Aktive ingredienser: Cyclophosphamid
Endoxan Baxter 50 mg overtrukne tabletter
Endoxan Baxter 200 mg pulver til injektionsvæske, opløsning
Endoxan Baxter 500 mg pulver til injektionsvæske, opløsning
Endoxan Baxter 1 g Pulver til injektionsvæske, opløsning
Hvorfor bruges Endoxan Baxter? Hvad er det for?
FARMAKOTERAPEUTISK KATEGORI
Antineoplastisk, analoger af nitrogensennep
TERAPEUTISKE INDIKATIONER
Cytostatisk behandling
Kontraindikationer Når Endoxan Baxter ikke bør anvendes
Endoxan Baxter bør ikke gives til patienter med:
- overfølsomhed over for det aktive stof, dets metabolitter eller over for et eller flere af hjælpestofferne
- stærkt nedsat knoglemarvsfunktion (især hos patienter, der har gennemgået foreløbig behandling med cytotoksiske midler og / eller strålebehandling)
- betændelse i blæren (blærebetændelse),
- obstruktion af urinstrømmen,
- igangværende infektioner,
- under graviditet og amning.
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Endoxan Baxter
Risikofaktorerne for cyclophosphamid toksicitet og deres konsekvenser beskrevet i dette og andre afsnit kan udgøre kontraindikationer, hvis lægemidlet ikke anvendes til behandling af livstruende tilstande. I disse situationer er det nødvendigt med en individuel vurdering af det forventede fordel / risiko -forhold.
ADVARSLER
Nyre- og urinvejstoksicitet
- Hæmoragisk blærebetændelse, pyelitis, urethritis og hæmaturi er blevet rapporteret under behandling med cyclophosphamid. Ulceration / nekrose i blæren, fibrose / kontraktur og sekundære tumorer kan også udvikle sig.
- Urotoksicitet kan kræve afbrydelse af behandlingen.
- I tilfælde af fibrose, blødning eller sekundære tumorer kan en cystektomi være nødvendig.
- Der er rapporteret tilfælde af urotoksicitet med fatale følger.
- Urotoksicitet kan forekomme i både korte og langsigtede cyclophosphamidbehandlinger. Hæmoragisk blærebetændelse er blevet rapporteret efter en enkelt dosis cyclophosphamid.
- Efterfølgende eller samtidig strålebehandling eller busulfanbehandling kan øge risikoen for cyclophosphamid-induceret hæmoragisk blærebetændelse.
- Generelt er blærebetændelse i første omgang steril, men sekundær mikrobiel kolonisering kan forekomme.
- Inden behandling påbegyndes, skal efferente urinvejsobstruktioner, blærebetændelse og infektioner elimineres eller korrigeres.
- Tilstrækkelig behandling med Uromitexan (INN: mesna) eller stærk hydrering kan reducere hyppigheden og sværhedsgraden af blæretoksicitet betydeligt. Sørg for, at patienter tømmer deres blærer med jævne mellemrum.
- Hvis blærebetændelse i forbindelse med mikro- eller makrohæmaturi opstår under behandling med Endoxan Baxter, skal behandlingen med Endoxan Baxter afbrydes indtil normalisering. Dette sker normalt et par dage efter, at medicinen er stoppet, men blærebetændelse kan også fortsætte.
- Ved alvorlig hæmoragisk blærebetændelse bør behandling med Endoxan Baxter generelt afbrydes.
- Cyclophosphamid har også været forbundet med nefrotoksicitet, herunder tubulær nekrose.
- Hyponatriæmi forbundet med øget total kropsvand, akut forgiftning af vand og et SIADH-lignende syndrom (syndrom med utilstrækkelig udskillelse af antidiuretisk hormon) er blevet rapporteret i forbindelse med administration af cyclofosfamid. Dødelige følger er også blevet rapporteret.
- Patienter med nedsat nyrefunktion bør overvåges omhyggeligt under behandling med Endoxan Baxter for tilstedeværelse af erytrocytter og andre tegn på uro / nefrotoksicitet (se også "Anbefalinger til dosisjustering hos patienter med lever- eller nyreinsufficiens" i afsnittet "Dosis, metode og administrationstidspunktet ").
