Aktive ingredienser: Entecavir
Baraclude 0,5 mg filmovertrukne tabletter
Baraclude indlægssedler er tilgængelige til pakningsstørrelser:- Baraclude 0,5 mg filmovertrukne tabletter
- Baraclude 1 mg filmovertrukne tabletter
- Baraclude 0,05 mg / ml oral opløsning
Indikationer Hvorfor bruges Baraclude? Hvad er det for?
Baraclude tabletter er en antiviral medicin, der bruges til voksne til behandling af kronisk (langvarig) hepatitis B. virusinfektion. Baraclude kan bruges til mennesker, hvis lever er beskadiget, men stadig fungerer korrekt (kompenseret leversygdom) og hos mennesker, hvis lever er beskadiget og fungerer ikke korrekt (dekompenseret leversygdom).
Baraclude tabletter bruges også til behandling af kronisk (langvarig) hepatitis B-virusinfektion hos børn og unge fra 2 til 18 år. Baraclude kan bruges til børn, hvis lever er beskadiget, men stadig fungerer korrekt (kompenseret leversygdom).
Infektion med hepatitis B -virus kan forårsage leverskade. Baraclude reducerer mængden af virus i kroppen og forbedrer leverens tilstand.
Kontraindikationer Når Baraclude ikke bør bruges
Tag ikke Baraclude, hvis du er allergisk (overfølsom) over for entecavir eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i afsnit 6).
Forholdsregler ved brug Det, du skal vide, før du tager Baraclude
Tal med din læge eller apotek, før du tager Baraclude
- fortæl det til din læge, hvis du har haft nyreproblemer. Dette er vigtigt, da Baraclude elimineres fra kroppen via nyrerne og muligvis skal justeres i doseringen eller tidsplanen.
- stop ikke med at tage Baraclude uden din læges råd, da hepatitis kan blive værre efter behandlingen er stoppet. Hvis behandlingen med Baraclude stoppes, vil din læge fortsat overvåge dig og få foretaget blodprøver i flere måneder.
- diskutere med din læge, om din lever fungerer korrekt, og hvis ikke, hvad virkningerne kan have på din behandling med Baraclude.
- Fortæl det til din læge, hvis du også er inficeret med HIV -virus (human immundefektvirus). Du bør ikke tage Baraclude til behandling af hepatitis B -infektion, medmindre du allerede tager HIV -medicin, da effektiviteten af fremtidig HIV -behandling kan blive reduceret. Baraclude vil ikke kontrollere, om hans hiv -infektion er.
- At tage Baraclude forhindrer dig ikke i at inficere andre mennesker med hepatitis B -virus (HBV) gennem samleje eller kropsvæsker (herunder forurening med blod). Derfor er det vigtigt at tage forholdsregler for at forhindre andre i at blive smittet med virussen. af hepatitis B (HBV). En vaccine er tilgængelig for at beskytte dem, der er i risiko for at pådrage sig hepatitis B -virus (HBV) infektion.
- Baraclude tilhører en klasse af lægemidler, der kan forårsage mælkesyreacidose (overskydende mælkesyre i blodet) og forstørrelse af leveren. Symptomer som kvalme, opkastning og mavesmerter kan indikere udviklingen af mælkesyreacidose. Denne sjældne, men alvorlige bivirkning har lejlighedsvis været dødelig. Mælkesyreacidose er mere almindelig hos kvinder, især hvis de er meget overvægtige.Lægen vil tjekke dig regelmæssigt, mens du bliver behandlet med Baraclude.
- Fortæl det til din læge, hvis du tidligere har modtaget behandling for kronisk hepatitis B.
Børn og unge
Baraclude bør ikke gives til børn under 2 år eller vejer mindre end 10 kg.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Baraclude
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig.
Baraclude med mad og drikke
I de fleste tilfælde kan du tage Baraclude med eller uden mad. Hvis du imidlertid tidligere er blevet behandlet med et lægemiddel, der indeholder det aktive stof lamivudin, skal du overveje følgende. Hvis du er skiftet til Baraclude -behandling, fordi lamivudinbehandling ikke lykkedes, skal du tage Baraclude én gang dagligt på tom mave. Hvis din leversygdom er meget fremskreden, vil din læge ordinere dig til at tage Baraclude på tom mave. En tom mave defineres som mindst 2 timer efter et måltid og mindst 2 timer før det næste måltid.
Børn og unge (2 til 18 år) kan tage Baraclude med eller uden mad.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet, amning og fertilitet
Fortæl det til din læge, hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid. Det er ikke bevist, at brugen af Baraclude under graviditeten er sikker. Medmindre din læge specifikt har angivet, bør Baraclude ikke bruges under graviditet. Det er vigtigt, at kvinder i den fertile alder bruger en effektiv metode, mens de behandles med Baraclude. for at undgå graviditet.
Du bør ikke amme, mens du er i behandling med Baraclude. Fortæl det til din læge, hvis du ammer. Det vides ikke, om entecavir, det aktive stof i Baraclude, udskilles i human modermælk.
Kørsel og brug af maskiner
Svimmelhed, træthed og søvnighed er almindelige bivirkninger, som kan forringe din evne til at føre bil og betjene maskiner. For yderligere afklaring, kontakt din læge.
Baraclude indeholder lactose
Dette lægemiddel indeholder lactose. Hvis din læge har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter, skal du kontakte din læge, inden du tager dette lægemiddel.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Baraclude: Dosering
Ikke alle patienter behøver at tage den samme dosis Baraclude.
Tag altid denne medicin nøjagtigt efter lægens anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.
For voksne er den anbefalede dosis 0,5 mg eller 1 mg én gang dagligt oralt (gennem munden).
Din dosis afhænger af:
- hvis du allerede har modtaget behandling for hepatitis B -virus (HBV) -infektion, og hvilken medicin du er blevet behandlet med.
- hvis du har nyreproblemer. Din læge kan ordinere en lavere dosis eller fortælle dig at tage den mindre end en gang om dagen.
- tilstanden i din lever.
For børn og unge (2 til 18 år) vil dit barns læge beslutte den rigtige dosis baseret på dit barns vægt.
Baraclude oral opløsning anbefales til patienter, der vejer 10 kg til 32,5 kg.
Børn, der vejer mindst 32,6 kg, kan tage den orale opløsning eller 0,5 mg tabletter.
Hver dosis administreres en gang dagligt oralt (mund).
Der er ingen anbefalinger til Baraclude til børn yngre end 2 år eller vejer mindre end 10 kg.
Din læge vil rådgive dig om den korrekte dosering. For at medicinen skal være fuldt effektiv og reducere udviklingen af resistens over for terapi, skal du altid tage den dosis, som din læge har anbefalet. Tag Baraclude så længe din læge fortæller dig. Din læge vil fortælle dig, om og hvornår behandlingen skal stoppes.
Nogle patienter bør tage Baraclude på tom mave (se Baraclude sammen med mad og drikke i afsnit 2). Hvis din læge har fortalt dig at tage Baraclude på tom mave, betyder det mindst 2 timer efter et måltid og mindst 2 timer før dit næste måltid.
Hvis du har glemt at tage Baraclude
Det er vigtigt, at du ikke går glip af nogen doser. Hvis du savner en dosis Baraclude, skal du tage den så hurtigt som muligt og derefter tage den næste dosis på det rigtige tidspunkt. Hvis det er næsten tid til din næste dosis, skal du springe den glemte dosis over. Vent og tag den næste dosis på det aftalte tidspunkt.
Tag ikke en dobbeltdosis som erstatning for en glemt dosis.
Stop ikke med at tage Baraclude uden din læges råd
Mange mennesker har meget alvorlige hepatitis symptomer, når de holder op med at tage Baraclude. Fortæl det straks til din læge, hvis du bemærker nogen ændring i symptomerne, efter at behandlingen er stoppet.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Overdosering Hvad skal jeg gøre, hvis du har taget for meget Baraclude
Hvis du har taget for mange Baraclude, skal du straks kontakte din læge.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Baraclude
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Patienter behandlet med Baraclude har rapporteret følgende bivirkninger:
- almindelig (mindst 1 ud af 100 patienter): hovedpine, søvnløshed (manglende evne til at sove), træthed (overdreven træthed), svimmelhed, søvnighed (døsighed), opkastning, diarré, kvalme, dyspepsi (fordøjelsesbesvær) og høje niveauer af leverenzymer i blod.
- ikke almindelig (mindst 1 ud af 1.000 patienter): udslæt (udslæt), hårtab.
