Aktive ingredienser: Pioglitazon, Metformin (Metforminhydrochlorid)
Competact 15 mg / 850 mg filmovertrukne tabletter
Indikationer Hvorfor bruges Competact? Hvad er det for?
Competact indeholder pioglitazon og metformin. Det er en antidiabetisk medicin, der bruges til voksne til behandling af type 2 (ikke-insulinafhængig) diabetes mellitus, når behandling med metformin ikke er nok. Denne type diabetes forekommer normalt hos voksne, især som følge af overvægt, og hvor kroppen ikke er i stand til at producere nok insulin (et hormon, der styrer blodsukkerniveauet), eller ikke er i stand til effektivt at bruge det insulin, det producerer. Din læge vil kontrollere, om Competact virker 3-6 måneder efter behandlingsstart.
Competact hjælper med at kontrollere sukkerniveauet i dit blod, når du har type 2 -diabetes, ved at lade din krop bedre udnytte det insulin, den producerer.
Kontraindikationer Når Competact ikke bør anvendes
Tag ikke Competact
- hvis du er allergisk over for pioglitazon, metformin eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i afsnit 6).
- hvis du har hjertesvigt eller tidligere har haft hjertesvigt.
- hvis du for nylig har haft et hjerteanfald eller har alvorlige kredsløbsproblemer, herunder stød eller vejrtrækningsbesvær.
- hvis du lider af leverproblemer.
- hvis du drikker for meget alkohol (uanset om du gør det dagligt eller kun lejlighedsvis).
- hvis du har diabetisk ketoacidose (en komplikation af diabetes med hurtigt vægttab, kvalme eller opkastning).
- hvis du har eller nogensinde har haft blærekræft (blærekræft).
- hvis du har blod i urinen, som din læge endnu ikke har tjekket
- Hvis du har nyreproblemer.
- hvis du har en alvorlig infektion eller er dehydreret.
- hvis du skal gennemgå en radiologisk undersøgelse med et injicerbart kontrastmiddel. Du bliver nødt til at stoppe med at tage Competact på tidspunktet for testen og i et par dage efter at have taget den.
- hvis du ammer.
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Competact
Tal med din læge eller apotek, før du tager Competact (se også afsnit 4)
- hvis du har problemer med dit hjerte. Nogle patienter med mangeårig type 2 diabetes mellitus og hjertesygdomme eller tidligere slagtilfælde, som blev behandlet med pioglitazon og insulin sammen, har oplevet hjertesvigt. Fortæl det til din læge så hurtigt som muligt, hvis du oplever tegn på hjertesvigt såsom usædvanlig åndenød eller hurtig vægtforøgelse eller lokal hævelse (ødem).
- hvis du holder vand tilbage (væskeretention) eller har problemer med hjertesvigt, især hvis du er over 75 år. Du skal også fortælle din læge, hvis du tager antiinflammatoriske lægemidler, som også kan forårsage væskeretention og hævelse,
- hvis du har en bestemt type diabetisk øjensygdom. kaldes makulaødem (hævelse af bagsiden af øjet).
- hvis du er ved at blive opereret under generel anæstesi, da du muligvis skal stoppe med at tage Competact i et par dage før og efter din operation.
- hvis du har ovariecyster (polycystisk ovariesyndrom). Sandsynligheden for at blive gravid kan stige, da ægløsningen kan genoptages, når du tager Competact. Hvis dette er tilfældet, skal du bruge passende prævention for at undgå risiko for en uplanlagt graviditet.
- hvis du har leverproblemer. Inden du begynder at tage Competact, vil du få taget en blodprøve for at kontrollere din leverfunktion. Denne undersøgelse bør gentages med jævne mellemrum. Fortæl det straks til din læge, hvis du oplever symptomer, der tyder på et problem med din lever (f.eks. Uforklarlig kvalme, opkastning, mavesmerter, træthed, appetitløshed og / eller mørk urin), da din funktion i så fald bør være kontrolleret. lever.
Der kan også være et fald i antallet af blodlegemer (anæmi).
Hypoglykæmi
Hvis du tager Competact sammen med anden diabetesmedicin, er det mere sandsynligt, at dit blodsukker falder til under det normale (hypoglykæmi).
Knoglebrud
Et større antal knoglebrud er fundet hos patienter, især hos kvinder, der tager pioglitazon. Din læge vil tage dette i betragtning, når du behandler din diabetes.
Børn og unge
Brug til børn og unge under 18 år anbefales ikke.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Competact
Brug af anden medicin sammen med Competact Fortæl det til lægen eller apoteket, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.
Især følgende medicin påvirker sandsynligvis mængden af sukker i dit blod: - gemfibrozil (bruges til at sænke kolesteroltalet) - rifampicin (bruges til behandling af tuberkulose og andre infektioner) - cimetidin (bruges til at reducere mavesyre)) - glukokortikoider ( bruges til behandling af betændelse) - beta -2 -agonister (bruges til behandling af astma) - diuretika (bruges til at fjerne overskydende væske) - ACE -hæmmere (bruges til behandling af forhøjet blodtryk)
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager nogen af disse lægemidler. Dit blodsukkerniveau vil blive kontrolleret, og din Competact -dosis skal muligvis ændres.
Konkurrer med mad, drikke og alkohol
Du kan tage tabletterne med eller uden mad for at reducere muligheden for maveproblemer. Du bør undgå at indtage alkohol eller lægemidler, der indeholder alkohol, mens du tager Competact, fordi alkohol kan øge risikoen for mælkesyreacidose (se afsnittet "Mulige bivirkninger").
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
- Fortæl det til din læge, hvis du er gravid, tror, at du er gravid eller planlægger at blive gravid. Competact anbefales ikke under graviditet. Hvis du vil blive gravid, vil din læge råde dig til at stoppe med at tage denne medicin.
- Brug ikke Competact, hvis du ammer eller planlægger at amme din baby.
Kørsel og brug af maskiner
Denne medicin påvirker ikke din evne til at køre bil eller betjene maskiner, men vær forsigtig, hvis du har synsforstyrrelser.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Competact: Dosering
Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek. Den anbefalede dosis er en tablet, der skal tages to gange om dagen. Om nødvendigt kan din læge fortælle dig at tage en anden dosis. Du skal tage tabletterne med et glas vand. Du kan tage tabletterne med eller kort tid efter et måltid for at reducere muligheden for maveproblemer.
Hvis du er på en særlig diabetesdiæt, skal du fortsætte med dette, mens du tager Competact.
Din vægt skal kontrolleres med jævne mellemrum; fortæl det til din læge, hvis din vægt stiger.
Din læge vil bede dig om at få taget blodprøver med jævne mellemrum under behandling med Competact. Dette er for at kontrollere din levers normale funktion. Mindst en gang om året (oftere hvis du er ældre eller har nyreproblemer) vil din læge kontrollere, at dine nyrer fungerer normalt.
Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget en overdosis Competact
Hvis du har taget for mange Competact, end du burde
Hvis du ved et uheld tager for mange tabletter, eller hvis nogen eller et barn tager dine tabletter, skal du straks tale med din læge eller apotek. Dit blodsukkerniveau kan falde til under normale niveauer og kan øges ved "sukkerindtag. Det er tilrådeligt at have sukkerterninger, slik, småkager eller sukkerholdige frugtsaft med dig.
Hvis du har glemt at tage Competact
Tag Competact hver dag som foreskrevet. Men hvis du glemmer at tage en dosis, skal du bare fortsætte med den næste dosis som normalt. Tag ikke en dobbeltdosis som erstatning for en glemt tablet.
Hvis du holder op med at tage Competact
Competact skal bruges hver dag for at fungere korrekt. Hvis du holder op med at bruge Competact, kan dit blodsukker stige. Tal med din læge, før du stopper behandlingen.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Competact
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Meget sjældent har patienter, der tager metformin (et af de aktive stoffer i Competact) oplevet en tilstand kaldet mælkesyreacidose (overskydende mælkesyre i blodet), især patienter med dårlig nyrefunktion. Symptomer omfatter: kold og syg følelse, intens kvalme eller opkastning, mavesmerter, uforklarligt vægttab, åndenød. Hvis du oplever et af disse symptomer, skal du stoppe med at tage Competact og straks fortælle det til din læge.
Usædvanlige tilfælde af blærekræft (blærekræft) (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 mennesker) er forekommet hos patienter, der tager Competact. Tegn og symptomer omfatter blod i urinen, smerter ved vandladning eller det pludselige behov for at urinere. Hvis du får nogle af disse symptomer, skal du tale med din læge så hurtigt som muligt.
Sløret syn på grund af hævelse (eller væske) i øjenryggen er blevet rapporteret (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data). Fortæl det til din læge så hurtigt som muligt, hvis du først bemærker disse symptomer. Fortæl det også til din læge, så snart muligt, hvis du allerede har sløret syn, og disse symptomer bliver værre.
Allergiske reaktioner er rapporteret (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data) hos patienter, der tager Competact. Hvis du har en alvorlig allergisk reaktion, herunder nældefeber og hævelse af ansigt, læber, tunge eller hals, som kan forårsage vejrtræknings- eller synkebesvær, skal du stoppe med at tage denne medicin og tale med din læge så hurtigt som muligt. Muligt.
Følgende bivirkninger er forekommet hos nogle patienter, der tager Competact
Meget almindelig (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer)
- mavesmerter
- kvalme (kvalme)
- Han trak sig tilbage
- diarré
- mistet appetiten
Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)
- lokal hævelse (ødem)
- vægtøgning
- hovedpine
- luftvejsinfektion
- unormalt syn
- ledsmerter
- impotens
- blod i urinen
- nedsat antal blodlegemer (anæmi)
- følelsesløshed
- ændring i smag
- knoglebrud
Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)
- betændelse i bihulerne (bihulebetændelse)
- tarmgas
- søvnbesvær (søvnløshed)
Meget sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 mennesker)
- fald i mængden af vitamin B12 i blodet
- mælkesyreacidose (overskydende mælkesyre i blodet)
- rødme i huden
- kløende hud
- hævet, kløende udslæt (nældefeber)
Ikke kendt (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data)
- sløret syn på grund af hævelse (eller væske) i bagsiden af øjet
- leverbetændelse (hepatitis)
- leveren virker ikke som den skal (ændring i leverenzymer)
- allergiske reaktioner
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på kartonen og blisterpakningen efter "EXP / EXP". Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Sammensætning og farmaceutisk form
Hvad Competact indeholder
- De aktive stoffer er pioglitazon (som hydrochlorid) 15 mg og metforminhydrochlorid 850 mg.
- Øvrige indholdsstoffer er: mikrokrystallinsk cellulose, povidon (K30), croscarmellosenatrium, magnesiumstearat, hypromellose, macrogol 8000, talkum og titandioxid.
Beskrivelse af hvordan Competact ser ud og pakningens indhold
Competact tabletter er hvide til råhvide, aflange, filmovertrukne tabletter (tabletter), præget '15 / 850 "på den ene side og" 4833M "på den anden.Tabletterne leveres i aluminium / aluminium blisterpakninger med 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) tabletter eller 60 x 1 tabletter i aluminium / aluminium perforerede dosisblister. enhed.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
KOMPETAKT 15 MG / 850 MG TABLETTER UDFATTET MED FILM
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver tablet indeholder 15 mg pioglitazon (som hydrochlorid) og 850 mg metforminhydrochlorid.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukket tablet (tablet).
Tabletterne er hvide til råhvide, aflange, filmovertrukne tabletter, præget med "15/850" på den ene side og "4833M" på den anden.
Efter påbegyndt behandling med pioglitazon bør patienter revurderes efter 3-6 måneder for at verificere, om responsen på behandlingen er tilstrækkelig (f.eks. Reduktion i HbA1c). Hos patienter, der ikke reagerer tilstrækkeligt, bør behandlingen med pioglitazon afbrydes. I lyset af de potentielle risici ved langvarig behandling bør ordinerende læger ved efterfølgende besøg bekræfte, at fordelene ved behandling med pioglitazon bevares (se pkt. 4.4).
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Competact er indiceret til andenbehandling af voksne patienter med type 2-diabetes mellitus, især hos overvægtige patienter, der ikke er i stand til at opnå tilstrækkelig glykæmisk kontrol med maksimalt tolererede doser af oralt metformin alene.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Den sædvanlige dosis Competact er 30 mg / dag pioglitazon plus 1.700 mg / dag metforminhydrochlorid (denne dosis opnås ved at tage en Competact 15 mg / 850 mg tablet to gange dagligt).
Dosetitrering af pioglitazon (tilføjet til den optimale metformindosis) bør overvejes, før patienten skifter til Competact -behandling.
Hvis det er klinisk hensigtsmæssigt, kan direkte overførsel fra metformin monoterapi til Competact -behandling overvejes.
Særlige populationer
Ældre borgere
Nyrefunktion hos ældre patienter, der tager Competact, bør monitoreres regelmæssigt, da metformin udskilles af nyrerne, og ældre patienter har en tendens til at have nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.3 og 4.4).
Læger bør starte behandlingen med den laveste tilgængelige dosis og gradvist øge den, især når pioglitazon bruges i kombination med insulin (se pkt. 4.4 Væskeophobning og hjertesvigt).
Nyresvigt
Competact må ikke anvendes til patienter med nyreinsufficiens eller nedsat nyrefunktion (kreatininclearance
Leverinsufficiens
Competact må ikke anvendes til patienter med leverinsufficiens (se pkt. 4.3 og 4.4).
Pædiatrisk population
Sikkerhed og virkning af Competact hos børn og unge under 18 år er endnu ikke fastslået Der er ingen tilgængelige data.
Indgivelsesmåde
Tabletterne skal synkes med et glas vand. Indtagelse af Competact sammen med mad eller umiddelbart efter et måltid kan reducere de gastrointestinale symptomer forbundet med metformin.
