en bivirkning og bekræftet stigning i plasma kreatinin ≥ 0,5 mg / dl eller den bekræftede værdi af serumfosfat
Hos patienter med CPT -score ≤ 9 opnåede 74% (29/39) af tenofovirdisoproxilfumaratgruppen og 94% (33/35) af emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumaratgruppen HBV -DNA -niveauer
Samlet set er dataene fra denne undersøgelse for begrænsede til at drage faste konklusioner om sammenligningen mellem emtricitabin + tenofovirdisoproxilfumarat. imod tenofovirdisoproxilfumarat (se tabel 8 nedenfor).
Tabel 8: Sikkerheds- og effektparametre hos dekompenserede patienter efter 48 uger
i værdi s sammenligning af de tenofovirholdige kombinationsarme imod entecavir -armen = 0,622,
b værdi s sammenligning af de tenofovirholdige kombinationsarme imod entecavir -armen = 1.000.
Erfaring ud over 48 uger i studie GS-US-174-0108
I den "ligningsbaserede analyse" forsøgspersoner, der ikke fuldførte behandlingen/som ændrede behandling = svigt ", 50% (21/42) af forsøgspersoner, der fik tenofovirdisoproxilfumarat, 76% (28/37) af forsøgspersoner, der fik emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat og 52% (11/21) af forsøgspersoner, der modtog entecavir, opnåede HBV -DNA -værdier
Erfaring efter 96 uger hos patienter med lamivudinresistent HBV (undersøgelse GS-US-174-0121)
Effekten og sikkerheden af tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) blev evalueret i et randomiseret, dobbeltblindet studie (GS-US-174-0121) hos HBeAg-positive og HBeAg-negative (n = 280) patienter med leversygdom. viræmi (HBV DNA ≥ 1.000 IE / ml) og genotypisk tegn på resistens over for lamivudin (rtM & SUP2; 04I / V +/- rtL180M). Kun fem havde adefovirresistensassocierede mutationer ved baseline. Hundrede 41 og 139 voksne forsøgspersoner blev randomiseret til henholdsvis tenofovirdisoproxilfumarat og emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat -behandlingsarme, henholdsvis baseline demografi mellem de to behandlingsgrupper: ved baseline var 52,5% af forsøgspersonerne HBeAg -negative, 47,5% var HBeAg -positive, middelværdien HBV DNA -niveau var henholdsvis 6,5 logkopier / ml, og den gennemsnitlige ALT var 79 U / L.
Efter 96 ugers behandling havde 126 af 141 (89%) forsøgspersoner randomiseret til tenofovirdisoproxilfumarat HBV -DNA
Klinisk resistens
Fire hundrede og seks og tyve HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 250) og HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n = 176) patienter, oprindeligt randomiseret til dobbeltblind behandling med tenofovirdisoproxilfumarat og efterfølgende overført til behandling med åbent tenofovirdisoproxilfumarat, blev evalueret for genotypiske ændringer i HBV-polymerase fra baseline.Genotypiske evalueringer udført hos alle patienter med HBV DNA> 400 kopier / ml ved 48 (n = 39), 96 (n = 24 ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) og 384 (n = 2) uger med tenofovirdisoproxilfumarat monoterapi viste, at de ikke udviklede mutationer forbundet med resistens over for tenofovirdisoproxilfumarat.
To hundrede femten HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 125) og HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n = 90) patienter randomiserede oprindeligt til dobbeltblind behandling med adefovirdipivoxil og blev derefter overført til behandling med Open label tenofovirdisoproxilfumarat blev evalueret for genotypiske ændringer i HBV -polymerase fra baseline.Genotypiske evalueringer udført hos alle patienter med HBV DNA> 400 kopier / ml ved 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) og 384 (n = 2) uger med tenofovirdisoproxilfumarat monoterapi viste, at der ikke udviklede mutationer forbundet med resistens over for tenofovirdisoproxilfumarat.
I undersøgelse GS-US-174-0108 modtog 45 patienter (heraf 9 patienter med lamivudin- og / eller adefovirdipivoxilresistente mutationer ved baseline) tenofovirdisoproxilfumarat i op til 168 uger. Genotypedata fra baseline og behandling af HBV -parisolater var tilgængelige for 6/8 patienter med HBV -DNA> 400 kopier / ml i uge 48. Ingen aminosyresubstitutioner forbundet med resistens over for tenofovir blev identificeret i disse isolater disoproxilfumarat En genotypisk analyse var udført for 5 personer i tenofovirdisoproxilfumarat -armen efter uge 48. Der blev ikke fundet aminosyresubstitutioner forbundet med resistens over for tenofovirdisoproxilfumarat.