- sjælden (mindst 1 ud af 10.000 patienter): alvorlig allergisk reaktion.
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på flasken, blisteren eller kartonen efter EXP. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i måneden.
Blisterpakninger: Må ikke opbevares over 30 ° C. Opbevares i den originale karton.
Flaskepakninger: Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 ° C. Hold flasken tæt lukket.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Deadline "> Andre oplysninger
Hvad Baraclude indeholder
- Den aktive ingrediens er entecavir. Hver filmovertrukket tablet indeholder 0,5 mg entecavir.
- De andre hjælpestoffer er:
- Tabletkerne: crospovidon, lactosemonohydrat, magnesiumstearat, mikrokrystallinsk cellulose og povidon.
- Tabletovertræk: hypromellose, macrogol 400, titandioxid (E171) og polysorbat 80 (E433).
Beskrivelse af hvordan Baraclude ser ud og pakningens indhold
De filmovertrukne tabletter (tabletter) er hvide til råhvide og trekantede i form. De er markeret med "BMS" på den ene side og "1611" på den anden.
Baraclude 0,5 mg filmovertrukne tabletter fås i kartoner indeholdende 30 x 1 eller 90 x 1 filmovertrukne tabletter (i perforerede enhedsdosisblister) og i flasker med 30 filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN -
BARACLUDE 0,5 mg tabletter belagt med film
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING -
Hver tablet indeholder 0,5 mg entecavir (som monohydrat).
Hjælpestoffer med kendt effekt: hver tablet indeholder 120,5 mg lactose
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM -
Filmovertrukket tablet (tablet).
Hvid til råhvid trekantet tablet mærket med "BMS" på den ene side og "1611" på den anden.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER -
04.1 Terapeutiske indikationer -
Baraclude er indiceret til behandling af kronisk hepatitis B -virus (HBV) infektion (se pkt.5.1) hos voksne med:
§ kompenseret leversygdom og tegn på aktiv viral replikation, vedvarende forhøjede serumalaninaminotransferase (ALT) niveauer og histologisk tegn på aktiv inflammation og / eller fibrose.
§ dekompenseret leversygdom (se pkt.4.4)
For både kompenseret og dekompenseret leversygdom er denne indikation baseret på kliniske data fra tidligere ubehandlede patienter med nukleosidinfektion med HBeAg-positiv og HBeAg-negativ hepatitis B. Virus for lamivudin-ildfast hepatitis B-patienter se afsnittene 4.2, 4.4 og 5.1.
Baraclude er også indiceret til behandling af kronisk hepatitis B-virus (HBV) infektion hos nukleosid-naive pædiatriske patienter i alderen 2 til 18 år med kompenseret leversygdom, der har tegn på aktiv viral replikation og vedvarende forhøjede serumalaninaminotransferase (ALT) niveauer eller moderat til svær histologisk tegn på aktiv betændelse og / eller fibrose. Angående beslutningen om at starte behandling hos pædiatriske patienter, se pkt.4.2, 4.4 og 5.1
04.2 Dosering og indgivelsesmåde -
Behandlingen bør påbegyndes af en læge med erfaring i behandling af kronisk hepatitis B -virusinfektion.
Dosering
Kompenseret leversygdom
Patienter blev aldrig behandlet med nukleosider: Den anbefalede dosis til voksne er 0,5 mg en gang dagligt, med eller uden mad.
Patienter ildfast til lamivudin (dvs. med tegn på viræmi under lamivudinbehandling eller med tilstedeværelse af mutationer, der giver resistens over for lamivudin [LVDr]) (se pkt. 4.4 og 5.1): den anbefalede dosis til voksne er 1 mg én gang dagligt, der skal tages på tom mave (mere end 2 timer før og mere end 2 timer efter et måltid) (se afsnit 5.2). I nærvær af LVDr-mutationer bør den kombinerede anvendelse af entecavir plus et andet antiviralt middel (som ikke udviser krydsresistens med lamivudin eller entecavir) foretrækkes frem for entecavir monoterapi (se pkt. 4.4).
Dekompenseret leversygdom
Den anbefalede dosis til voksne patienter med dekompenseret leversygdom er 1 mg én gang dagligt på tom mave (mere end 2 timer før og mere end 2 timer efter et måltid) (se pkt. 5.2). For lamivudin-ildfast hepatitis B-patienter, se afsnit 4.4 og 5.1
Behandlingens varighed
Den optimale behandlingsvarighed er ukendt. Behandlingen kan stoppes:
§ hos HBeAg -positive voksne patienter, bør behandlingen fortsættes mindst op til 12 måneder efter opnåelse af HBe -serokonversion (tab af HBeAg og negativisering af HBV -DNA med udseende af anti -HBe i 2 på hinanden følgende serummålinger gentaget mindst 3 - 6 måneder senere) eller indtil HBs serokonversion eller i tilfælde af tab af effekt (se pkt. 4.4.).
§ Hos HBeAg -negative voksne patienter bør behandlingen fortsættes i det mindste indtil HBs serokonversion eller hvis der er tegn på tab af effekt. Ved længerevarende behandlinger i mere end 2 år anbefales justering for at bekræfte, at fortsættelse af den valgte behandling fortsat er egnet for patienten.
Hos patienter med dekompenseret leversygdom eller skrumpelever anbefales det ikke at afbryde behandlingen.
Pædiatrisk population
Beslutningen om behandling af pædiatriske patienter bør baseres på nøje overvejelse af patientens individuelle behov og henvisning til gældende pædiatriske behandlingsretningslinjer, herunder værdien af histologisk baggrundsinformation. Ved fortsat behandling bør fordelene ved langvarig virologisk undertrykkelse afvejes mod risikoen for langvarig behandling, herunder fremkomsten af visrusresistens af hepatitis B.
Serumalaninaminotransferase (ALAT) niveauer bør vedvarende forhøjes i mindst 6 måneder før behandling hos pædiatriske patienter med kompenseret leversygdom på grund af kronisk hepatitis B med HBeAg -positiv og i mindst 12 måneder hos patienter med HBeAg -negativ infektion. Pædiatriske patienter, der vejer mindst 32,6 kg, bør gives en daglig dosis på en 0,5 mg eller 10 ml (0,5 mg) tablet oral opløsning, med eller uden mad. Til patienter med en kropsvægt på mindre end 32,6 kg.
Behandlingsvarighed hos pædiatriske patienter
Den optimale behandlingsvarighed er ukendt. I overensstemmelse med gældende pædiatriske retningslinjer kan behandlingen stoppes:
§ hos HBeAg -positive pædiatriske patienter, bør behandlingen fortsættes i mindst 12 måneder efter forsvinden af HBV DNA og HBeAg serokonversion (tab af HBeAg og udseende af anti HBe i 2 på hinanden følgende serummålinger gentaget mindst 3 - 6 måneder senere) eller indtil HBs serokonversion eller i tilfælde af tab af effekt Serumalaninaminotransferase (ALAT) og HBV DNA -niveauer bør monitoreres regelmæssigt efter afbrydelse af behandlingen (se pkt. 4.4).
§ Hos HBeAg -negative pædiatriske patienter bør behandlingen fortsættes i det mindste indtil HBsAg -serokonversion, eller hvis der er tegn på tab af effekt.
Farmakokinetik hos pædiatriske patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion er ikke undersøgt.
Ældre borgere: Ingen dosisjustering er påkrævet baseret på alder. Dosen bør justeres i henhold til patientens nyrefunktion (se doseringsanbefalinger ved nyreinsufficiens og afsnit 5.2)
Køn og race: Der kræves ingen køn- eller racejusteringer.
Nyresvigt: Entecavir -clearance falder med faldende kreatininclearance (se pkt. 5.2) Dosisjustering anbefales til patienter med kreatininclearancehæmodialyse eller ved kontinuerlig ambulant peritonealdialyse (CAPD). Ved brug af Baraclude oral opløsning anbefales en reduktion af den daglige dosis, som beskrevet i tabellen. Alternativt, hvis den orale opløsning ikke er tilgængelig, kan doseringen justeres ved at øge intervallet mellem doser, også beskrevet i tabellen. De foreslåede dosisændringer er baseret på ekstrapolering af begrænsede data, og deres sikkerhed og effekt er ikke blevet klinisk evalueret. Derfor bør virologisk respons overvåges nøje.
* til doseringer
** på hæmodialysedage administreres entecavir efter hæmodialyse.
Leverinsufficiens: Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med leverinsufficiens.
Indgivelsesmåde
Baraclude skal tages oralt.