04.3 Kontraindikationer
Competact er kontraindiceret til patienter med:
Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne
Hjertesvigt eller historie med hjertesvigt (NYHA klasse I til IV)
Aktiv blærekræft eller historie med blærekræft
Makroskopisk hæmaturi af ubestemt karakter
Akutte eller kroniske tilstande, der kan forårsage vævshypoxi, såsom hjerte- eller åndedrætssvigt, nyligt myokardieinfarkt, chok
Leverinsufficiens
Akut alkoholforgiftning, alkoholisme
Diabetisk ketoacidose eller diabetisk prækoma
Nyresvigt eller nedsat nyrefunktion (kreatininclearance
Akutte tilstande, der potentielt kan ændre nyrefunktionen, såsom:
Dehydrering
Alvorlig infektion
Chok
Intravaskulær administration af joderede kontrastmidler (se pkt.4.4)
Amning
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Der er ingen klinisk erfaring med pioglitazon i tredobbelt kombination med andre orale antidiabetiske lægemidler.
Mælkesyreacidose
Laktacidose er en meget sjælden, men alvorlig metabolisk komplikation, der kan opstå på grund af ophobning af metformin. De rapporterede tilfælde af laktatacidose hos patienter, der modtager metformin, er hovedsageligt forekommet hos diabetespatienter med betydelig nyreinsufficiens.
Forekomsten af mælkesyreacidose kan og bør også reduceres ved at teste for andre tilknyttede risikofaktorer såsom utilstrækkelig kontrol af diabetes, ketose, langvarig faste, overdreven alkoholindtagelse, leversvigt og eventuelle tilstande forbundet med hypoksi.
Laktatacidose er karakteriseret ved acidotisk dyspnø, mavesmerter og hypotermi efterfulgt af koma. Diagnostiske laboratoriefund er nedsat blod -pH, plasmalaktatniveauer over 5 mmol / l og en stigning i aniongabet og laktatforholdet. Hvis der er mistanke om metabolisk acidose, behandlingen med lægemidlet skal afbrydes, og patienten skal indlægges med det samme (se afsnit 4.9).
Nyrefunktion
Da metformin udskilles af nyrerne, bør serumkreatininkoncentrationer kontrolleres regelmæssigt:
mindst årligt hos patienter med normal nyrefunktion
mindst to til fire gange om året hos patienter med serumkreatininniveauer ved den øvre normalgrænse og hos ældre patienter
Nedsat nyrefunktion hos ældre patienter er almindelig og asymptomatisk. Særlig forsigtighed bør udvises i situationer, hvor nyrefunktionen kan blive utilstrækkelig, f.eks. Når antihypertensiv eller diuretisk behandling påbegyndes, og når behandling med et NSAID påbegyndes.
Vandretention og hjertesvigt
Pioglitazon kan forårsage væskeretention, som kan forværre eller udløse hjertesvigt. Ved behandling af patienter, der har mindst én risikofaktor for at udvikle kongestivt hjertesvigt (f.eks. Tidligere myokardieinfarkt, symptomatisk kranspulsår eller ældre), bør læger starte behandlingen med den lavest tilgængelige dosis og gradvist øge dosis. Patienter bør observeres for tegn og symptomer på hjertesvigt, vægtøgning eller ødem; især dem med nedsat hjertereserve.
Efter markedsføring har der været rapporter om hjertesvigt, når pioglitazon blev brugt i kombination med insulin eller hos patienter med tidligere hjertesvigt. Da både insulin og pioglitazon er forbundet med væskeophobning, kan samtidig administration af insulin og Competact øge risikoen for ødem. Competact bør afbrydes, hvis der opstår en forringelse af hjertestatus.
Der blev udført et kardiovaskulært resultatstudie af pioglitazon hos patienter under 75 år med type 2-diabetes mellitus og allerede eksisterende større makrovaskulær sygdom.Pioglitazon eller placebo blev tilføjet til igangværende antidiabetisk og kardiovaskulær terapi i op til 3,5 år. Denne undersøgelse viste en stigning i hjertesvigtrapporter, men dette førte ikke til en stigning i dødeligheden i denne undersøgelse.
Ældre borgere
Den kombinerede anvendelse af pioglitazon og insulin bør overvejes med forsigtighed hos ældre på grund af den øgede risiko for alvorlig hjertesvigt.
I lyset af aldersrelaterede risici (især blærekræft, frakturer og hjertesvigt) bør balancen mellem fordele og risici hos ældre overvejes nøje både før og under behandling med pioglitazon.
Blærekræft
I en metaanalyse af kontrollerede kliniske forsøg blev der rapporteret hyppigere tilfælde af blærekræft med pioglitazon (19 tilfælde ud af 12,506 patienter, 0,15%) end i kontrolgrupper (7 tilfælde ud af 10,212 patienter, 0,07%) HR = 2,64 (95 % CI; 1,11-6,31; P = 0,029). Efter at have udelukket patienter, hos hvem undersøgelse af lægemiddeleksponering var mindre end et år på tidspunktet for blærekræftdiagnose, var pioglitazon -tilfælde 7 (0,06%), mens dem i kontrolgrupperne var 2 (0,02%). Tilgængelige epidemiologiske data tyder også på en lidt stigning risiko for blærekræft hos diabetespatienter behandlet med pioglitazon, især hos patienter behandlet i længere perioder og med de højere kumulative doser. En mulig risiko efter kortvarige behandlinger er udelukket.
Risikofaktorer for blærekræft bør evalueres, før behandling med pioglitazon påbegyndes (risici omfatter alder, rygning, eksponering for visse stoffer, der bruges på arbejdspladsen eller kemoterapi, såsom cyclofosfamid eller tidligere strålebehandling med eksponering for bækkenområdet.). Enhver grov hæmaturi bør undersøges, før behandling med pioglitazon påbegyndes.
Patienter bør straks konsultere deres læge, hvis der opstår symptomer som grov hæmaturi, dysuri eller urinering under behandling.
Overvågning af leverfunktion
Efter markedsføring er der sjældent rapporteret om forhøjede leverenzymer og hepatocellulær dysfunktion med pioglitazon (se pkt. 4.8) Selvom dødelige hændelser er blevet rapporteret i meget sjældne tilfælde, er årsagssammenhængen ikke fastslået.
Det anbefales derfor, at patienter behandlet med Competact periodisk overvåges af leverenzymer. Leverenzymer bør kontrolleres, før Competact -behandling påbegyndes hos alle patienter. Competact -behandling bør ikke påbegyndes hos patienter med forhøjede leverenzymniveauer ved baseline (ALAT> 2,5 gange den øvre normalgrænse) eller med tegn på leversygdom.
Efter påbegyndelse af Competact-terapi anbefales det, at leverenzymer overvåges periodisk efter behov klinisk.Hvis ALAT-niveauer øges 3 gange ULN under Competact-terapi, bør leverenzymniveauer revurderes.Så hurtigt som muligt.Hvis ALAT-niveauer forbliver > 3 gange den øvre normale grænse, bør behandlingen seponeres. Hvis en patient oplever symptomer, der tyder på nedsat leverfunktion, som kan omfatte uforklarlig kvalme, opkastning, mavesmerter, træthed, anoreksi og / eller mørk urin, skal leverenzymer kontrolleres. Beslutning om, hvorvidt patienten fortsat skal behandles med Competact, bør styres af klinisk bedømmelse afventende laboratorieevalueringer Hvis der opstår gulsot, skal lægemidlet seponeres.