Myelosuppression, immunsuppression, infektioner
Generelt bør Endoxan Baxter, ligesom alle andre cytostatika, anvendes med største omhu hos svage eller ældre personer og hos personer, der tidligere har gennemgået strålebehandling.
Personer med svækket immunsystem, såsom dem med diabetes mellitus, kronisk lever- eller nyresygdom, bør også overvåges nøje.
- Behandling med cyclophosphamid kan forårsage myelosuppression og signifikant undertrykkelse af immunresponset.
- Der forventes alvorlig myelosuppression, især hos patienter, der tidligere har gennemgået kemoterapi og / eller strålebehandling eller hos patienter med nedsat nyrefunktion.
- Cyklofosfamid-induceret myelosuppression kan forårsage leukopeni, neutropeni, trombocytopeni (forbundet med en højere risiko for blødning) og anæmi.
- Alvorlig immunsuppression har ført til alvorlige, undertiden dødelige infektioner. Sepsis og septisk chok er også blevet rapporteret. Infektioner rapporteret med cyclophosphamid omfatter både lungebetændelse og andre infektioner af bakteriel, svampe, viral, protozoal og parasitisk oprindelse.
- Latente infektioner kan genaktiveres. Genaktivering er blevet rapporteret for forskellige infektioner af bakteriel, svampe-, viral, protozoal og parasitisk oprindelse.
- Infektioner skal behandles korrekt.
- Efter den behandlende læges skøn kan antimikrobiel profylakse være indiceret i nogle tilfælde af neutropeni.
- I tilfælde af neutropen feber og / eller leukopeni bør antibiotika og / eller antifungale midler administreres som profylakse.
- Om nødvendigt bør cyclophosphamid anvendes med forsigtighed til patienter med alvorlig nedsat knoglemarvsfunktion og til patienter med alvorlig immunsuppression.
- Behandling med cyclophosphamid er muligvis ikke indiceret eller bør afbrydes eller dosis reduceres hos patienter, der har eller udvikler en alvorlig infektion.
- Teoretisk set er faldet i antallet af perifere blodlegemer og blodplader og den tid, der kræves til genopretning, større, jo højere dosering.
- Det laveste antal leukocytter og trombocytter optræder normalt en til to uger efter behandlingens start Knoglemarven genopretter relativt hurtigt, og blodværdierne normaliseres normalt efter cirka 20 dage.
- Derfor er det tilrådeligt, at alle patienter under behandlingen udfører en omhyggelig hæmatologisk kontrol med blodtællinger udført regelmæssigt. o Før hver administration og med passende intervaller, om nødvendigt hver dag, bør antallet af hvide blodlegemer og blodplader og hæmoglobinværdier kontrolleres. o Leukocytkontrol skal udføres regelmæssigt under behandlingen, med intervaller på 5-7 dage ved behandlingsstart og hver 2. dag, hvis tællingen falder til under 3000 / mm3 (se også afsnittet "Dosis, metode og tidspunkt for administration" ).
- Medmindre det er strengt nødvendigt, bør Endoxan Baxter ikke administreres til patienter med et antal hvide blodlegemer under 2.500 / µl og / eller et trombocyttal under 50.000 / µl.
- Regelmæssig overvågning af urinsedimentet anbefales også for tilstedeværelse af erytrocytter.
Kardiotoksicitet, Anvendelse til patienter med hjertesygdomme
- Myokarditis og myopicarditis er blevet rapporteret under behandling med cyclophosphamid, som kan ledsages af betydelig perikardial effusion og hjertetamponade og har ført til alvorlig, til tider dødelig, kongestiv hjertesvigt.
- Histopatologisk undersøgelse viste hovedsageligt hæmoragisk myokarditis Hæmoperikard forekom som en sekundær effekt til hæmoragisk myokarditis og myokardial nekrose.
- Akut hjertetoksicitet blev observeret med en enkelt dosis på mindre end 20 mg / kg cyclophosphamid.
- Efter udsættelse for behandlingsregimer, herunder cyclophosphamid, er supraventrikulære arytmier (inklusive atrieflimren og flutter) samt ventrikulære arytmier (herunder alvorlige QT -forlængelser forbundet med ventrikulær takyarytmi) blevet rapporteret hos patienter med eller uden andre symptomer på kardiotoksicitet.