04.3 Kontraindikationer -
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug -
Nyresvigt: Dosisjustering anbefales til patienter med nyreinsufficiens (se pkt. 4.2). Foreslåede dosisændringer er baseret på ekstrapolering af begrænsede data, og den relaterede sikkerhed og effekt er ikke blevet klinisk evalueret. Derfor skal den virologiske reaktion overvåges nøje.
Opblussen af hepatitisForværringer karakteriseret ved forbigående stigninger i serum -ALAT er relativt almindelige ved kronisk hepatitis B. Efter initiering af antiviral behandling kan serum -ALAT stige hos nogle patienter samt fald i HBV -DNA -niveauer (se pkt. 4.8). Blandt entecavir-behandlede patienter havde opblussen under behandlingen en median på 4 til 5 uger. Hos patienter med kompenseret leversygdom ledsages disse forhøjelser af serum -ALAT generelt ikke af øgede serumbilirubinkoncentrationer eller hepatisk dekompensation. Patienter med fremskreden leversygdom eller skrumpelever kan have større risiko for leverdekompensation efter en forværring af hepatitis og skal derfor overvåges nøje under behandlingen.
Der er også rapporteret om akut forværring af hepatitis hos patienter, der havde afbrudt behandling af hepatitis B. (se pkt. 4.2) Efter behandling er eksacerbationer normalt forbundet med forhøjet HBV-DNA, og de fleste af dem er imidlertid alvorlige eksacerbationer, herunder dødsfald, blev observeret .
Blandt entecavir-behandlede patienter, der aldrig modtog nukleosider, havde eksacerbationer efter behandlingen en median på 29-24 uger, og de fleste forekom hos HBeAG-negative patienter (se pkt. 4.8). Leverfunktionen bør overvåges med gentagne intervaller med kliniske og laboratorieundersøgelser mindst hver 6. måned efter afbrydelse af behandlingen med hepatitis B. Hvis det er relevant, kan hepatitis B -behandlingen genoptages.
Patienter med dekompenseret leversygdom: En "høj grad af alvorlige leverbivirkninger (uanset årsagssammenhæng) blev observeret hos patienter med dekompenseret leversygdom, især dem med Child-Turcotte-Pugh sygdom (CTP) klasse C, sammenlignet med de procentdele, der blev fundet hos patienter med kompenseret leverfunktion . Desuden kan patienter med dekompenseret leversygdom have en højere risiko for laktatacidose og specifikke nyrebivirkninger, såsom hepatorenalt syndrom. Derfor bør kliniske parametre og laboratorieparametre overvåges nøje i denne patientpopulation. (Se også afsnit 4.8 og 5.1) .
Mælkesyreacidose og alvorlig hepatomegali med steatose: mælkesyreacidose (i fravær af hypoxæmi), nogle gange dødelig, normalt forbundet med alvorlig hepatomegali og hepatisk steatose, er blevet rapporteret ved brug af nukleosidanaloger. Da entecavir er en nukleosidanalog, kan denne risiko ikke udelukkes. Behandling med nukleosidanaloger bør seponeres i tilfælde af forhøjede aminotransferase niveauer, progressiv hepatomegali eller metabolisk / mælkesyreacidose af ukendt ætiologi Godartede fordøjelsessymptomer, såsom kvalme, opkastning og mavesmerter, kan indikere udvikling af mælkesyreacidose. Alvorlige tilfælde, nogle gange med fatalt udfald , har været forbundet med pancreatitis, leversvigt / fedtsygdom, nyresvigt og forhøjede serum mælkesyreniveauer. Der skal udvises forsigtighed ved administration af nukleosidanaloger til patienter (især overvægtige kvinder) med hepatomegali, hepatitis eller andre kendte risikofaktorer for leversygdom Disse patienter bør følges nøje sind.
For at differentiere stigninger i aminotransferaser på grund af behandlingsrespons fra dem, der potentielt er relateret til mælkesyreacidose, bør læger sikre, at ændringer i ALAT er forbundet med stigninger i andre laboratoriemarkører for kronisk hepatitis B.
Resistens og særlig forsigtighed for patienter ildfast til lamivudin: Mutationer i HBV-polymerase, der dekoder lamivudinresistenssubstitutioner, kan føre til efterfølgende forekomst af sekundære substitutioner, herunder dem, der er forbundet med entecavirresistens (ETVr). I en lille procentdel af lamivudin-ildfaste patienter kan ETVr-mutationer til rtT184, rtS202 eller rtM & SUP2; 50, var til stede ved baseline. Patienter med lamivudinresistent HBV har større risiko for at udvikle efterfølgende entecavirresistens sammenlignet med ikke-lamivudinresistente patienter Den kumulative sandsynlighed for fremkomst af entecavirresistente genotyper efter 1, 2, 3, 4 og 5 års behandling i lamivudin-ildfaste patientundersøgelser var henholdsvis 6%, 15%, 36%, 47%og 51%. Virologisk respons bør monitoreres hyppigt i den ildfaste population. Lamivudin og passende resistensundersøgelser bør udføres i patienter med en suboptimal virologisk respons efter 24 sæt Under behandling med entecavir bør behandlingstilpasning overvejes (se pkt. 4.5 og 5.1). Når behandling påbegyndes hos patienter med en dokumenteret historie med lamivudinresistent HBV, bør den kombinerede anvendelse af entecavir plus et andet antiviralt middel (som ikke viser krydsresistens med lamivudin eller entecavir) foretrækkes frem for entecavir monoterapi. HBV-lamivudinresistent er forbundet med en øget risiko for efterfølgende resistens over for entecavir uanset graden af leversygdom; virologisk gennembrud kan være forbundet med alvorlige kliniske komplikationer af den underliggende leversygdom hos patienter med dekompenseret leversygdom. med dekompenseret leversygdom og lamivudinresistent HBV, den kombineret brug af entecavir plus et andet antiviralt middel (som ikke viser krydsresistens med lamivudin eller entecavir) bør foretrækkes frem for entecavir monoterapi.
Pædiatrisk population: En lavere virologisk responsrate (HBV DNA
Levertransplantation: Nyrefunktionen bør evalueres omhyggeligt før og under entecavirbehandling hos levertransplanterede patienter, der modtager cyclosporin eller tacrolimus (se pkt. 5.2).
Samtidig infektion med hepatitis C eller D.: Der er ingen data om effekten af entecavir hos patienter, der samtidig er inficeret med hepatitis C- eller D-vira.
Human immundefektvirus (HIV) / HBV-co-inficerede patienter, der ikke modtager samtidig antiretroviral behandling: entecavir er ikke blevet evalueret hos HIV / HBV-co-inficerede patienter, der ikke modtager samtidig effektiv HIV-behandling. Begyndelse af HIV-resistens er blevet observeret, da entecavir blev brugt til behandling af kronisk hepatitis B-infektion. hos HIV-inficerede patienter, der ikke modtog stærkt aktiv antiretroviral behandling ( HAART) (se afsnit 5.1). Derfor bør entecavir-behandling ikke anvendes til HIV / HBV-co-inficerede patienter, der ikke behandles med HAART. Entecavir er ikke undersøgt til behandling af HIV -infektion og anbefales ikke til denne anvendelse.
HIV / HBV-inficerede patienter, der modtager samtidig antiretroviral behandling: entecavir blev undersøgt hos 68 HIV / HBV-co-inficerede voksne, der modtog lamivudinholdig HAART (se pkt. 5.1). Der er ingen data tilgængelige om effekten af entecavir hos HIV-inficerede HBeAg-negative patienter. Der er begrænsede data om HIV-co-inficerede patienter med lavt CD4-celletal (celler / mm³).
Generel: Patienter skal informeres om, at entecavir -behandling ikke har vist sig at reducere risikoen for HBV -transmission, og derfor bør der fortsat tages passende forholdsregler.
Laktose: Hver 0,5 mg daglig dosis af dette lægemiddel indeholder 120,5 mg lactose.
Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp-lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke tage denne medicin. Baraclude oral opløsning, der ikke indeholder lactose, er tilgængelig for disse personer.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion -
Da entecavir primært elimineres via nyrerne (se pkt. 5.2), kan samtidig administration af lægemidler, der nedsætter nyrefunktionen eller konkurrerer med aktiv tubulær sekretion, øge serumkoncentrationerne af begge lægemidler. Bortset fra lamivudin, adefovirdipivoxil og tenofovirdisoproxilfumarat er virkningerne af samtidig administration af entecavir med lægemidler, der elimineres via nyrerne eller påvirker nyrefunktionen, ikke blevet evalueret. Patienter bør overvåges nøje for uønskede virkninger, der kan opstå under samtidig administration af entecavir og sådanne lægemidler.