Vægtøgning
I kliniske undersøgelser med pioglitazon har der været tegn på dosisrelateret vægtforøgelse, som kan skyldes fedtophobning og i nogle tilfælde forbundet med væskeretention. I nogle tilfælde kan vægtøgning være et symptom på hjertesvigt, så vægten skal overvåges nøje.
Hæmatologi
En let reduktion i middelhæmoglobin (relativ reduktion på 4%) og hæmatokrit (relativ reduktion på 4,1%) blev observeret under behandling med pioglitazon, bestående af hæmodilution. Lignende ændringer blev observeret hos patienter behandlet med metformin (relativ reduktion i hæmoglobin 3-4% og hæmatokrit 3,6 - 4,1%) i sammenlignende kontrollerede undersøgelser med pioglitazon.
Hypoglykæmi
Patienter, der får pioglitazon i dobbelt oral behandling med sulfonylurinstof, kan have risiko for dosisrelateret hypoglykæmi, og det kan være nødvendigt at reducere dosis af sulfonylurinstof.
Synsforstyrrelser
Post-marketing tilfælde af ny debut eller forværring af diabetisk makulaødem med nedsat synsstyrke er blevet rapporteret med thiazolidinedioner, herunder pioglitazon. Mange af disse patienter oplevede samtidig perifert ødem. Det er uklart, om der er en direkte sammenhæng mellem pioglitazon og makulaødem, men læger bør være opmærksomme på muligheden for makulaødem, hvis patienter rapporterer forstyrrelser i synsskarpheden; passende oftalmologisk undersøgelse bør overvejes.
Kirurgi
Da Competact indeholder metforminhydrochlorid, skal behandlingen stoppes 48 timer før elektiv kirurgi under generel anæstesi og normalt ikke genoptages før 48 timer efter operationen.
Administration af joderede kontrastmedier
Intravaskulær administration af joderede kontrastmedier ved radiologiske undersøgelser kan føre til nyresvigt. På grund af tilstedeværelsen af den aktive ingrediens metformin bør Competact derfor afbrydes før eller på tidspunktet for den radiologiske undersøgelse og bør ikke genoptages tidligere end 48 timer senere, og først efter nyrefunktion er blevet revurderet og påvist. normal (se afsnit 4.5).
Polycystisk ovariesyndrom
Som en konsekvens af insulinets øgede virkning kan behandling med pioglitazon hos patienter med polycystisk ovariesyndrom forårsage, at ægløsningen genoptages. Disse patienter kan have risiko for graviditet. Patienter bør være opmærksom på risikoen for graviditet, og hvis en patient ønsker at blive gravid, eller hvis der opstår graviditet, skal behandlingen afbrydes (se pkt. 4.6).
Andet
I en kumulativ analyse af bivirkninger af knoglebrud rapporteret fra randomiserede, kontrollerede, dobbeltblinde kliniske forsøg med over 8.100 patienter behandlet med pioglitazon og 7.400 behandlet med komparator over 3,5 år, en "øget forekomst af knoglebrud hos kvinder.
Brud blev observeret hos 2,6% af kvinderne behandlet med pioglitazon sammenlignet med 1,7% af de kvinder, der blev behandlet med komparator. Der blev ikke observeret nogen stigning i forekomsten af brud hos mænd behandlet med pioglitazon (1,3%) sammenlignet med sammenligningsgruppen (1,5%).
Den beregnede forekomst af brud var 1,9 frakturer pr. 100 patientår hos kvinder behandlet med pioglitazon og 1,1 frakturer pr. 100 patientår hos kvinder behandlet med en komparator. Derfor var de øgede risikofrakturer for kvinder i dette datasæt for pioglitazon 0,8 frakturer pr. 100 patientår.
I det 3,5-årige kardiovaskulære risikostudie PROactive oplevede 44/870 (5,1%; 1,0 brud pr. 100 patientår) af kvindelige patienter, der blev behandlet med pioglitazon, brud sammenlignet med 23 /905 (2,5%; 0,5 frakturer pr. 100 patientår) kvindelige patienter behandlet med komparator. Der var ingen stigning i forekomsten af frakturer hos mænd behandlet med pioglitazon (1,7%) sammenlignet med dem, der blev behandlet med komparator (2,1%). Den observerede overskydende risiko for brud hos kvinder behandlet med pioglitazon i denne undersøgelse er derfor 0,5 frakturer pr. 100 patientår.
Risikoen for brud bør overvejes ved langtidsbehandling hos kvinder behandlet med pioglitazon.
Pioglitazon bør anvendes med forsigtighed under samtidig administration af hæmmere (f.eks. Gemfibrozil) eller inducere (f.eks. Rifampicin) af cytochrom P450 2C8. Glykæmisk kontrol skal overvåges nøje. Dosisjustering af Pioglitazon inden for den anbefalede dosering eller ændringer i diabetesbehandling bør overvejes (se pkt. 4.5).
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Der er ikke udført formelle interaktionsundersøgelser med Competact. De følgende data afspejler de tilgængelige oplysninger om de enkelte aktive stoffer (pioglitazon og metformin).
Intravaskulær administration af joderede kontrastmedier ved radiologiske undersøgelser kan føre til nyresvigt med deraf følgende ophobning af metformin og risiko for mælkesyreacidose.Metforminbehandling bør afbrydes før eller på tidspunktet for radiologisk undersøgelse og bør ikke genoptages før de næste 48 timer, og først efter nyrefunktion er blevet revurderet og fundet normal.
Tilstedeværelsen af det aktive stof metformin i Competact forårsager en øget risiko for mælkesyreacidose ved akut alkoholforgiftning (især ved faste, fejlernæring eller leverinsufficiens) (se pkt. 4.4) Alkohol- og lægemiddelforbrug bør undgås. Medicin, der indeholder alkohol.
Kationiske lægemidler, der elimineres via renal tubulær sekretion (f.eks. Cimetidin) kan interagere med metformin gennem konkurrence om fælles renale tubulære transportsystemer. En undersøgelse med syv raske frivillige viste, at cimetidin, givet i en dosis på 400 mg to gange dagligt, øgede den systemiske eksponering for metformin (AUC) med 50% og Cmax med 81%. Derfor bør omhyggelig overvågning af den glykæmiske kontrol, dosisjustering inden for den anbefalede dosering og ændring af diabetisk behandling overvejes, når kationiske lægemidler, der elimineres via renal tubulær sekretion, administreres samtidigt.