I undersøgelse GS-US-174-0121 tog 141 patienter med lamivudinresistensassocierede substitutioner ved baseline tenofovirdisoproxilfumarat i op til 96 uger. Genotypedata fra baseline og behandlings -HBV -parisolater var tilgængelige for 6 ud af 9 patienter med HBV -DNA> 400 kopier / ml i den sidste tenofovirdisoproxilfumaratperiode. Ingen aminosyresubstitutioner forbundet med resistens over for tenofovirdisoproxilfumarat er blevet identificeret i disse isolater.
I et pædiatrisk studie (GS-US-174-0115) modtog 52 patienter (inklusive 6 patienter med lamivudinresistensmutationer ved baseline) tenofovirdisoproxilfumarat i op til 72 uger. Genotypiske evalueringer blev udført hos alle patienter med HBV DNA> 400 kopier / ml efter 48 uger (n = 6) og 72 uger (n = 5). Ingen aminosyresubstitutioner forbundet med resistens over for tenofovirdisoproxilfumarat er blevet identificeret i disse isolater.
Pædiatrisk population
HIV-1: I undersøgelse GS-US-104-0321, 87 HIV-1-inficerede patienter med tidligere behandlingserfaring, 12 år og optimeret baggrundsbehandling (OBR) i 48 uger. På grund af undersøgelsesbegrænsninger er der ikke påvist en fordel ved tenofovirdisoproxilfumarat i forhold til placebo baseret på plasma-HIV-1 RNA-niveauer i uge 24. Der forventes dog en fordel for den unge patientpopulation baseret på "ekstrapolering af voksne data og komparativ farmakokinetik data (se afsnit 5.2).
Hos patienter, der blev behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat eller placebo, var den gennemsnitlige BMD Z -score på lumbale rygsøjler henholdsvis -1,004 og -0,809, og den gennemsnitlige samlede BMD Z -score var henholdsvis -0,866 og -0,584 ved basal. Gennemsnitlige ændringer i uge 48 (i slutningen af den dobbeltblindede fase) var -0,215 og -0,165 for BMD Z -score i lumbale rygsøjler og -0,254 og -0,179 for total BMD Z -score i tenofovirgrupperne. Disoproxilfumarat og placebo , henholdsvis. Den gennemsnitlige stigningshastighed i BMD var lavere i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen sammenlignet med placebogruppen. I uge 48 oplevede seks unge i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen og en ung i placebogruppen en signifikant reduktion i BMD i lændehvirvelsøjlen (defineret som> 4% reduktion). Hos 28 patienter, der blev behandlet i 96 uger med tenofovirdisoproxilfumarat, faldt BMD Z -score med -0,341 for lænden og -0,458 for hele kroppen.
I studie GS-US-104-0352 blev 97 forbehandlede patienter i alderen 2 til zidovudin randomiseret til at erstatte stavudin eller zidovudin med tenofovirdisoproxilfumarat (n = 48) eller for at fortsætte det oprindelige regime (n = 49) i 48 uger. I uge 48 havde 83% af patienterne i tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen og 92% af patienterne i stavudin- eller zidovudinbehandlingsgruppen hiv-1-RNA-koncentrationer.
Reduktioner i BMD er blevet rapporteret hos pædiatriske patienter. Hos patienter, der blev behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat eller med stavudin eller zidovudin, var den gennemsnitlige BMD Z -score i lænden henholdsvis -1,034 og -0,498, og den gennemsnitlige samlede BMD Z -score var -0,471 og -0,386 ved baseline. Gennemsnitlige ændringer i uge 48 (i slutningen af den randomiserede fase) var 0,032 og 0,087 for BMD Z -score i lumbale rygsøjler og -0,184 og -0,027 for total BMD Z -score i henholdsvis tenofovirdisoproxilfumaratgrupperne og stavudin eller zidovudin. . Gennemsnitsforøgelsen af lumbal rygsøjle i uge 48 var ens i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen og i stavudin- eller zidovudingruppen. Stigningen i det samlede knoglevæv var mindre i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen sammenlignet med stavudin- eller zidovudingruppen. Et individ behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat og ingen forsøgspersoner behandlet med stavudin eller zidovudin havde et signifikant (> 4%) fald i BMD lændehvirvelsøjle i uge 48. Hos de 64 forsøgspersoner, der blev behandlet i 96 uger med tenofovirdisoproxilfumarat, faldt BMD Z -score med -0,012 for lænden og med -0,338 for hele kroppen.De er blevet justeret for vægt og højde.