Der blev ikke observeret nogen farmakokinetiske interaktioner mellem entecavir og lamivudin, adefovir eller tenofovir.
Entecavir er ikke et substrat, inducer eller hæmmer af cytochrom P450 (CYP450) enzymer (se pkt. 5.2). Lægemiddelinteraktioner båret af CYP450 forekommer derfor usandsynligt med entecavir.
Pædiatrisk population
Interaktionsundersøgelser er kun blevet udført hos voksne.
04.6 Graviditet og amning -
Kvinder i den fertile alder: Da de potentielle risici for fosterudvikling er ukendte, bør kvinder i den fertile alder anvende effektiv prævention.
Graviditet: Der er ikke tilstrækkelige undersøgelser vedrørende brugen af entecavir til gravide Kvinderundersøgelser har vist reproduktionstoksicitet ved høje doser (se pkt. 5.3).
Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Baraclude bør ikke bruges under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt. Der er ingen data om virkningerne af entecavir på HBV -transmission fra mor til nyfødt. Derfor bør der træffes passende foranstaltninger for at forhindre nyfødt erhvervelse af HBV.
Fodringstid: det vides ikke, om entecavir udskilles i modermælk. Tilgængelige toksikologiske data på dyr har vist udskillelse af entecavir i modermælk (for detaljer, se afsnit 5.3). En risiko for børn kan ikke udelukkes. Amning bør afbrydes under behandling med Baraclude.
Fertilitet: Toksikologiske undersøgelser hos dyr administreret entecavir har ikke vist tegn på tab af fertilitet (se pkt. 5.3).
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner -
Der er ikke udført undersøgelser af evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Svimmelhed, træthed og søvnighed er almindelige bivirkninger, der kan forringe evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.
04.8 Bivirkninger -
til. Resumé af sikkerhedsprofilen
I kliniske undersøgelser af patienter med kompenseret leversygdom var de mest almindelige bivirkninger af enhver sværhedsgrad, med mindst et muligt forhold til entecavir: hovedpine (9%), træthed (6%), svimmelhed (4%) og kvalme ( 3%). Forværring af hepatitis er blevet rapporteret under og efter seponering af entecavirbehandling (se pkt.4.4 c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger).
b. Liste over bivirkninger
Vurdering af bivirkninger er baseret på postmarketingovervågningserfaring og på fire kliniske undersøgelser, hvor 1.720 patienter med kronisk hepatitis B-virusinfektion og kompenseret leversygdom blev behandlet dobbeltblindet med entecavir (n = 862) eller lamivudin. (N = 858) op til 107 uger (se afsnit 5.1). I disse undersøgelser var sikkerhedsprofilerne, herunder ændringer i laboratorieparametre, ens for entecavir 0,5 mg én gang dagligt (679 nukleosidnaive HBeAg-positive eller negative patienter i en median på 53 uger), entecavir 1 mg én gang dagligt (183 lamivudin-ildfast patienter behandlet i en median på 69 uger) og lamivudin.
Bivirkninger, der i det mindste er muligvis relateret til entecavirbehandling, er opført efter systemorganklasse. Frekvens defineres som meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til
Forstyrrelser i immunsystemet: sjælden: anafylaktoid reaktion
Psykiatriske lidelser: almindelig: søvnløshed
Nervesystemet lidelser: almindelig: hovedpine, svimmelhed, søvnighed
Gastrointestinale lidelser: almindelig: opkastning, diarré, kvalme, dyspepsi
Lever- og galdeforstyrrelser almindelig: forhøjelse af transaminaser
Hud og subkutan væv: ualmindeligt: udslæt, alopeci
Generelle lidelser og tilstande på administrationsstedet: almindelig: træthed
Tilfælde af mælkesyreacidose, der ofte er forbundet med leverdekompensation, andre alvorlige medicinske tilstande eller lægemiddeleksponering, er blevet rapporteret (se pkt. 4.4).
Behandling ud over 48 uger: Fortsat behandling med entecavir i en medianvarighed på 96 uger viste ingen nye sikkerhedssignaler.
c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Laboratorietestabnormiteter: I kliniske forsøg med nukleosidnaive patienter havde 5% ALAT-forhøjelser> 3 gange baseline og 2 gange patienter fra baseline sammen med total bilirubin> 2-fold grænser højere end normalt (øvre normalgrænse, ULN ) og> 2 gange basislinieværdierne. Albuminamylase niveauer> 3 gange baseline i 2%, lipase niveauer> 3 gange baseline i 11% og blodplader
I kliniske forsøg med lamivudin-ildfaste patienter havde 4% ALAT-forhøjelser> 3 gange baseline og en 2 gange procentdel af baseline sammen med total bilirubin> 2-fold ULN og> 2 gange sammenlignet med baseline-værdier. Amylaseniveauer> 3 gange baseline forekom hos 2% af patienterne, lipaseniveauer> 3 gange baseline hos 18% og blodplader
Opblussen i behandling: I undersøgelser af nukleosid-naive patienter forekom ALAT-forhøjelser> 10 gange ULN og> 2 gange baseline under behandlingen hos 2 % af entecavirbehandlede patienter versus 4. % af patienterne behandlet med lamivudin. I undersøgelser af lamivudin-ildfaste patienter forekom ALAT-forhøjelser> 10 gange ULN og> 2 gange baseline under behandling hos 2% af entecavirbehandlede patienter versus 11% af patienterne behandlet med lamivudin. Blandt entecavirbehandlede patienter havde ALAT-forhøjelser under behandlingen en gennemsnitlig forhøjelsestid på 4 til 5 uger, generelt løst ved fortsat behandling, og i de fleste tilfælde var forbundet med nedsat virusmængde ≥ 2 log10 / ml, der gik forud eller faldt sammen med ALAT -forhøjelsen. Under behandlingen anbefales periodisk monitorering af leverfunktionen.
Forværringer efter afbrydelse af behandlingen: Der er rapporteret om akutte eksacerbationer af hepatitis hos patienter, der afbrød behandlingen af hepatitis B-virus, herunder entecavirbehandling (se pkt. 4.4). Nukleosider, 6% af entecavirbehandlede patienter og 10% af lamivudinbehandlede patienter oplevet ALAT-forhøjelser (> 10 gange ULN og> 2 gange referenceværdierne [lavværdier ved baseline eller målinger ved "sidste dosis administreret]) under opfølgning efter behandlingen. Blandt de nukleosid-naive patienter, der blev behandlet med entecavir, havde ALAT-stigninger en gennemsnitlig tid til forhøjelse på 23-24 uger, og 86% (24/28) af ALAT-forhøjelser forekom hos HBeAg-negative patienter. Undersøgelser hos lamivudin-ildfaste patienter, kun en begrænset antal patienter havde opfølgning, 11% af entecavirbehandlede patienter og ingen af lamivudinbehandlede patienter udviklede ALAT-forhøjelser under opfølgning efter behandlingen.
I kliniske forsøg blev behandlingen med entecavir stoppet, hvis patienterne opnåede en præspecifik respons. Hvis behandlingen stoppes uanset respons på behandlingen, kan hastigheden af ALAT -stigninger efter behandlingen være højere.
d. Pædiatrisk population
Entecavirs sikkerhed hos pædiatriske patienter i alderen 2 til 8 år er baseret på to igangværende kliniske forsøg med kronisk inficerede personer med HBV; et fase 2 -farmakokinetisk studie (studie 028) og et fase 3 -studie (studie 189). Disse undersøgelser omfattede 173 HBeAg -positive forsøgspersoner, som aldrig før var blevet behandlet med nukleosider og blev behandlet med entecavir i en gennemsnitlig varighed på 60 uger. Bivirkninger observeret hos pædiatriske forsøgspersoner, der blev behandlet med entecavir, var i overensstemmelse med dem, der blev observeret i kliniske forsøg med entecavir hos voksne (se en oversigt over sikkerhedsprofilen og pkt.5.1).