Samtidig administration af pioglitazon og gemfibrozil (en cytochrom P450 2C8-hæmmer) resulterede i en 3-faldig stigning i AUC for pioglitazon. Da en stigning i dosisrelaterede bivirkninger er mulig, kan det være nødvendigt at reducere pioglitazondosis, når gemfibrozil administreres samtidigt. Tæt overvågning af glykæmisk kontrol bør overvejes (se pkt. 4.4). Samtidig administration af pioglitazon og rifampicin (en cytochrom P450 2C8-inducer) resulterede i et fald på 54% i pioglitazon AUC. Dosen af pioglitazon skal muligvis øges, når rifampicin administreres samtidigt. Tæt overvågning af den glykæmiske kontrol bør overvejes (se pkt. 4.4).
Glukokortikoider (administreret både systemisk og lokalt), beta-2-agonister og diuretika besidder iboende hyperglykæmisk aktivitet. Patienten bør informeres, og blodsukkermåling bør udføres oftere, især i starten af behandlingen. Om nødvendigt bør doseringen af det hypoglykæmiske lægemiddel justeres under behandling med det andet lægemiddel taget samtidigt og på samme tid. tidspunkt for dens afbrydelse.
ACE -hæmmere kan reducere blodsukkerniveauet. Om nødvendigt bør dosis af det glukosesænkende lægemiddel justeres under behandling med det andet lægemiddel taget samtidigt og på tidspunktet for dets ophør.
Interaktionsundersøgelser har vist, at pioglitazon ikke har nogen relevant effekt på hverken farmakokinetikken eller farmakodynamikken for digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Undersøgelser på mennesker tyder på, at der ikke er nogen induktion af de største inducerbare cytochrom P450, 1A, 2C8 / 9 og 3A4. in vitro viste ingen inhibering af nogen cytokrom P450 undertype. Der forventes ingen interaktioner med lægemidler, der metaboliseres af disse enzymer, f.eks. orale præventionsmidler, cyclosporin, calciumkanalblokkere og HMGCoA -reduktasehæmmere.
04.6 Graviditet og amning
For Competact er der ingen prækliniske eller kliniske data om eksponering for lægemidlet under graviditet eller amning.
Kvinder i den fertile alder / prævention hos mænd og kvinder
Competact anbefales ikke til kvinder i den fertile alder, som ikke bruger prævention. Hvis en patient ønsker at blive gravid, skal behandlingen med Competact afbrydes.
Graviditet
Risiko forbundet med pioglitazon
Der er ikke tilstrækkelige menneskelige data om brugen af pioglitazon til gravide kvinder. Dyrestudier har ikke vist teratogene virkninger, men har vist fetotoksicitet relateret til farmakologisk virkning (se pkt. 5.3).
Risiko forbundet med metformin
Dyreforsøg afslørede ingen teratogene virkninger. Små kliniske undersøgelser har ikke afsløret, at metformin kan forårsage misdannelser.
Competact bør ikke anvendes under graviditet. Hvis der opstår graviditet, skal behandling med Competact afbrydes.
Fodringstid
Både pioglitazon og metformin blev fundet i mælken hos diegivende rotter. Det vides ikke, om amning vil udsætte barnet for lægemidlet. Derfor bør Competact ikke administreres til ammende kvinder (se pkt. 4.3).
Fertilitet
I dyrefertilitetsstudier med pioglitazon blev der ikke observeret nogen effekt på kopulation, befrugtning eller fertilitetsindeks.
Fertilitet hos han- eller hunrotter blev ikke påvirket af metformin givet i doser på 600 mg / kg / dag, hvilket svarer til cirka tre gange den maksimalt anbefalede daglige dosis til mennesker i forhold til kropsoverfladearealet.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Competact har ingen eller ubetydelig effekt på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Patienter med synsforstyrrelser skal dog være forsigtige, når de kører bil eller betjener maskiner.
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Der er udført kliniske undersøgelser med Competact-tabletter med samtidig administration af pioglitazon og metformin (se pkt. 5.1). Bioækvivalensen af Competact med samtidig administration af pioglitazon og metformin er også påvist (se pkt. 5.2). Mavesmerter, diarré, appetitløshed, kvalme og opkastning kan forekomme i starten af behandlingen. Disse er meget almindelige reaktioner, men forsvinder normalt i de fleste tilfælde spontant. Laktatacidose er en alvorlig reaktion, der kan forekomme. I mindre end 1 tilfælde ud af 10.000 patienter (se pkt. 4.4), mens andre reaktioner såsom knoglebrud, vægtforøgelse og ødem kan forekomme i mindre end 1 tilfælde hos 10 patienter (se pkt. 4.4).
Tabel over bivirkninger
Bivirkninger rapporteret i dobbeltblindede undersøgelser og erfaring efter markedsføring er anført nedenfor i henhold til MedDRA-terminologi efter systemorganklasse og absolut frekvens. Frekvenser defineres som: meget almindelige (≥ 1/10); almindelige (≥ 1/100,
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
1 Langtidsbrug af metformin har været forbundet med nedsat absorption af vitamin B12 med nedsat serumniveau. Det anbefales, at denne ætiologi overvejes, hvis en patient præsenterer megaloplastisk anæmi.
2 Synsforstyrrelser er hovedsageligt blevet rapporteret i starten af behandlingen og er relateret til ændringer i blodglukose på grund af en "midlertidig ændring i turgiditet og" linsens brydningsindeks.
3 Mave -tarm -lidelser forekommer oftere ved behandlingsstart og går i de fleste tilfælde spontant over.
4 Isolerede tilfælde: abnormiteter i leverfunktionstest eller hepatitis, som forsvinder ved afbrydelse af metforminbehandling.
5 En "kumulativ analyse af bivirkninger af knoglebrud rapporteret fra randomiserede, komparatorstyrede, dobbeltblindede kliniske forsøg blev udført på over 8.100 patienter behandlet med pioglitazon og 7.400 behandlet med komparator over en periode på mere end 3.5 En højere forekomst af brud blev observeret hos kvinder behandlet med pioglitazon (2,6%) end hos dem behandlet med komparator (1,7%). Der var ingen stigning i forekomsten af brud hos mænd behandlet med pioglitazon (1,3%) sammenlignet med dem, der blev behandlet med komparatorlægemidler (1,5%).
I den proaktive 3,5-årige undersøgelse oplevede 44/870 (5,1%) kvindelige patienter, der blev behandlet med pioglitazon, brud sammenlignet med 23/905 (2,5%) kvindelige patienter, der blev behandlet med sammenlignende lægemidler. Der var ingen stigning i forekomsten af brud hos mænd behandlet med pioglitazon (1,7%) sammenlignet med dem, der blev behandlet med komparatoren (2,1%).
6 Ødem blev rapporteret hos 6,3% af patienterne, der blev behandlet med metformin og pioglitazon i aktive kontrollerede kliniske forsøg, med tilføjelse af sulfonylurinstof til metforminbehandling, hvilket resulterede i ødem hos 2,2% af patienterne. Ødem var generelt let til moderat og krævede normalt ikke afbrydelse af behandling.