- Det er blevet påvist, at brug af høje doser cyclophosphamid til patienter i høj alder og til patienter, der tidligere havde fået strålebehandling til hjerteområdet og / eller samtidig behandling med anthracycliner og pentostatin eller andre kardiotoksiske midler (se afsnit 4.5).) kan intensivere den kardiotoksiske effekt af Endoxan Baxter. I denne sammenhæng vil det være nødvendigt at få foretaget en elektrolytkontrol regelmæssigt og være særlig opmærksom på patienter med en "historie med hjertesygdomme".
Pulmonal toksicitet
- Lungebetændelse og lungefibrose er blevet rapporteret samtidig med eller efter cyclophosphamidbehandling. Lungevenoklusive sygdomme og andre former for lungetoksicitet er også blevet rapporteret. Pulmonal toksicitet, der fører til respirationssvigt, er blevet rapporteret.
- Selvom forekomsten af cyclophosphamid-associeret lungetoksicitet er lav, er prognosen for de ramte patienter dårlig.
- Sen debut af lungebetændelse (mere end 6 måneder efter behandlingens start med cyclophosphamid) synes at være forbundet med særlig høj dødelighed. Lungebetændelse kan også opstå år efter behandling med cyclophosphamid.
- Akut lungetoksicitet er blevet rapporteret efter en enkelt dosis cyclophosphamid.
Sekundære tumorer
- Som med cytostatisk terapi generelt medfører behandling med cyclofosfamid også risikoen for sekundære tumorer og deres forstadier som sene konsekvenser.
- Øger risikoen for at udvikle urinvejskræft samt myelodysplastiske ændringer, der delvis udvikler sig til akut leukæmi. Andre kræftformer, der er rapporteret efter brug af cyclophosphamid- eller cyclophosphamidbehandlinger, omfatter lymfom, kræft i skjoldbruskkirtlen og sarkomer.
- I nogle tilfælde udviklede den sekundære kræft sig flere år efter, at behandlingen med cyclofosfamid blev afsluttet. Tumorer er også blevet rapporteret efter eksponering i livmoderen.
- Risikoen for blærekræft kan reduceres betydeligt ved at forhindre hæmoragisk blærebetændelse.
Veno-okklusiv patologi i leveren
- Veno-okklusiv leversygdom (VOLD) er blevet rapporteret hos patienter, der får cyclophosphamid.
- .. Cytoreduktiv behandling som forberedelse til knoglemarvstransplantation, som består af cyclofosfamid i kombination med integreret bestråling, busulfan eller andre midler, er blevet identificeret som den største risikofaktor for udvikling af VOLD (se afsnit 4.5). Efter cytoreduktiv behandling udvikler det kliniske syndrom sig klinisk 1 til 2 uger efter transplantation og er karakteriseret ved hurtig vægtforøgelse, smertefuld hepatomegali, ascites og hyperbilirubinæmi / gulsot.
- Imidlertid er den gradvise udvikling af VOLD blevet rapporteret hos patienter behandlet på lang sigt med lavdosis immunsuppressive doser cyclophosphamid.
- Som en komplikation af VOLD kan hepatorenalt syndrom og multiorgansvigt udvikle sig. Et dødeligt udfald er blevet rapporteret for cyclophosphamid-associeret VOLD.
- Risikofaktorer, der disponerer en patient for at udvikle VOLD med højdosis cytoreduktive behandlinger, omfatter: o allerede eksisterende leverfunktionsforstyrrelser o strålebehandling af maven og lav ydeevne.
Genotoksicitet
- Endoxan Baxter er genotoksisk og mutagent i både mandlige og kvindelige somatiske celler og kønsceller. Derfor bør kvinder undgå at blive gravide, og mænd bør undgå at blive børn, mens de tager Endoxan Baxter.
- Mænd bør undgå at få børn i op til 6 måneder efter, at behandlingen er stoppet.
- Dyrestudier indikerer, at oocyteksponering under follikulær udvikling kan resultere i en lavere implantationshastighed og ikke-risikograviditet og større risiko for misdannelser Denne effekt bør tages i betragtning ved befrugtning eller graviditet. Frivilligt efter ophør af cyclophosphamidbehandling Den nøjagtige varighed af follikeludvikling hos mennesker kendes ikke, men kan være længere end 12 måneder.