Og. Andre særlige populationer
Erfaring med patienter med dekompenseret leversygdom: Entecavirs sikkerhedsprofil hos patienter med dekompenseret leversygdom blev evalueret i et randomiseret, åbent sammenlignende studie, hvor patienter blev behandlet med entecavir 1 mg / dag (n = 102) o adefovirdipivoxil 10 mg / dag (n = 89) (undersøgelse 048). Sammenlignet med de bivirkninger, der er rapporteret i afsnittet b. Liste over bivirkninger, blev der observeret en "yderligere bivirkning [fald i blodhydrogencarbonat (2%)] hos patienter behandlet med entecavir op til uge 48. Den kumulative dødelighed i løbet af undersøgelsen var 23% (23/102) og årsager til død var generelt relateret til leveren, som forventet i denne population. Den kumulative hastighed af hepatocellulært karcinom (HCC) i løbet af undersøgelsen var 12% (12/102). Alvorlige bivirkninger var generelt relateret lever med en kumulativ frekvens på 69% i løbet af undersøgelsen Patienter med en høj CTP -score ved baseline havde en øget risiko for at udvikle alvorlige bivirkninger (se pkt. 4.4).
Ændringer i laboratorietest: Blandt patienter med dekompenseret leversygdom behandlet med entecavir op til uge 48 havde ingen ALAT -forhøjelser> 10 gange øvre normalgrænse (ULN) og> 2 gange baseline, el "1% af patienterne havde ALAT -forhøjelser> 2 gange baseline sammen med total bilirubin> 2 gange øvre normalgrænse (ULN) og> 2 gange baseline. Albuminniveauer 3 gange baseline. basalværdier i 10% og blodplader
Erfaring med hiv-co-inficerede patienter: Sikkerhedsprofilen for entecavir hos et begrænset antal hiv / HBV-co-inficerede patienter under behandling med HAART (stærkt aktiv antiretroviral terapi) lignede sikkerhedsprofilen for monoinfekterede patienter med HBV (se pkt.4.4 ).
Køn / alder: Der var ingen tilsyneladende forskel i sikkerhedsprofilen for entecavir med hensyn til køn (≈ 25% kvinder i kliniske forsøg) eller alder (≈ 5% af patienterne> 65 år).
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør kontinuerlig overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem.
04.9 Overdosering -
Der er begrænsede rapporter om overdosering af entecavir hos patienter. Friske forsøgspersoner, der fik op til 20 mg / dag i 14 dage og enkeltdoser op til 40 mg, havde ingen uventede bivirkninger. I tilfælde af overdosering skal patienten overvåges for tegn på toksicitet og gives passende standardunderstøttende behandling.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER -
05.1 "Farmakodynamiske egenskaber -
Farmakoterapeutisk gruppe: antivirale midler til systemisk anvendelse, nukleosider og nukleotider revers transkriptasehæmmere
ATC -kode: J05AF10
Virkningsmekanisme: entecavir, en nukleosidanalog af guanosin aktiv mod HBV-polymerase, phosphoryleres effektivt til den aktive trifosfatform (TP), der har en intracellulær halveringstid på 15 timer. Konkurrerer med det naturlige substrat deoxyguanosin TP, entecavir-TP funktionelt inhiberer det de 3 aktiviteter af den virale polymerase: priming af HBV -polymerase, revers transkription af den negative DNA -streng startende fra den pregemoniske messenger -RNA og syntese af den positive streng af HBV -DNA. Ki for entecavir-TP for HBV DNA-polymerase er 0,0012 mcM. Entecavir-TP er en svag hæmmer af cellulær DNA-polymerase α, β og δ med Ki-værdier på 18 til 40 mcM. Desuden har høje entecavir-eksponeringer ikke signifikante signaler negative virkninger på y -polymeraser eller mitokondriel DNA -syntese på HepG2 -celler (Ki> 160 mcM).
Antiviral aktivitet: entecavir hæmmede HBV DNA-syntese (50% reduktion, EC50) ved en koncentration på 0,004 μM i humane HepG2-celler transficeret med vildtype HBV. Median EC50-værdien for entecavir versus LVDr HBV (rtL 180M og rtM204V) var 0,026 μM (område 0,010 - 0,059 μM) Rekombinante vira med adefovirresistente substitutioner rtN236T eller rtA181V forblev fuldstændigt modtagelige for entecavir.
En analyse af entecavir-hæmmende aktivitet mod et laboratoriepanel og kliniske hiv-1-isolater udført ved hjælp af forskellige celler og metoder frembragte EC50-værdier fra 0,026 til> 10 μM; de laveste EC50-værdier blev observeret ved test Lav niveauer af virus blev anvendt. I cellekultur valgte entecavir en M184I -substitution ved mikromolære koncentrationer, der bekræfter det hæmmende tryk af entecavir ved høje koncentrationer. HIV -varianter indeholdende M184V -substitutionen viste tab af følsomhed over for entecavir (se pkt. 4.4).
I HBV -kombinationsassay i cellekultur, abacavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir eller zidovudin var ikke antagonister til anti-HBV-aktiviteten af entecavir over en stor procentdel af koncentrationerne. I HIV-antiviralt assay var entecavir ved mikromolære koncentrationer ikke antagonist til anti-HIV-aktivitet i cellekultur af disse seks NRTI'er eller emtricitabin.
Resistens i cellekultur: i forhold til vildtype HBV viser LVDr-vira indeholdende substitutionerne rtM204V og rtL180M i revers transkriptase et 8-faldet fald i modtagelighed for entecavir. forårsager nedsat følsomhed over for entecavir i cellekultur. Substitutionerne observeret i kliniske isolater (rtT184A, C, F, G, I, L, M eller S; rtS202 C, G eller I; og / eller rtM250I, L eller V) resulterede i et yderligere 16- til 741-faldet fald i entecavir-modtagelighed sammenlignet med vildtype-virus. De enkelte ETVr (entecavirresistens) substitutioner rtT184, rtS202 og rtM250 har kun en beskeden effekt på entecavirs modtagelighed og blev ikke observeret i fravær af LVDr-substitutioner (lamivudinresistens) i mere end 1000 patientprøver Resistens medieres af reduceret hæmmende binding til nedsat inv. ersa af HBV og resistent HBV udviser reduceret replikationskapacitet i cellekultur.
Klinisk erfaring: Påvisning af fordel er baseret på histologiske, virologiske, biokemiske og serologiske reaktioner efter 48 ugers behandling i aktive kontrollerede kliniske forsøg med 1.633 voksne med kronisk hepatitis B -infektion, tegn på viral replikation og kompenseret leversygdom. Sikkerheden og effekten af entecavir blev også evalueret i et kontrolleret klinisk studie med 191 HBV-inficerede patienter med dekompenseret leversygdom og i et klinisk studie med 68 HBV- og HIV-inficerede patienter.
I undersøgelser af patienter med kompenseret leversygdom var histologisk forbedring defineret som ≥ 2-punkts reduktion i Knodells nekroinflammatoriske indeks fra baseline uden forværring i Knodell fibrose-score. alle svar på alle effektforanstaltninger (alle patienter havde kompenseret leversygdom). Højt baseline Knodell histologisk aktivitetsindeks (HAI) score (> 10) var forbundet med større histologisk forbedring hos nukleosidnaive patienter Baseline ALAT-niveauer ≥ 2 gange baseline i nukleosidnaive HBeAg-positive øvre grænser for normal- og baseline HBV DNA ≤ 9,0 log 10 kopier / ml var begge forbundet med høje virologiske reaktioner (uge 48 HBV DNA
Erfaring med nukleosid-naive patienter med kompenseret leversygdom: Resultaterne af 48-ugers randomiserede, dobbeltblindede forsøg med sammenligning af entecavir (ETV) og lamivudin (LVD) hos HBeAg-positive og HBeAg-negative patienter er vist i nedenstående tabel:
* p-værdi vs lamivudin
patienter med evaluerbar histologi ved baseline (baseline Knodell nekroinflammatorisk score ≥ 2)
b primært mål
cRoche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopier / ml)
Erfaring hos patienter ildfast til lamivudin med kompenseret leversygdom: I en dobbeltblind, randomiseret undersøgelse af lamivudin-ildfaste HBeAg-positive patienter, med 85% af patienterne med LVDr-mutationer ved baseline, blev patienter, der tog lamivudin ved studiestart, skiftet til entecavir 1 mg én gang dagligt uden udvaskning eller overlapningsperiode ( n = 141) eller fortsatte med lamivudin 100 mg én gang dagligt (n = 145). Resultaterne efter 48 uger er vist i nedenstående tabel.