7 I aktivt kontrollerede undersøgelser var den gennemsnitlige vægtforøgelse med pioglitazon givet som monoterapi i et år 2 - 3 kg. I kombinationsstudier resulterede behandling med pioglitazon tilsat metformin i et år i en gennemsnitlig vægtforøgelse på 1,5 kg.
8 I kliniske forsøg med pioglitazon var forekomsten af ALAT -forhøjelser på 3 gange den øvre normalgrænse lig med placebo, men lavere end den, der blev observeret i metformin- eller sulfonylurinstof -sammenligningsgrupperne. Gennemsnitlige leverenzymniveauer faldt ved behandling med pioglitazon.
I kontrollerede kliniske forsøg var forekomsten af hjertesvigtrapporter rapporteret med pioglitazon-behandling den samme som observeret i placebo-, metformin- og sulfonylurinstofgrupperne, men blev øget, når pioglitazon blev brugt i kombinationsbehandling med insulin. eksisterende større makrovaskulær sygdom, forekomsten af alvorligt hjertesvigt var 1,6% højere med pioglitazon end med placebo, når det blev tilføjet til behandling, der omfattede insulin.Det resulterede imidlertid ikke i en øget dødelighed i denne undersøgelse Hjertesvigt er sjældent blevet rapporteret ved markedsføringsbrug pioglitazon, men oftere, når pioglitazon blev brugt i kombination med insulin eller hos patienter med en hjertesvigthistorie.
04.9 Overdosering
Der er ingen data om overdosering med Competact.
I kliniske undersøgelser tog nogle patienter pioglitazon i en dosis, der var højere end den maksimalt anbefalede dosis på 45 mg pr. Dag. Den maksimale rapporterede dosis på 120 mg / dag i fire dage og efterfølgende 180 mg / dag i syv dage var ikke forbundet med nogen symptomer.
En stor overdosis metformin (eller sameksisterende risiko for laktatacidose) kan føre til laktatacidose, som er en akut medicinsk tilstand og skal behandles på hospitalet.
Den mest effektive metode til fjernelse af lactat og metformin er hæmodialyse.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: lægemidler, der anvendes til diabetes, kombinationer af orale hypoglykæmiske lægemidler; ATC -kode: A10BD05
Competact er en kombination af to hypoglykæmiske aktive ingredienser med komplementær virkningsmekanisme, der sigter mod at forbedre glykæmisk kontrol hos patienter med type 2 -diabetes: pioglitazon, en komponent i thiazolidinediones -klassen og metforminhydrochlorid, en komponent i biguanidklassen.
Thiazolidinedionerne virker hovedsageligt ved at reducere insulinresistens, og biguaniderne virker hovedsageligt ved at reducere leverens endogene produktion af glukose.
Kombination af pioglitazon og metformin
I et randomiseret, dobbeltblindet, parallelgruppestudie blev den faste dosis kombination af pioglitazon 15 mg / metformin 850 mg BID (N = 201), pioglitazon 15 mg BID (N = 189) og metformin 850 mg BID evalueret . (N = 210), hos patienter med type 2 -diabetes mellitus, med gennemsnitlige baseline HbA1c -værdier på 9,5%. Alle tidligere diabetesbehandlinger blev afbrudt 12 uger før baseline -vurderinger. Efter 24 ugers behandling var den gennemsnitlige ændring fra baseline i HbA1c, det primære endepunkt, - 1,83% i kombinationsgruppen versus - 0,96% i pioglitazongruppen (p
Sikkerhedsprofilen observeret i undersøgelsen afspejlede de kendte bivirkninger, der allerede er observeret med de enkelte lægemidler, og afslørede ingen nye sikkerhedsproblemer.
Pioglitazon
Virkningerne af pioglitazon kan medieres af en reduktion i insulinresistens.Pioglitazon ser ud til at virke ved at aktivere specifikke receptorer i kernen (aktiveret gamma -receptor til peroxisomproliferation), hvilket fører til en stigning i insulinfølsomheden i leveren, fedt og skeletmuskelceller hos dyr. Pioglitazonbehandling har vist sig at reducere hepatisk glukoseproduktion og øge perifer glukoses tilgængelighed i tilfælde af insulinresistens.
Fastende og postprandial glykæmisk kontrol er forbedret hos patienter med diabetes mellitus type 2. Denne forbedrede glykæmiske kontrol er forbundet med en reduktion i både fastende og postprandiale plasmakoncentrationer af insulin. Et klinisk studie udført med pioglitazon vs. gliclazid monoterapi blev forlænget til to år for at vurdere tiden til behandlingssvigt (defineret som HbA1c ≥ 8,0% efter de første seks måneders behandling). Kaplan-Meier-analyse viste en kortere tid til behandlingssvigt hos patienter behandlet med gliclazid end hos dem, der blev behandlet med pioglitazon. Efter to år var glykæmisk kontrol (defineret som HbA1c
I et placebokontrolleret studie blev patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på trods af en 3-måneders optimeret insulinbehandling randomiseret til pioglitazon eller placebo i 12 måneder. Patienter behandlet med pioglitazon havde en gennemsnitlig reduktion i HbA1c på 0,45% sammenlignet med dem, der fortsatte insulin alene, og en reduktion i insulindosis i pioglitazongruppen.
HOMA -analysen viser, at pioglitazon forbedrer betacellefunktionen samt øger følsomheden for insulin. Kliniske undersøgelser af to år har vist, at denne effekt opretholdes.
I et års kliniske forsøg forårsagede pioglitazon konsekvent en statistisk signifikant reduktion i albumin / kreatininforholdet fra baseline.
Virkningen af pioglitazon (monoterapi 45 mg vs. placebo) blev evalueret i et lille 18-ugers studie med patienter med diabetes type 2. Pioglitazon var forbundet med betydelig vægtøgning. Visceralt fedt blev reduceret betydeligt, mens der var en stigning i ekstra-abdominal fedtmasse Disse ændringer i fordeling af kropsfedt med pioglitazon blev ledsaget af en stigning i insulinfølsomheden. I de fleste kliniske undersøgelser blev der observeret fald i total triglycerid i plasma og frie fedtsyrer og stigninger i HDL -kolesterolniveauer sammenlignet med placebo, med små men ikke klinisk signifikante stigninger i LDL -kolesterolniveauer. I toårige kliniske forsøg reducerede pioglitazon det totale plasma triglycerider og frie fedtsyrer og øgede HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med placebo, metformin og gliclazid. Pioglitazon forårsagede ikke statistisk signifikante stigninger i LDL -kolesterolniveauer sammenlignet med placebo, mens reduktioner blev observeret med metformin og gliclazid. I et 20-ugers studie, ud over at reducere fastende triglycerider, reducerede pioglitazon postprandial hypertriglyceridæmi med effekt på både absorberede og hepatisk syntetiserede triglycerider Disse effekter var uafhængige af virkningerne af pioglitazon på blodglukose og er statistisk signifikant forskellige tilstande end glibenclamid.