I undersøgelse GS-US-104-0352 afbrød 4 af 89 pædiatriske patienter, der blev udsat for tenofovirdisoproxilfumarat, behandlingen på grund af bivirkninger i overensstemmelse med proximal renal tubulopati (median tenofovirdisoproxilfumarat-eksponering: 104 uger).
Kronisk hepatitis B: I undersøgelse GS-US-174-0115, 106 HBeAg-negative og HBeAg-positive patienter i alderen 12 og interferon (> 6 måneder før screening) eller anden anti-HBV oral nukleosid / nukleotidbehandling, der ikke indeholdt tenofovirdisoproxilfumarat (> 16 uger før screening). I uge 72 havde i alt 88% (46/52) af patienterne i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen og 0% (0/54) af patienterne i placebogruppen 1,5 gange HBV-DNA-værdier sammenlignet med "ULN) af tenofovirdisoproxilfumaratgruppen og 0% (0/32) af patienterne i placebogruppen havde HBV -DNA -værdier
Ingen patient opfyldte det primære sikkerhedsslutpunkt for en 6% reduktion i BMD i lændehvirvelsøjlen.Patienter behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat eller placebo var den gennemsnitlige (SD) BMD Z -score på lænden henholdsvis -0,43 og -0,28 og middelværdien total BMD Z -score var henholdsvis -0,20 og -0,26 ved baseline. fra baseline til uge 72 var -0,05 hos patienter behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat og 0,07 hos patienter, der fik placebo. Den gennemsnitlige ændring i total BMD Z -score var -0,15 hos behandlede patienter med tenofovirdisoproxilfumarat og 0,06 hos patienter, der fik placebo. BMD Z-score blev ikke justeret for vægt og højde. Den gennemsnitlige procentvise stigning i total BMD og lændehvirvelsøjlen fra baseline til uge 72 var henholdsvis 2,84% og 4,95% hos patienter behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat Denne gennemsnitlige procentvise stigning i total og BMD i lænden var 2,53% og 3,19% lavere, henholdsvis sammenlignet med patienter, der fik placebo. Tre patienter i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen og 2 patienter i placebogruppen havde en reduktion> 4% i BMD i rygsøjlen.
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med Viread i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med hiv og kronisk hepatitis B (se afsnit 4.2 for information om pædiatrisk brug).
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
Tenofovirdisoproxilfumarat er et vandopløseligt esterprodrug, der hurtigt omdannes in vivo i tenofovir og formaldehyd.
I cellen omdannes tenofovir til tenofovirmonophosphat og den aktive komponent, tenofovirdiphosphat.
Absorption
Efter oral administration af tenofovirdisoproxilfumarat til HIV -inficerede patienter absorberes denne forbindelse hurtigt og omdannes til tenofovir. Multidosis administration af tenofovirdisoproxilfumarat med et måltid til HIV-inficerede patienter resulterede i gennemsnitlige (% CV) tenofovir Cmax-, AUC- og Cmin-værdier på henholdsvis 326 (36,6%) ng / ml, 3.324 (41), 2. %) ng • h / ml og 64,4 (39,4%) ng / ml. Maksimumskoncentrationer af tenofovir blev observeret i serum inden for 1 time efter fasten og inden for 2 timer efter at have taget mad. Den orale biotilgængelighed af tenofovir fra tenofovirdisoproxilfumarat hos fastende patienter var ca. 25%. Af tenofovirdisoproxilfumarat med et fedtfattigt måltid øget oral biotilgængelighed, hvilket resulterer i en stigning i tenofovir AUC på cirka 40% og en Cmax på cirka 14%. Efter den første administration af tenofovirdisoproxilfumarat til patienter efter at have spist, varierede median serum -Cmax fra 213 til 375 ng / ml. Imidlertid indgav tenofovirdisoproxilfumarat med et let måltid ikke signifikante virkninger på tenofovirs farmakokinetik.
Fordeling
Efter intravenøs administration blev tenofovirs volumen ved steady-state estimeret til at være ca. 800 ml / kg. Efter oral administration af tenofovirdisoproxilfumarat distribueres tenofovir til de fleste væv med øgede koncentrationer i nyrer, lever og tarmindhold (prækliniske undersøgelser). I tenofovirkoncentrationsområdet på 0,01 til 25 mcg / ml er bindingen in vitro tenofovirplasma eller serumprotein var henholdsvis mindre end 0,7 og 7,2%.