* p-værdi vs lamivudin
patienter med evaluerbar histologi ved baseline (baseline Knodell nekroinflammatorisk score ≥ 2)
b primære mål
cRoche Cobas Amplicor PCR Assay (LLOQ = 300 kopier / ml)
Resultater efter 48 ugers behandling:
Behandlingen blev afbrudt, når forspecifikke responskriterier var opfyldt efter 48 uger eller i løbet af det andet behandlingsår. Svarskriterierne var den virologiske undertrykkelse af HBV (HBV DNA
Patienter blev aldrig behandlet med nukleosider:
HBeAg positiv (undersøgelse 022): behandling med entecavir i op til 96 uger (n = 354) resulterede i en kumulativ responsrate på 80% for HBV DNA
Ved afslutningen af doseringen havde 81% af de 243 entecavirbehandlede patienter og 39% af de 164 lamivudinbehandlede patienter 81% af de 244 lamivudinbehandlede patienter, der havde behandling efter 52 uger (median på 96 uger).
HBeAg negativ (undersøgelse 027): Behandling med entecavir op til 96 uger (n = 325) resulterede i en kumulativ responsrate på 94% for HBV DNA
For de 26 entecavirbehandlede og 28 lamivudinbehandlede patienter, der fortsatte behandlingen ud over 52 uger (median på 96 uger), havde 96% af entecavirbehandlede patienter og 64% af lamivudinbehandlede patienter ved doseringens afslutning HBV-DNA
For patienter, der reagerede på protokollen, blev svarskriteriet opretholdt i op til 24 ugers opfølgning efter behandling hos 75 % (83/111) af dem, der reagerede på entecavirbehandling mod 73. % (68/93) af dem der reagerede på lamivudinbehandling i studie 022 og 46% (131/286) af dem, der reagerede på entecavir versus 31% (79/253) af dem, der reagerede på lamivudinbehandling i studie 027. Inden for 48 uger efter opfølgning efter ved behandlingens afslutning mistede et betydeligt antal HBeAg -negative patienter respons.
Leverbiopsiresultater: 57 patienter fra afgørende undersøgelser udført i nukleosidnaive patienter 022 (HBeAg-positive) og 027 (HBeAg-negative), indskrevet i en undersøgelse af Rul rundt på lang sigt, blev de evalueret på langsigtede hepatiske histologiske resultater. I de centrale studier var dosering af entecavir 0,5 mg pr. Dag (gennemsnitlig eksponering 85 uger) og i det centrale studie Rul rundt på 1 mg pr. dag (gennemsnitlig eksponering 177 uger) og i første omgang 51 patienter i Rul rundt de modtog også lamivudin (median varighed på 29 uger). Af disse patienter havde 55/57 (96%) histologisk forbedring som defineret ovenfor (se ovenfor), og 50/57 (88%) havde nedsat Ishak fibrose score ≥ 1 point. Blandt patienter med Ishak fibrose score ≥ 2 ved baseline viste 25/43 (58%) et fald på ≥ 2 point. Alle patienter (10/10) med baseline fibrose eller fremskreden cirrose (Ishak fibrosis score på 4, 5 eller 6) havde et fald på ≥ 1 point (median fald fra baseline var 1, 5 point). På tidspunktet for langtidsbiopsi havde alle patienter HBV-DNA
Ildfaste materialer til lamivudin:
HBeAg positiv (undersøgelse 026): Behandling med entecavir i op til 96 uger (n = 141) resulterede i en kumulativ responsrate på 30% for HBV DNA serum HBeAg -konvertering.
For de 77 patienter, der fortsatte entecavir -behandlingen ud over 52 uger (median på 96 uger), oplevede 40% af patienterne HBV -DNA
Alder / køn:
Der var ingen tilsyneladende forskel i effekt for entecavir med hensyn til forskelle i køn (≈ 25% kvinder i kliniske forsøg) eller alder (≈ 5% af patienterne> 65 år).
Særlige populationer
Patienter med dekompenseret leversygdom: I undersøgelse 048 modtog 191 patienter med HBeAg positiv eller negativ kronisk HBV -infektion og tegn på hepatisk dekompensation, defineret som en CTP -score på 7 eller derover, entecavir 1 mg én gang dagligt eller adefovir dipivoxil 10 mg en gang dagligt. Patienter havde aldrig modtaget HBV -behandling eller var allerede blevet forbehandlet (undtagen forbehandling med entecavir, adefovirdipivoxil eller tenofovirdisoproxilfumarat). Ved baseline havde patienterne en gennemsnitlig CTP -score på 8,59, og 26% af patienterne var i CTP -klasse C. Den gennemsnitlige model for slutstadiet leversygdom (MELD) ved baseline var 16,23. Den gennemsnitlige serum -HBV -DNA -koncentration ved PCR var 7,83 log10 kopier / ml, og den gennemsnitlige serum -ALAT -koncentration var 100 U / L; 54% af patienterne var HBeAg -positive, og 35% af patienterne havde LVDr -substitutioner ved Entecavir var bedre end adefovirdipivoxil i det primære effekt -endepunkt, der evaluerer gennemsnitlige ændringer fra baseline i serum -HBV -DNA -koncentration ved PCR i uge 24. Resultater fra udvalgte undersøgelsesendepunkter ved uge 24 og 48 er vist i tabel.
en Roche COBAS Amplicor PCR -analyse (LLOQ = 300 kopier / ml).
bNC = F (patient, der ikke fuldførte = fejl), betyder, at behandlingen blev stoppet inden analyseugen, herunder årsager som dødsfald, mangel på effekt, bivirkninger, manglende overholdelse / tab til opfølgning, betragtes som fejl (f.eks. HBV DNA ≥ 300 kopier / ml)
cNC = M (patienter ikke afsluttet = mangler)
d Defineret som en reduktion eller ingen ændring fra baseline i CTP -score
eMean MELD -score ved baseline var 17,1 for ETV og 15,3 for adefovirdipivoxil.
f Nævneren er antallet af patienter med unormale værdier ved baseline.
* s
ULN = normens øvre grænse, LLN = normens nedre grænse.
Tiden til begyndelsen af HCC eller død (alt efter hvad der først skete) var sammenligneligt i de to behandlingsgrupper; kumulativ dødelighed i løbet af undersøgelsen var 23% (23/102) og 33% (29/89) for henholdsvis entecavir- og adefovirdipivoxilbehandlede patienter, og de kumulative HCC -satser i løbet af undersøgelsen var 12% ( 12/102) og 20% (18/89) for henholdsvis entecavir og adefovirdipivoxil.
For patienter med baseline LVDr -udskiftninger, procentdelen af patienter med HBV -DNA
HIV / HBV-co-inficerede patienter behandles samtidigt med HAART: Undersøgelse 038 omfattede 67 HBeAg-positive og 1 HBeAg-negative patienter, der samtidig var smittet med HIV. Patienterne udviste stabil, kontrolleret HIV (HIV RNA placebo (n = 17) i 24 uger efterfulgt af yderligere 24 uger, hvor alle patienter fik entecavir. Efter 24 uger var reduktionen i HBV-viral belastning signifikant større. Med entecavir (-3,65 vs en stigning på 0,11 log10 kopier / ml). For patienter, der oprindeligt blev tildelt entecavir -behandling, var reduktionen i HBV -DNA ved 48 uger -4,20 log10 kopier / ml, ALAT -normaliseringen forekom hos 37% af patienterne med ALT -abnormiteter ved baseline og ingen opnået HBeAg serokonversion.
HIV / HBV-co-inficerede patienter ikke samtidig med HAART-behandling: entecavir er ikke blevet evalueret hos HIV / HBV-co-inficerede patienter, der ikke modtager samtidig effektiv HIV-behandling Reduktioner i HIV-RNA er blevet rapporteret hos HIV / HBV-co-inficerede patienter, der modtager entecavir-monoterapi uden HAART. I nogle tilfælde er der observeret selektion af HIV -varianten M184V, som kan have konsekvenser for udvælgelsen af HAART -regimer, som patienten kan tage i fremtiden.Derfor bør entecavir ikke anvendes i denne befolkningstype på grund af den potentielle udvikling af resistens over for hiv (se pkt. 4.4).