- Seksuelt aktive mænd og kvinder skal bruge effektive præventionsmetoder i denne periode. Se også afsnit 4.6.
Virkning på fertiliteten
- Cyclophosphamid forstyrrer oogenese og spermatogenese, hvilket kan forårsage infertilitet hos begge køn.
- Udviklingen af infertilitet ser ud til at afhænge af dosis af cyclophosphamid, behandlingsvarighed og tilstanden af gonadal funktion på behandlingstidspunktet.
- Cyklofosfamid-induceret sterilitet kan være irreversibel hos nogle patienter.
Kvindelige patienter
- Forbigående eller permanent amenoré, der er forbundet med nedsat østrogensekretion og øget gonadotropinsekretion, udvikler sig hos en betydelig del af de kvinder, der behandles med cyclophosphamid.
- Især for mere modne kvinder kan amenoré være permanent.
- Oligomenorré er også blevet rapporteret i forbindelse med cyclophosphamidbehandling.
- Piger behandlet med cyclophosphamid i prepubescens udvikler generelt sekundære seksuelle egenskaber normalt og har regelmæssige cyklusser.
- Piger, der blev behandlet med cyclophosphamid i prepubescens, blev efterfølgende undfanget børn.
- Piger behandlet med cyclophosphamid, som har opretholdt ovariefunktionen efter behandlingens ophør, har en højere risiko for at udvikle for tidlig overgangsalder (afbrydelse af cyklussen før 40 år).
Mandlige patienter
- Mænd behandlet med cyclophosphamid kan udvikle oligospermi eller azoospermi, som normalt er forbundet med øget gonadotropinsekretion, men normal testosteronsekretion.
- Seksuel styrke og libido er generelt ikke nedsat hos disse patienter.
- Drenge behandlet med prepubescens cyclophosphamid kan normalt udvikle sekundære seksuelle egenskaber, men kan have oligospermi eller azoospermi.
- Testikelatrofi kan forekomme i varierende grad.
- Cyklofosfamid-induceret azoospermi er reversibel hos nogle patienter, selvom reversibilitet muligvis ikke forekommer i flere år efter afbrydelse af behandlingen.
- Mænd blev midlertidigt sterile af cyclophosphamid, der senere blev undfanget børn.
- Da behandling med Endoxan Baxter kan øge risikoen for permanent infertilitet hos mænd, bør mænd informeres om opbevaring af sæd før behandling.
Anafylaktiske reaktioner, krydsfølsomhed med andre alkyleringsmidler
- Anafylaktiske reaktioner, herunder dem med fatale følger, er blevet rapporteret i forbindelse med cyclophosphamid.
- Mulig krydsfølsomhed med andre alkyleringsmidler er blevet rapporteret.
Ændring af sårhelingsprocessen
- Cyclophosphamid kan forstyrre den normale sårhelingsproces.
FORHOLDSREGLER
Alopeci
- Alopecia er blevet rapporteret og kan forekomme mere almindeligt med stigende dosering.
- Alopeci kan udvikle sig til skaldethed.
- Hår skal vokse tilbage efter behandling med medicinen eller endda under behandlingen, selvom det kan variere i tekstur og farve.
Kvalme og opkast
- Administration af cyclophosphamid kan forårsage kvalme og opkastning.
- De nuværende retningslinjer bør tages i betragtning. om brug af antiemetika til forebyggelse og forbedring af kvalme og opkastning.
- Alkohol kan øge de emetiske virkninger og kvalme forårsaget af cyclophosphamid; af disse årsager bør alkoholforbrug undgås hos patienter behandlet med cyclophosphamid.
Stomatitis
- Administration af cyclophosphamid kan forårsage stomatitis (oral mucositis)
- De nuværende retningslinjer for forebyggelse og forbedring af stomatitis bør tages i betragtning.
- Vær særlig opmærksom på mundhygiejne for at reducere forekomsten af stomatitis
Paravenøs administration
- Da den cytostatiske virkning af Endoxan Baxter opstår efter dets aktivering, som hovedsageligt finder sted i leveren, er der kun en minimal risiko for vævsskade i tilfælde af utilsigtet paravenøs administration.