Biotransformation
Undersøgelser in vitro fastslået, at hverken tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofovir er substrater for CYP450 -enzymer. Endvidere ved betydeligt højere koncentrationer (ca. 300 gange) end de observerede in vivo, tenofovir ikke hæmmede in vitro lægemiddelmetabolisme medieret af en af de største humane CYP450 -isoformer, der er involveret i lægemiddelbiotransformation (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 eller CYP1A1 / 2). Ved koncentrationer på 100 μmol / l havde tenofovirdisoproxilfumarat ingen effekt på CYP450 -isoformer, undtagen CYP1A1 / 2, hvor en let (6%), men statistisk signifikant, reduktion i metabolisme af CYP1A1 / substratet blev noteret.2. Baseret på disse data er klinisk signifikante interaktioner mellem tenofovirdisoproxilfumarat og lægemidler, der metaboliseres via CYP450, usandsynlige.
Eliminering
Tenofovir elimineres primært via nyren ved både filtrering og et aktivt rørformet transportsystem med ca. 70-80% af dosis udskilt uændret i urinen efter intravenøs administration. Total clearance blev estimeret til at være omkring 230 ml / time / kg (ca. 300 Renal clearance blev vurderet omkring 160 ml / time / kg (ca. 210 ml / min), en værdi højere end glomerulær filtrationshastighed. at aktiv tubulær sekretion er et vigtigt element i eliminering af tenofovir Efter oral administration , er den terminale halveringstid for tenofovir cirka 12-18 timer.
Undersøgelserne identificerede vejen til aktiv tubulær sekretion af tenofovir, der kommer ind i proximale tubulære celler via humane organiske aniontransportører 1 og 3 og strømmer ind i urinen via multiresistente proteiner 4 (MRP 4).
Linearitet / Ikke-linearitet
I et dosisinterval på 75 til 600 mg var tenofovirs farmakokinetiske egenskaber uafhængige af dosis af tenofovirdisoproxilfumarat, og gentagne doser påvirkede dem ikke.
Alder
Farmakokinetiske undersøgelser hos ældre (over 65 år) er endnu ikke udført.
Køn
De begrænsede tilgængelige data om tenofovirs farmakokinetik hos kvinder indikerer ingen vigtig effekt med hensyn til køn.
Etnicitet
Farmakokinetik i forskellige etniske grupper er ikke specifikt undersøgt.
Pædiatrisk population
HIV-1: Steady-state farmakokinetik af tenofovir blev analyseret hos 8 unge patienter (i alderen 12 til
Tabel 9: Middel (± SD) farmakokinetiske parametre for Tenofovir i forhold til aldersgruppe hos pædiatriske patienter
Kronisk hepatitis B: Steady-state-eksponering for tenofovir opnået hos unge patienter (i alderen 12 til
Farmakokinetiske undersøgelser er endnu ikke udført hos børn under 2 år.
Nedsat nyrefunktion
Tenofovirs farmakokinetiske parametre blev bestemt efter administration af en enkelt dosis tenofovirdisoproxil 245 mg til 40 ikke-HIV- og HBV-inficerede voksne patienter med varierende grader af nedsat nyrefunktion defineret ved kreatininclearance (CrCl) hos voksne (normal nyrefunktion, når CrCl> 80 ml / min; gennemsnit med CrCl = 50-79 ml / min; moderat med CrCl = 30-49 ml / min og alvorlig med CrCl = 10-29 ml / min). Sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion steg middelkoncentrationen (%CV) fra 2.185 (12%) ng • h / ml hos personer med CrCl> 80 ml / min til 3.064 (30%) ng • h / ml, 6.009 ( 42%) ng • h / ml og 15.985 (45%) ng • h / ml henholdsvis hos patienter med let, moderat og svært nedsat nyrefunktion.
Farmakokinetiske modeller udarbejdet ud fra farmakokinetiske data fra enkeltdoser hos ikke-HIV- og HBV-inficerede voksne forsøgspersoner med forskellige niveauer af nedsat nyrefunktion blev anvendt til at lave dosisanbefalinger og doseringsintervaller for voksne personer med forskellige niveauer af nedsat nyrefunktion (se pkt.4.2).
For voksne patienter med beregnet kreatininclearance (CrCl) på 30-49 ml / min, 20-29 ml / min eller 10-19 ml / min anbefales doser på henholdsvis 132 mg, 65 mg og 33 mg. Tenofovir mg disoproxil (som fumarat) granulat en gang dagligt. Selvom disse doser ikke forventes at afspejle nøjagtigt den farmakokinetiske profil af tenofovir hos patienter med normal nyrefunktion behandlet med tenofovirdisoproxil (som fumarat) 245 mg filmovertrukne tabletter, antages de at repræsentere det bedste fordel / risiko-forhold for patienter med nedsat funktionsevne . nyre.