Levertransplantation: Sikkerheden og effekten af entecavir 1 mg én gang dagligt blev evalueret i et enkeltarmsundersøgelse hos 65 patienter, der modtog levertransplantation for komplikationer af kronisk HBV-infektion og viste kaukasisk og 37% asiatisk HBV-DNA, med en gennemsnitlig alder på 49 år: 89% af patienterne var HBeAg-negative på transplantationstidspunktet. Af de 61 patienter, der kunne evalueres for effektivitet (de modtog entecavir i mindst 1 måned), modtog 60 også hepatitis B-immunglobulin (HBIg) som en del af post-transplantationsprofylaksen. disse 60 patienter, 49 modtog HBIg-behandling i mere end 6 måneder. I uge 72 efter transplantation viste ingen af de 55 observerede tilfælde reaktivering af viral replikation [defineret som HBV DNA ≥ 50 IE / ml (ca. 300 kopier / ml)] , og der blev ikke rapporteret virologisk reaktivering af HBV hos de resterende 6 ekskluderede patienter. Alle 61 patienter viste HBsAg-tab efter transplantationen, og 2 af disse blev HBsAg-positive, samtidig med at de ikke kunne påvises niveauer af HBV-DNA (
Pædiatrisk population: Undersøgelse 189 er en igangværende undersøgelse baseret på effektivitet og sikkerhed af entecavir, der involverer 180 børn og unge, 2 til 18 år, tidligere ubehandlet med nukleosider og lider af kronisk hepatitis B med HBeAg -positiv, kompenseret leversygdom og forhøjet ALAT Emner blev randomiseret (2: 1) til at modtage blindet entecavirbehandling fra 0,015 mg / kg til 0,5 mg / dag (N = 120) eller placebo. (N = 60). Randomisering blev stratificeret efter aldersgruppe (2 til 6 år ;> 6 til 12 år; og> 12 til
24% (20/82) af forsøgspersonerne i entecavir -gruppen og 2% (1/41) af forsøgspersonerne i placebogruppen opfyldte hovedendepunktet. Efter 48 uger var 46% (38/82) af forsøgspersonerne, der fik entecavir og 2% (1/41) af forsøgspersoner, der modtog placebo, opnåede HBV -DNA -værdier
I de 2 pædiatriske undersøgelser (undersøgelse 028 og 189) blev 110 patienter, der havde modtaget entecavir i op til 48 uger, overvåget for resistens. Genotypiske evalueringer blev udført på alle patienter, der havde virologisk gennembrud eller HBV DNA ≥ 50 IE / ml efter 48 uger, eller som havde afbrudt behandlingen tidligt. Ingen aminosyresubstitution forbundet med entecavirresistens blev identificeret.
Klinisk resistens: Patienter, der oprindeligt blev behandlet i kliniske forsøg med entecavir 0,5 mg (nukleosid-naive) eller 1,0 mg (lamivudin-ildfaste) og med en 24-ugers HBV DNA-måling ved PCR under behandlingen eller derefter, blev de overvåget for resistens. undersøgelser op til 240 uger hos nukleosidnaive patienter, genotypiske tegn på ETVr -substitutioner i rtT184, rtS202 eller rtM250 blev identificeret hos 3 af de patienter, der fik entecavir., hvoraf 2 også havde virologisk gennembrud (se tabel). Disse substitutioner blev kun observeret i nærvær af LVDr -substitutioner (rtM204V og rtL180M).
a Resultaterne afspejler brugen af en 1 mg dosis entecavir til 147 af 149 patienter i år 3, for alle patienter i år 4 og 5 og kombineret entecavir-lamivudinbehandling (efterfulgt af langtidsbehandling med entecavir) til en median på 20 uger for 130 af 149 patienter i år 3 og for 1 uge for 1 af 121 patienter i år 4 i rollover -undersøgelsen.
b Omfatter patienter med mindst én HBV DNA-måling i behandling ved PCR efter 24 uger eller op til 58 uger (år 1), efter 58 uger op til 102 uger (år 2), efter 102 uger op til 156 uger (år 3 ), efter 156 uger til 204 uger (år 4) eller efter 204 uger til 252 uger (år 5).
cPatienter, der også har haft LVDr -udskiftninger.
stigning ≥ 1 log10 over nadir i HBV -DNA ved PCR, bekræftet med efterfølgende målinger eller ved afslutningen af det vindueholdte tidspunkt.
ETVr-substitutioner (ud over LVDr rtM204V / I ± rtL180M-substitutioner) blev observeret ved baseline i isolater fra 10/187 (5%) lamivudin-ildfaste patienter behandlet med entecavir og monitoreret for resistens, hvilket indikerer, at tidligere lamivudinbehandling kan vælge disse resistenserstatninger og at de kan eksistere med en lav frekvens før behandling med entecavir. I løbet af 240 uger oplevede 3 ud af 10 patienter virologisk rebound (≥ 1 log10 stigning over nadir). Begyndelsen af resistens over for entecavir i lamivudin-ildfaste patientundersøgelser i 240 uger er opsummeret i nedenstående tabel.
Resultaterne afspejler brug af entecavir-lamivudin kombinationsbehandling (efterfulgt af langtidsbehandling med entecavir) i en median på 13 uger for 48 af 80 patienter i det 3-årige studie, en median på 38 uger for 10 ud af 52 patienter i 4- år og 16-ugers undersøgelse for 1 ud af 33 patienter i det 5-årige rollover-studie.
b Omfatter patienter med mindst én HBV DNA-måling i behandling ved PCR efter eller efter 24 uger til 58 uger (år 1), efter 58 uger til 102 uger (år 2), efter 102 uger til 156 uger (år 3), efter 156 uger til 204 uger (år 4) eller efter 204 uger til 256 uger (år 5).
cPatienter, der også har haft LVDr -udskiftninger.
stigning ≥ 1 log10 over nadir i HBV DNA ved PCR, bekræftet med efterfølgende målinger eller ved afslutningen af det vindue -tidspunkt.
eEmergence af resistens over for ETV hvert år; virologisk rebound / år.
Blandt lamivudin-ildfaste patienter med HBV-DNA
05.2 "Farmakokinetiske egenskaber -
Absorption: entecavir absorberes hurtigt med maksimal plasmakoncentration mellem 0,5 og 1,5 time. Absolut biotilgængelighed er ikke bestemt. Baseret på urinudskillelse af uændret lægemiddel skønnes biotilgængeligheden at være mindst 70%. Efter flere doser på 0,1 til 1 mg er der en forholdsmæssig stigning i Cmax- og AUC -værdier. Jævn tilstand opnås mellem 6 og 10 dage efter dosering én gang dagligt med ≈ 2 gange akkumuleringstiden. Steady-state Cmax og Cmin er henholdsvis 4,2 og 0,3 ng / ml for dosis på 0,5 mg og 8,2 og 0,5 ng / ml for dosis på 1 mg. Tabletten og oral opløsning var ækvivalente hos raske forsøgspersoner; derfor kan begge farmaceutiske former udskiftes.
Administration af 0,5 mg entecavir med et standard fedtfattigt måltid (945 kcal, 54,6 g fedt) eller et let måltid (379 kcal, 8,2 g fedt) resulterede i minimal forsinkelse i absorption (1 - 1,5 time på fuld mave vs 0,75 timer på tom mave), et fald i Cmax på 44 - 46% og et fald i AUC på 18 - 20%. Sænkning af Cmax og AUC med mad anses ikke for at være af klinisk relevans hos nukleosidnaive patienter, men kan påvirke effekten hos lamivudin-ildfaste patienter (se pkt.4.2).
Fordeling: Estimeret distributionsvolumen for entecavir overstiger det samlede kropsvand Plasmabinding til humane serumproteiner in vitro è ≈ 13%.
Biotransformation: entecavir er ikke et substrat, hæmmer eller inducer af enzymsystemet CPYP450. Efter administration af 14C-entecavir blev der ikke observeret oxidative eller acetylerede metabolitter og mindre mængder af fase II-metabolitter, glucuronid og dets sulfatkonjugater.
Eliminering: entecavir elimineres overvejende af nyrerne med urinudvinding af uændret lægemiddel ved steady-state på ca. 75% af dosis. Renal clearance er dosisuafhængig og varierer fra 360 til 471 ml / min, hvilket tyder på, at entecavir gennemgår både glomerulær filtrering og tydelig tubulær sekretion. Efter at have nået topniveauer faldt plasmakoncentrationen af entecavir bi-eksponentielt med en terminal eliminationshalveringstid på ≥ 128-149 timer. Det observerede akkumuleringsindeks for lægemidlet er ≈ 2 gange ved enkelt daglig dosering, hvilket tyder på en effektiv akkumuleringshalveringstid på cirka 24 timer.
Leversygdomme: Farmakokinetiske parametre hos patienter med moderat til svær leversygdom ligner dem hos patienter med normal leverfunktion.