Bemærk:
I tilfælde af utilsigtet indgivelse ved paravenøs injektion, stoppes infusionen øjeblikkeligt, aspireres væsken overført med kanylen påført og træffer andre passende foranstaltninger, f.eks. Skyl området med saltvand og immobiliser ekstremiteten. Anvendelse til patienter med nyreinsufficiens Hos patienter med nyreinsufficiens, især hvis den er alvorlig, kan den nedsatte nyreeliminering resultere i en stigning i plasmaniveauer af cyclofosfamid og dets metabolitter. Dette kan resultere i øget toksicitet og bør tages i betragtning ved bestemmelse af doseringen for denne type patienter. Se også afsnit 4.2.
Anvendelse til patienter med leverinsufficiens
Alvorlig leverinsufficiens kan være forbundet med nedsat aktivering af cyclophosphamid. Dette kan ændre effekten af cyclophosphamidbehandling og bør tages i betragtning ved bestemmelse af doseringen og fortolkning af responsen på den valgte dosis. Alkoholmisbrug kan øge risikoen for at udvikle leverdysfunktion.
Anvendelse til adrenalektomiserede patienter
Patienter med binyreinsufficiens kan kræve øget dosis af corticoidudskiftning, hvis de udsættes for stress som følge af toksiciteten af cytostatika, herunder cyclofosfamid.
Diagnostiske undersøgelser
Blodsukkerniveauet skal kontrolleres regelmæssigt hos diabetespatienter for hurtigt at kunne tilpasse den antidiabetiske behandling (se også afsnittet "Interaktioner")
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Endoxan Baxter
Fortæl det til din læge eller apoteket, hvis du for nylig har taget andre lægemidler, også dem uden recept.
Den samtidige eller efterfølgende planlagte administration af andre stoffer eller behandlinger, der kan øge sandsynligheden eller sværhedsgraden for toksiske virkninger (gennem farmakodynamiske eller farmakokinetiske interaktioner) kræver omhyggelig individuel overvejelse af de forventede fordele og risici. Patienter, der modtager sådanne kombinationer, bør overvåges omhyggeligt for symptomer på toksicitet og dermed give mulighed for hurtig intervention. Patienter behandlet med cyclophosphamid og midler, der reducerer dets aktivering, bør overvåges for en mulig reduktion i terapeutisk effekt og behovet for dosisjustering.
Interaktioner, der påvirker farmacokinetikken af cyclophosphamid og dets metabolitter
Den hypoglykæmiske virkning af sulfonylurinstoffer kan forstærkes såvel som den myelosuppressive virkning, når allopurinol eller hydrochlorthiazid administreres samtidigt.
Reduceret aktivering af cyclophosphamid kan ændre effekten af cyclophosphamidbehandling. Stoffer, der forsinker aktiveringen af cyclophosphamid, omfatter:
- Åbner pasient
- Bupropion
- Busulfan: Administration af højdosis Endoxan Baxter inden for 24 timer efter behandling med busulfan med høj dosis kan resultere i nedsat clearance og en "forlængelse af eliminationshalveringstiden" for cyclofosfamid.
- Ciprofloxacin: Administration af fluoroquinolonbaserede antibiotika (f.eks. Ciprofloxacin) inden behandlingens start med Endoxan Baxter (især ved konditionering før en knoglemarvstransplantation) kan reducere Endoxan Baxters effektivitet og derfor medføre en forværring af den primære patologi.
- Chloramphenicol: Samtidig administration af chloramphenicol fører til langvarig halvering af cyclophosphamid og forsinket metabolisme.
- Fluconazol, Itraconazol: Azols antifungale midler (fluconazol, itraconazol) er kendt for at hæmme cytokrom P450 -metaboliseringsaktiviteten af cyclophosphamid. Øget eksponering for de toksiske metabolitter af Endoxan Baxter er blevet observeret hos patienter behandlet med itraconazol.
- Prasugrel
- Sulfonamider
- Thiotepa: Stærk hæmning af bioaktivering af cyclophosphamid af thiotepa er blevet observeret i kemoterapiregimer med høje doser, når de administreres en "time før Endoxan Baxter. Sekvensen og tidspunktet for administration af disse to midler kan være kritiske faktorer. Betydning.