I PROactive, et kardiovaskulært resultatstudie, blev 5238 patienter med type 2-diabetes mellitus og allerede eksisterende større makrovaskulær sygdom randomiseret til pioglitazon eller placebo ud over igangværende antidiabetisk og kardiovaskulær terapi i op til 3,5 år. Studiepopulationen havde en gennemsnitsalder på 62 år; den gennemsnitlige varighed af diabetes var 9,5 år.Omkring en tredjedel af patienterne tog insulin i kombination med metformin og / eller et sulfonylurinstof. For at være berettiget skal patienter have haft en eller flere af følgende tilstande: myokardieinfarkt, slagtilfælde, perkutan hjertekirurgi eller koronar bypass -transplantat, akut koronarsyndrom, koronararteriesygdom eller perifer obstruktiv arteriel sygdom. Næsten halvdelen af patienterne havde et tidligere myokardieinfarkt, og cirka 20% havde haft et slagtilfælde. Cirka halvdelen af undersøgelsespopulationen havde mindst to af inklusionskriterierne for kardiovaskulær historie. Næsten alle forsøgspersoner (95%) tog kardiovaskulære lægemidler (betablokkere, ACE-hæmmere, angiotensin II-antagonister, calciumkanalblokkere, nitrater, diuretika, aspirin, statiner, fibrater).
Selvom undersøgelsen ikke opfyldte det primære endepunkt, som var et sammensat endepunkt for alle årsager til dødelighed, ikke-dødeligt myokardieinfarkt, slagtilfælde, akut koronarsyndrom, større benamputation, koronar og benrevaskularisering, tyder resultaterne på, at der ikke er nogen langsigtet kardiovaskulær problemer med brugen af pioglitazon. Forekomsten af ødem, vægtforøgelse og hjertesvigt blev imidlertid øget. Der blev ikke observeret nogen stigning i dødeligheden på grund af hjertesvigt.
Metformin
Metformin er et biguanid med hypoglykæmiske virkninger, som reducerer både fastende og postprandial blodsukker. Det stimulerer ikke insulinsekretion, så det fremkalder ikke hypoglykæmi.
Metformin kan virke ved tre mekanismer:
reducere hepatisk glukoseproduktion ved at hæmme glukoneogenese og glykogenolyse
i muskler, moderat stigende insulinfølsomhed, forbedring af perifer glukoseoptagelse og udnyttelse
forsinker intestinal absorption af glukose.
Metformin stimulerer den intracellulære syntese af glykogen ved at virke på glykogensyntetasen. Metformin øger transponeringskapaciteten for bestemte typer membranglucosetransportører (GLUT-1 og GLUT-4).
Hos mennesker, uanset dets virkning på blodglukose, har metformin gunstige virkninger på lipidmetabolismen.Dette har vist sig ved terapeutiske doser i mellem- eller langtidsstyrede kliniske forsøg: metformin reducerer niveauerne af totalt kolesterol, LDL-kolesterol og triglycerider.
Den prospektive randomiserede undersøgelse (UKPDS) fastslog den langsigtede fordel ved intensiv glykæmisk kontrol ved diabetes type 2. Analyse af resultaterne af overvægtige patienter, der blev behandlet med metformin efter diæt-only failure, viste:
en signifikant reduktion i den absolutte risiko for eventuelle diabetesrelaterede komplikationer i metformingruppen (29,8 hændelser / 1.000 patientår) sammenlignet med kun diætgruppen (43.3 hændelser / 1.000 patientår) p = 0.0023 og sammenlignet med kombination af sulfonylurinstof- og insulinmonoterapigrupperne (40,1 hændelser / 1.000 patientår) p = 0,0034
en signifikant reduktion i den absolutte risiko for diabetesrelateret dødelighed: metformin 7,5 hændelser / 1.000 patientår, kost alene 12.7 hændelser / 1.000 patientår p = 0.017
en signifikant reduktion i den absolutte risiko for total dødelighed: metformin 13,5 hændelser / 1.000 patientår versus kost alene 20.6 hændelser / 1.000 patientår (p = 0.011) og kontra kombinationen af sulfonylurinstof- og insulinmonoterapigrupperne 18.9 hændelser / 1.000 patienter -år (p = 0,021)
en signifikant reduktion i den absolutte risiko for myokardieinfarkt: metformin 11 hændelser / 1.000 patientår, kost alene 18 hændelser / 1.000 patientår (p = 0.01).
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har frigivet indehaveren af markedsføringstilladelsen fra forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med Competact i alle undergrupper af den pædiatriske population med type 2 diabetes mellitus. Se afsnit 4.2 for information om pædiatrisk brug.
05.2 "Farmakokinetiske egenskaber
Competact
Bioækvivalensundersøgelser hos raske frivillige har vist, at Competact er bioækvivalent med den improviserede administration af pioglitazon og metformin.
Mad havde ingen effekt på AUC og Cmax for pioglitazon, da Competact blev administreret til raske frivillige, men i tilfælde af metformin under fodrede betingelser var den gennemsnitlige AUC og Cmax lavere (henholdsvis 13% og 28%) T blev forsinket fra mad med cirka 1,9 timer for pioglitazon og 0,8 timer for metformin.
De følgende data afspejler de farmakokinetiske egenskaber af de enkelte aktive stoffer i Competact.
Pioglitazon
Absorption
Efter oral administration absorberes pioglitazon hurtigt, og maksimal plasmakoncentration af uændret pioglitazon opnås generelt 2 timer efter dosis. Proportionelle stigninger i plasmakoncentration blev observeret for doser fra 2 til 60 mg. Steady state opnås efter 4 til 7 dages dosering. Gentagen dosering resulterer ikke i akkumulering af lægemidlet eller metabolitter. Absorption påvirkes ikke af fødeindtagelse. Den absolutte biotilgængelighed er større end 80%.
Fordeling
Det estimerede fordelingsvolumen hos mennesker er 0,25 l / kg.
Pioglitazon og alle aktive metabolitter er i vid udstrækning bundet til plasmaproteiner (> 99%).
Biotransformation
Pioglitazon metaboliseres i vid udstrækning af leveren ved hydroxylering af alifatiske methylengrupper. Dette sker hovedsageligt via cytochrom P450 2C8, selvom andre isoformer kan være involveret i mindre grad. Tre af de seks identificerede metabolitter er aktive (M-II, M-III og M-IV). Når der tages hensyn til aktivitet, koncentrationer og proteinbinding, bidrager pioglitazon og metabolitten M-III lige meget til effektiviteten. På dette grundlag er M-IV's bidrag til effekt cirka tre gange pioglitazons, mens den relative effekt af M-II er minimal.
Uddannelse in vitro viste ikke, at pioglitazon hæmmer nogen undertype af cytokrom P450. Der er ingen induktion af de vigtigste inducerbare isoenzymer af P450 hos mennesker, 1A, 2C8 / 9 og 3A4.
Interaktionsundersøgelser har vist, at pioglitazon ikke har nogen relevant effekt på hverken farmakokinetikken eller farmakodynamikken for digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Samtidig administration af pioglitazon med gemfibrozil (en cytochrom P450 2C8 -hæmmer) eller rifampicin (en cytochrom P450 2C8 -inducer) forårsagede en stigning eller et fald i plasmakoncentrationerne af henholdsvis pioglitazon (se pkt. 4.5).