Nyresvigt: Entecavir-clearance falder med faldende kreatininclearance. I en 4-timers hæmodialysesession blev% 13% af dosis fjernet, og 0,3% blev fjernet med CAPD. De farmakokinetiske data for entecavir efter en enkelt dosis på 1 mg (hos patienter uden kronisk hepatitis B infektion) er vist i nedenstående tabel:
Levertransplantation: Entecavir-eksponering hos HBV-inficerede patienter, der gennemgik levertransplantation og fik en stabil dosis cyclosporin A eller tacrolimus (n = 9) var ≥ 2 gange eksponeringen hos raske personer med normal nyrefunktion. Nedsat nyrefunktion bidrog til stigningen i entecavir-eksponering hos disse patienter (se pkt. 4.4).
Køn: AUC var 14% højere hos kvinder end hos mænd på grund af forskelle i nyrefunktion og vægt Efter justeringer af forskelle i kreatininclearance og kropsvægt var der ingen forskelle i eksponering mellem mænd og kvinder.
Ældre borgere: Virkningen på alder i entecavirs farmakokinetik blev evalueret ved at sammenligne ældre personer med et aldersinterval mellem 65 og 83 år (gennemsnitsalder hos kvinder 69 år, hos mænd 74) med unge personer i aldersgruppen 20 og 40 år (middelalder hos kvinder 29 år, hos mænd 25). AUC var 29% højere hos ældre end hos unge, hovedsagelig på grund af forskelle i nyrefunktion og vægt Efter justeringer for forskelle i kreatininclearance og kropsvægt viste ældre forsøgspersoner en højere AUC. Høj med 12,5% af unge forsøgspersoner . Befolkningens farmakokinetiske analyse, herunder patienter i alderen 16 til 75 år, viste ikke, at alderen signifikant påvirker entecavirs farmakokinetik.
Race: Befolkningens farmakokinetiske analyse viste ikke, at race i væsentlig grad påvirker entecavirs farmakokinetik, men der kan kun drages konklusioner for de kaukasiske og asiatiske grupper, da der var for få forsøgspersoner fra andre kategorier.
Pædiatrisk population: De farmakokinetiske steady-state faser af entecavir blev evalueret (undersøgelse 028) hos HBeAg-positive pædiatriske forsøgspersoner i alderen 2 til 18 år med kompenseret leversygdom, hvoraf 24 aldrig blev behandlet med nukleosider og 19 tidligere blev behandlet med lamivudin. Entecavir-eksponering blandt nukleosid-naive forsøgspersoner, der modtog en daglig entecavir-dosis på 0,015 mg / kg op til maksimalt 0,5 mg, svarede til den eksponering, der blev opnået hos voksne, der fik en daglig dosis på 0,5 mg. Cmax, AUC (0-24) og Cmin i disse forsøgspersoner var henholdsvis 6,31 ng / ml, 18,33 ng h / ml og 0,28 ng / ml.
Entecavirs eksponering hos forsøgspersoner, der tidligere blev behandlet med lamivudin og fik en daglig entecavir -dosis på 0,030 mg / kg op til en maksimal dosis på 1,0 mg, svarede til den eksponering, der blev opnået hos voksne, der fik en 1,0 mg daglig dosis. Cmax, AUC (0-24) og Cmin i disse forsøgspersoner var henholdsvis 14,48 ng / ml, 38,58 ng h / ml og 0,47 ng / ml.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata -
I toksikologiundersøgelser med gentagne doser hos hunde blev der observeret "reversibel perivaskulær betændelse i centralnervesystemet. Denne betændelse blev dog ikke påvist i doser 9 og 10 gange højere end hos mennesker (ved administration af doser på 0,5 og 1 mg) Denne effekt forekom ikke i gentagne dosisundersøgelser hos andre arter, herunder aber, der blev behandlet med entecavir dagligt i 1 år i doser ≥ 100 gange de doser, der blev givet til mennesker.
I reproduktionstoksikologiske undersøgelser, hvor dyr fik entecavir i 4 uger, blev der ikke observeret tab af frugtbarhed hos han- eller hunrotter ved høje doser. Ændringer i testiklerne (seminifer tubulær degeneration) er blevet observeret i toksikologiske undersøgelser med gentagne doser hos gnavere og hunde i doser ≥ 26 gange de doser, der administreres til mennesker. Ændringer i testiklerne blev ikke observeret i et 1 -årigt abestudie. Hos drægtige rotter og kaniner administreret entecavir svarede intet faktisk niveau af embryotoksicitet eller maternel toksicitet til doser ≥ 21 gange de doser, der blev givet til mennesker. Ved høje doser blev følgende effekter observeret hos rotter: maternel toksicitet, embryoføtal toksicitet (resorption), reduktioner i fostrets kropsvægt,
hale og hvirvler, reduceret ossifikation (af hvirvlerne, sternebras og phalanges) og ekstra lændehvirvler. Ved høje doser blev følgende effekter observeret hos kaniner: embryo-føtal toksicitet (resorption), reduceret ossifikation (af hyoidbenet), en stigning i tilfælde af 13. ribben. I en peri-post-natal undersøgelse hos rotter var dette ikke Der blev ikke observeret bivirkninger hos afkom. I en separat undersøgelse, hvor entecavir blev administreret i en dosis på 10 mg / kg til drægtige og diegivende hunrotter, blev der observeret både fostereksponering for entecavir og udskillelse af entecavir i mælk. Hos unge rotter, der blev behandlet med entecavir fra den fjerde til den ottende dag postnatalt, blev der observeret et moderat reduceret respons på akustiske stimuli i restitutionsperioden (110-114 postnatale dage), men ikke i administrationsperioden ved AUC-værdier ≥ 92 gange højere end hos mennesker i en dosis på 0,5 mg eller en tilsvarende pædiatrisk dosis. I betragtning af eksponeringsmargenen anses dette fund for at være af usandsynlig klinisk relevans.
Genotoksicitet blev ikke observeret med hverken Ames mikrobielle mutagenicitetstest, mutationstest fra pattedyrscelle eller embryonale celletransformationstest fra syrisk hamster. Både et mikronukleusstudie og et DNA -reparationsstudie hos rotter var negative. Entecavir var klastogent i humane lymfocytkulturer i koncentrationer, der var væsentligt højere end dem, der blev opnået i den kliniske setting.
I de toårige kræftfremkaldende undersøgelser: hos hannmus, en stigning i lungekræfttilfælde ved doser ≥ 4 og ≥ 2 gange doserne hos mennesker i doser på henholdsvis 0,5 mg og 1 mg. Udviklingen af tumoren gik forud for proliferation af pneumocytter i lungen, hvilket dog ikke blev observeret hos rotter, hunde eller aber, hvilket tyder på, at nøglehændelsen i udviklingen af lungekræft hos mus sandsynligvis er artsspecifik. Følgende effekter var observeret ved administration i lange perioder: en stigning i tilfælde af andre typer tumorer, herunder hjernegliom hos han- og hunrotter, leverkræft hos hannmus, godartede vaskulære tumorer hos hunmus og adenomer og levercancer hos hunrotter. Der kan imidlertid ikke fastslås nogen præcis effekt på niveauerne. Forudsigeligheden af sådanne observationer hos mennesker er ukendt.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER -
06.1 Hjælpestoffer -
Tabletkerne:
crospovidon
lactosemonohydrat
magnesiumstearat
mikrokrystallinsk cellulose
povidon
Tabletbelægning:
titandioxid
hypromellose
macrogol 400
Polysorbat 80 (E433)
06.2 Uforenelighed "-
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode "-
2 år
06.4 Særlige opbevaringsforhold -
Blister:
Må ikke opbevares over 30 ° C. Opbevares i den originale æske.
Flasker:
Må ikke opbevares over 25 ° C. Hold flasken tæt lukket.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold -
Hver æske indeholder:
§ 30 x 1 filmovertrukket tablet; 3 blisterpakninger med 10 x 1 filmovertrukket tablet, hver Alu / Alu perforerede enhedsdosisblister eller:
§ 90 x 1 filmovertrukket tablet; 9 blisterpakninger med 10 x 1 filmovertrukket tablet, hver Alu / Alu perforerede enhedsdosisblister
Højdensitets polyethylen (HDPE) flaske med børnesikret lukning af polypropylen, der indeholder 30 filmovertrukne tabletter. Hver æske indeholder en flaske.
Ikke alle pakningsstørrelser og containertyper markedsføres muligvis.
06.6 Brugsanvisning og håndtering -
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
07.0 INDEHAVER AF "MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN" -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Storbritannien
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER -
Blister: EU/1/06/343/003
037221076
EU/1/06/343/006
Flaske: EU/1/06/343/001
037221052
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN -
Dato for første godkendelse: 26. juni 2006
Dato for sidste fornyelse: 26. juni 2011
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN -
D.CCE august 2014