En stigning i koncentrationen af cytotoksiske metabolitter kan forekomme med:
- Allopurinol
- Klorhydrat
- Cimetidin
- Disulfiram
- Glyceraldehyd
- Fremkaldere af humane lever- og ekstrahepatiske mikrosomale enzymer (f.eks. Cytochrom P450 -enzymer): Den potentielle induktion af lever- og ekstrahepatiske mikrosomale enzymer bør tages i betragtning i tilfælde af tidligere eller samtidig behandling med stoffer, der vides at fremkalde øget aktivitet af sådanne enzymer som rifampicin , phenobarbital, carbamazepin, benzodiazepiner, fentoin, perikon og kortikosteroider.
- Proteasehæmmere: Samtidig brug af proteasehæmmere kan øge koncentrationen af cytotoksiske metabolitter. Hos patienter, der administreres cyclophosphamid, doxorubicin og etoposid (CDE), viste det sig, at brugen af proteasehæmmende behandlinger var forbundet med en højere forekomst af infektioner og neutropeni end med brug af en NNRTI-baseret behandling.
- Ondansetron: Farmakokinetiske interaktioner er blevet påvist mellem ondansetron og Endoxan Baxter (ved høje doser), hvilket resulterer i nedsat AUC (område under kurven) for cyclophosphamid.
Da grapefrugt indeholder en forbindelse, der er i stand til at hæmme aktiveringen af cyclophosphamid og dermed dets effektivitet, bør patienten ikke indtage grapefrugt eller grapefrugtsaft.
Farmakodynamiske interaktioner og interaktioner med ukendte mekanismer, der påvirker brugen af cyclophosphamid
Kombinationen eller efterfølgende brug af cyclophosphamid og andre midler med lignende toksicitet kan forårsage kombinerede (større) toksiske virkninger.
En stigning i hæmatotoksicitet og / eller immunsuppression kan skyldes kombinationen af virkningerne af cyclophosphamid og for eksempel:
- ACE -hæmmere: ACE -hæmmere kan forårsage leukopeni.
- Natalizumab
- Paclitaxel: Der er rapporteret om øget hæmatotoksicitet, da cyclophosphamid blev administreret efter en infusion med paclitaxel.
- Diuretika baseret på thiazid eller Zidovudine
Øget kardiotoksicitet kan skyldes kombinationen af virkningerne af cyclophosphamid og for eksempel:
- Antracykliner
- Pentostatin
- Cytarabin - Administration af høje doser af Endoxan Baxter og cytarabin på samme dag, derfor i et meget begrænset tidsinterval, kan resultere i en forbedring af den kardiotoksiske virkning under hensyntagen til, at hvert stof allerede er kardiotoksisk i sig selv.
- Strålebehandling til hjerteområdet.
- Trastuzumab
En stigning i lungetoksicitet kan skyldes kombinationen af virkningerne af cyclophosphamid og for eksempel:
- Amiodaron
- G-CSF eller GM-CSF (granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor og granulocytkolonistimulerende faktor): Rapporter tyder på en øget risiko for lungetoksicitet (lungebetændelse, alveolær fibrose) hos patienter, der får kemoterapi med cytotoksika, som de inkluderer Endoxan Baxter og G-CSF eller GM-CSF.
En stigning i nefrotoksicitet kan skyldes kombinationen af virkningerne af cyclophosphamid og for eksempel:
- Amphotericin B
- Indomethacin: Samtidig administration af indomethacin bør udføres med største omhu, da akut vandforgiftning blev påvist i et enkelt tilfælde.
Stigning i andre toksiciteter:
- Azathioprin: Øget risiko for hepatotoksicitet (levernekrose) Busulfan: øget forekomst af venokokklusive sygdomme og mucositis.
- Proteasehæmmere: øget forekomst af mucositis
Andre interaktioner:
- Alkohol: Reduceret antitumoraktivitet blev observeret hos dyr med kræft, da ethanol (alkohol) blev taget samtidigt med lave orale doser cyclophosphamid. Hos nogle patienter kan alkohol øge de emetiske virkninger og kvalme forårsaget af cyclofosfamid.
- Etanercept: Hos patienter med Wegeners granulomatose var tilsætning af etanercept til standard cyclophosphamidbehandling forbundet med en højere forekomst af ikke-kutane solide tumorer.