Eliminering
Efter oral administration af radiomærket pioglitazon til mennesker blev størstedelen af det mærkede stof genfundet i fæces (55%) og en mindre mængde i urinen (45%). Hos dyr kan der kun påvises en lille mængde uændret pioglitazon. i urin eller fæces Den gennemsnitlige plasmaelimineringshalveringstid hos mennesker er 5-6 timer for uændret pioglitazon og 16-23 timer for dets samlede aktive metabolitter.
Ældre borgere
Steady-state farmakokinetik er ens hos patienter 65 år eller ældre og hos unge forsøgspersoner.
Patienter med nyreinsufficiens
Hos patienter med nyreinsufficiens er plasmakoncentrationerne af pioglitazon og dets metabolitter lavere end dem, der ses hos forsøgspersoner med normal nyrefunktion, men med tilsvarende oral clearance for det overordnede lægemiddel. Således er koncentrationen af frit (ubundet) pioglitazon uændret.
Patienter med leverinsufficiens
Den samlede plasmakoncentration af pioglitazon er uændret, men med et øget distributionsvolumen. Følgelig reduceres den iboende clearance, der er forbundet med en højere brøkdel af ubundet pioglitazon.
Metformin
Absorption
Efter at have taget en oral dosis metformin nås T på 2,5 timer. Den absolutte biotilgængelighed af en 500 mg tablet er cirka 50 - 60% hos raske forsøgspersoner. Efter at have taget en oral dosis er den uabsorberede fraktion, der findes i fæces, 20-30%.
Efter oral administration er absorptionen af metformin mættelig og ufuldstændig. Metformins absorptionskinetik antages at være ikke-lineær. Ved normale doser og dosering af metformin opnås steady-state plasmakoncentrationer inden for 24 til 48 timer. Og er generelt mindre end 1 μg / ml I kontrollerede kliniske forsøg oversteg de maksimale plasmametforminniveauer (Cmax) ikke 4 μg / ml, selv ved maksimale doser.
Mad reducerer graden af absorption af metformin og forsinker det en smule. Efter administration af 850 mg dosis blev der observeret et fald på 40% i maksimal plasmakoncentration, 25% fald i AUC og en 35 minutters forøgelse i tid til maksimal plasmakoncentration. Dette fald er ukendt.
Fordeling
Plasmaproteinbinding er ubetydelig. Metformin fordeler sig i erytrocytter.Blodtoppen er lavere end plasmatoppen og forekommer på omtrent samme tid.
Røde blodlegemer repræsenterer sandsynligvis et sekundært fordelingsrum. Den gennemsnitlige Vd varierede mellem 63-276 liter.
Biotransformation
Metformin udskilles uændret i urinen. Ingen metabolitter er blevet identificeret hos mennesker.
Eliminering
Renal clearance af metformin er> 400 ml / min, hvilket indikerer, at metformin elimineres ved glomerulær filtrering og tubulær sekretion. Efter administration af en oral dosis er den tilsyneladende terminale eliminationshalveringstid cirka 6,5 timer. Når nyrefunktionen er nedsat, nedsættes renal clearance i forhold til kreatinins, og dermed forlænges eliminationshalveringstiden, hvilket resulterer i øget plasma metformin niveauer.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Der er ikke udført dyreforsøg med de kombinerede aktive stoffer, der findes i Competact.
Nedenstående data er resultaterne af undersøgelser udført med pioglitazon eller metformin separat.
Pioglitazon
I toksikologiske undersøgelser forekom plasmavolumenudvidelse med hæmodilution, anæmi og reversibel excentrisk hjertehypertrofi konsekvent efter gentagen administration hos mus, rotter, hunde og aber. Desuden blev øget fedtdeponering og infiltration observeret. Disse resultater blev observeret på tværs af arter ved plasmakoncentrationer ≤ 4 gange den kliniske eksponering. Reduceret fostervækst forekom i undersøgelser med pioglitazon hos dyr. Dette kan tilskrives virkningen af pioglitazon i faldende maternel hyperinsulinæmi og den øgede insulinresistens, der opstår under graviditeten, hvilket reducerer tilgængeligheden af metaboliske substrater til fostervækst.
Pioglitazon var blottet for genotoksisk potentiale i en omfattende serie af gentoksicitetstest udført in vivo og in vitro. En øget forekomst af hyperplasi (hanner og hunner) og tumorer (hanner) i urinblæreepitelet blev observeret hos rotter behandlet med pioglitazon i op til 2 år.
Det er blevet antaget, at dannelse og tilstedeværelse af urinsten med efterfølgende irritation og hyperplasi er det mekanistiske grundlag for det tumorigene respons observeret hos hanrotten.
En 24-måneders mekanistisk undersøgelse af hanrotter viste, at administration af pioglitazon resulterede i en øget forekomst af hyperplastiske ændringer i blæren. Kostforsuring reducerede signifikant, men ikke afskaffede, forekomsten af tumorer. Tilstedeværelse af mikrokrystaller forværrede hyperplastisk respons, men var betragtes ikke som hovedårsagen til hyperplastiske ændringer. Relevansen for mennesker af de tumorigene virkninger observeret hos hanrotten kan ikke udelukkes.
Der var ingen tumorigent respons hos begge køn af mus. Blærehyperplasi blev ikke observeret hos hunde eller aber behandlet med pioglitazon i op til 12 måneder.
I en dyremodel af familiær adenomatøs polypose (FAP) øgede behandling med to andre thiazolidindioner mangfoldigheden af tyktarmskræft. Relevansen af dette fund er ukendt.
Metformin
Ikke-kliniske data om metformin afslører ingen særlig fare for mennesker baseret på konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet ved gentagne doser, gentoksicitet, kræftfremkaldende potentiale, reproduktionstoksicitet.
Miljørisikovurdering: Klinisk brug af pioglitazon forventes ikke at have indvirkning på miljøet.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Kernen i tabletten
Mikrokrystallinsk cellulose
Povidon (K 30)
Croscarmellosenatrium
Magnesiumstearat
Belægningsfilm
Hypromellose
Macrogol 8000
Talc
Titandioxid
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode
3 år.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Aluminium / aluminium blisterpakninger i pakninger med 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) tabletter eller 60 x 1 tabletter i aluminium / aluminium perforerede enhedsdosisblister.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ingen særlige instruktioner.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Takeda Global Research and Development Center (Europe) Ltd.
61 Aldwych
London WC2B 4AE
Storbritannien
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU/1/06/354/001
037225051
EU/1/06/354/002
037225063
EU/1/06/354/003
037225075
EU/1/06/354/004
037225087
EU/1/06/354/005
037225099
EU/1/06/354/006
037225101
EU/1/06/354/007
037225113
EU/1/06/354/008
037225125
EU/1/06/354/009
037225137
EU/1/06/354/010
EU/1/06/354/011
EU/1/06/354/012
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 28/07/2006
Dato for sidste fornyelse: 27/05/2011