Hos personer med nyreinsufficiens i slutstadiet (nyresygdom i slutstadiet, ESRD) (CrCl
Tenofovirs farmakokinetik hos ikke-hæmodialysepatienter med kreatininclearance peritoneal dialyse eller andre former for dialyse er ikke undersøgt.
Tenofovirs farmakokinetik hos pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt. Der er ingen data tilgængelige for at foretage en doseringsanbefaling (se afsnit 4.2 og 4.4).
En enkelt dosis på 245 mg tenofovirdisoproxil blev administreret til ikke-HIV- og HBV-inficerede voksne patienter med forskellige grader af nedsat leverfunktion som defineret i Child-Pugh-Turcotte (CPT) -klassificeringen. Tenofovirs farmakokinetik blev ikke ændret væsentligt hos personer med nedsat leverfunktion, hvilket tyder på, at der ikke er behov for dosisjustering hos disse personer. Middelværdien (% CV) for Cmax og AUC0-? af tenofovir var 223 (34,8%) ng / ml og 2.050 (50,8%) ng • h / ml i henholdsvis de sammenlignelige normale forsøgspersoner henholdsvis 289 (46,0%) ng / ml og 2.310 (43, 5%) ng • h / ml hos forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktion og 305 (24,8%) ng / ml og 2.740 (44,0%) ng • t / ml hos personer med alvorlig nedsat leverfunktion.
Hos mennesker i ikke-formerende mononukleære celler i perifert blod (PBMC'er) viste det sig, at halveringstiden for tenofovirdiphosphat var omkring 50 timer, mens halveringstiden for phytohaemagglutinin-stimulerede PBMC'er viste sig at være omkring 10 timer.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Ikke-kliniske undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi Resultaterne af toksicitetsundersøgelser ved gentagne doser udført på rotter, hunde og aber ved niveauer svarende til eller over klinisk eksponering og med mulig klinisk relevans omfatter nyre- og knogletoksicitet og nedsat serumkoncentration af fosfat. Knogletoksicitet blev diagnosticeret som osteomalacia (hos aber) og reduceret knoglemineraltæthed (BMD) (hos rotter og hunde). Hos rotter og unge voksne hunde forekom knogletoksicitet ved eksponeringer ≥ 5 gange eksponeringen af pædiatriske eller voksne patienter; hos inficerede unge aber forekom knogletoksicitet ved meget høje eksponeringer efter subkutan administration (≥ 40 gange l "patienteksponering). Resultater fra undersøgelser af rotter og aber tyder på en stofrelateret reduktion i intestinal fosfatabsorption med potentiel sekundær reduktion i BMD.
Genotoksicitetsundersøgelser gav positive testresultater in vitro på muselymfom resulterer utvetydigt i en af de stammer, der blev brugt i Ames -testen, og svagt positive resultater i en USD -test i primære rottehepatocytter. Den var imidlertid negativ ved induktion af mutationer i en museknoglemarvs mikronukleustest. in vivo.
Nedsat leverfunktion
Intracellulær farmakokinetik
Orale kræftfremkaldende undersøgelser hos rotter og mus viste en lav forekomst af duodenale tumorer ved en ekstremt høj dosis hos mus. Det er usandsynligt, at disse tumorer er relevante for mennesker.
Reproduktionstoksicitetsundersøgelser udført på rotter og kaniner afslørede ingen indvirkning på parring, fertilitet, graviditet eller fosterparametre. I peri- og postnatale toksicitetsundersøgelser reducerede tenofovirdisoproxilfumarat imidlertid levedygtighed og hvalpevægt ved toksiske doser hos moderen.
Det aktive stof tenofovirdisoproxilfumarat og dets vigtigste transformationsprodukter forbliver i miljøet.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Ethylcellulose (E462)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Mannitol (E421)
Siliciumdioxid (E551)
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode
3 år.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares over 25 ° C.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Højdensitets polyethylen (HDPE) flaske, med børnesikret polypropylenlukning, indeholdende 60 g granulat og en målebæger.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
Storbritannien
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU/1/01/200/003
035565035
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 5. februar 2002
Dato for seneste fornyelse: 14. december 2011
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
05/2015
11.0 FOR RADIO -STOFFER, FULDFØRTE DATA OM DEN INTERNE STRÅLINGSDOSIMETRI
12.0 FOR RADIO -STOFFER, YDERLIGERE DETALJEREDE INSTRUKTIONER OM EKSPORÆR FORBEREDELSE OG KVALITETSKONTROL