- Metronidazol: Der er observeret akut encefalopati hos en patient behandlet med cyclophosphamid og metronidazol. Årsagssammenhængen er uklar.I et dyreforsøg var kombinationen af cyclophosphamid og metronidazol forbundet med øget toksicitet af cyclophosphamid.
- Tamoxifen: Samtidig brug af tamoxifen og kemoterapi kan øge risikoen for tromboemboliske komplikationer.
Interaktioner, der påvirker farmakokinetikken og / eller virkningen af andre lægemidler
- Bupropion: Metabolisme af cyclophosphamid af CYP2B6 kan hæmme metabolismen af bupropion.
- Coumariner: Både øget og nedsat effekt af warfarin er blevet rapporteret hos patienter behandlet med warfarin og cyclophosphamid.
- Ciclosporiner: Hos patienter behandlet med en kombination af Endoxan Baxter og cyclosporin blev der fundet en lavere serumkoncentration af cyclosporin end hos patienter, der fik cyclosporin alene. Interaktionen kan resultere i en øget forekomst af afvisningsreaktioner.
- Depolariserende muskelafslappende midler: Hvis depolariserende muskelafslappende midler (f.eks. Succinylcholinhalogenider) påføres samtidigt, kan der opstå forlænget "apnø forårsaget af" betydelig og vedvarende hæmning af cholinesteraseaktivitet. Hvis patienten blev behandlet med cyclofosfamid inden for 10 dage efter en "generel anæstesi, kan anæstesilæge bør rådes. "
- Digoxin, β-acetyldigoxin: Cytostatisk behandling er rapporteret at forringe intestinal absorption af digoxin og β-acetyldigoxintabletter.
- Vacciner: Da cyclophosphamid har immunosuppressive virkninger, kan patienten vise en reduceret reaktion på samtidige vaccinationer; vaccination med aktive vacciner kan være forbundet med vaccine-induceret infektion.
- Verapamil: Cytostatisk behandling er rapporteret at forringe intestinal absorption af oralt administreret verapamil
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Fertilitet, graviditet og amning
Spørg din læge eller apotek til råds, før du tager medicin
- En mulig passage af Endoxan Baxter hen over moderens moderkage bør overvejes. Behandling med cyclophosphamid kan forårsage genotype -abnormiteter hos mænd og kvinder.
- Hvis der er nogen risiko for patientens liv i graviditetens første trimester, vil det være absolut nødvendigt at konsultere en læge for at afbryde graviditeten.
- Der er rapporteret misdannelser hos babyer født af mødre, der blev behandlet med cyclofosfamid i graviditetens første trimester. Børn uden misdannelser født af kvinder udsat for første trimester er imidlertid også blevet rapporteret.
- Efter behandlingens første trimester, hvis behandlingen ikke kan forsinkes, og patienten ønsker at fortsætte graviditeten, kan kemoterapi anvendes efter at have informeret patienten om den mindre, men mulige risiko for teratogene virkninger.
- In utero kan eksponering for cyclophosphamid forårsage graviditetsafbrydelse, fostervæksthæmning og fostertoksiske virkninger hos nyfødte, herunder leukopeni, anæmi, pancytopeni, alvorlig knoglemarvshypoplasi og gastroenteritis.
- Under behandling med Endoxan Baxter og op til 6 måneder efter behandlingens afslutning bør kvinder undgå at blive gravide, og mænd bør undgå at blive børn.
- Resultater fra dyreforsøg tyder på, at en øget risiko for graviditetsafbrydelse og misdannelser kan fortsætte efter afbrydelse af cyclophosphamid, så længe der er oocytter / follikler, der har været udsat for cyclophosphamid på et hvilket som helst stadie af modning.
- Hvis cyclophosphamid bruges under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid, mens han tager denne medicin eller efter behandlingen er stoppet, skal patienten informeres om de potentielle risici for fosteret.
- Da cyclofosfamid passerer i modermælk, behøver mødre ikke at amme under behandlingen. Neutropeni, trombocytopeni, lavt hæmoglobin og diarré er blevet rapporteret hos ammende spædbørn af kvinder, der får cyclofosfamid.
- Mænd, der skal behandles med Endoxan Baxter, skal informeres om opbevaring af sæd før behandling.
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
På grund af muligheden for bivirkninger som følge af administration af cyclophosphamid, f.eks. Kvalme, opkastning, svimmelhed, sløret syn og nedsat syn, som kan forringe evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, skal lægen træffe en individuel beslutning om evnen til patient til at køre køretøjer eller betjene maskiner
Vigtig information om nogle af ingredienserne
Tabletterne indeholder lactose og saccharose, og kontakt derfor lægen, før du tager medicinen, hvis der konstateres intolerance over for sukker.
Dosering og anvendelsesmåde Sådan bruges Endoxan Baxter: Dosering
- Endoxan Baxter bør kun administreres af medicinsk personale med erfaring inden for onkologi.
- Behandlingen begynder typisk med intravenøse injektioner. Hvis sidstnævnte ikke er muligt, kan Endoxan Baxter injiceres intramuskulært. I særlige tilfælde er det muligt at anvende intrapleural, intraperitoneal eller in situ.For længerevarende behandling eller vedligeholdelsesdosisbehandling, efter regression af symptomer, anbefales oral administration.
- Aktivering af cyclophosphamid kræver levermetabolisme, derfor bør administration helst foretages oralt eller intravenøst.
Parenteral brug
- Lægemidler, der skal bruges parenteralt, bør inspiceres visuelt inden administration for tilstedeværelse af partikler og misfarvning af opløsningen, når opløsningen og beholderen tillader det.
- Intravenøs administration bør fortrinsvis gives som en infusion.
- For at reducere sandsynligheden for bivirkninger, der synes at være relateret til administrationshastigheden (f.eks. Hævelse i ansigtet, hovedpine, overbelastning i næsen, betændelse i hovedbunden), skal lægemidlet injiceres eller infunderes meget langsomt. Desuden bør infusionens varighed være tilstrækkelig til mængden og typen af transportopløsning, der skal infunderes.
- Hvis den injiceres direkte, skal Endoxan Baxter -opløsning rekonstitueres med fysiologisk saltvand (0,9% natriumchlorid). Følg instruktionerne i afsnit 6.6 for at forberede injektionsvæsken
- Inden parenteral administration skal lægemidlet opløses fuldstændigt.
Doseringen bør skræddersyes til den enkelte patients behov under hensyntagen til generelle reaktioner og blodbillede. Medmindre andet er foreskrevet, anbefales følgende doser:
a) kontinuerlig behandling: 3-6 mg / kg legemsvægt (svarende til 120 - 240 mg / m2 legemsoverflade) i.v.
b) terapi med 2-5 dages mellemrum: 10-15 mg / kg legemsvægt (svarende til 400-600 mg / m2 kropsoverflade) i.v. ;
c) 10-20 dages intervalbehandling: 20 til 40 mg / kg legemsvægt (svarende til 800 - 1600 mg / m2 kropsoverflade) i.v.
Behandlingsvarigheden og intervallerne mellem den ene administration og den anden afhænger af indikationerne, de onkologiske lægemidler, der muligvis er forbundet med cyclophosphamid, patientens generelle tilstand, laboratorieparametrene, især blodtalet.
Til vedligeholdelsesbehandling administreres 50-200 mg dagligt (1-4 overtrukne tabletter), hvis det er nødvendigt, kan højere doser administreres.
Tilstrækkelige mængder væske til at stimulere diurese bør indtages eller infunderes under eller umiddelbart efter indtagelse for at reducere risikoen for urin toksicitet. Derfor bør lægemidlet helst tages om morgenen. Det er vigtigt at sikre, at patienten får hjælp med vand. tømning af blæren med jævne mellemrum.
De ovenfor angivne doseringer refereres hovedsageligt til behandlinger, hvor det aktive stof cyclophosphamid anvendes som monoterapi. Hvis Endoxan Baxter kombineres med andre cytostatika med lignende toksicitet, kan enten en reduktion i dosis eller en forlængelse af intervalperioderne være nødvendig.
Anvendelse af hæmatopoiesestimulerende midler (kolonistimulerende faktorer og erytropoiesestimulerende midler) kan forventes at reducere risikoen for myelosuppressive komplikationer og / eller hjælpe med at lette planlagt dosering.
Anbefalinger til dosisreduktion hos patienter med myelosuppression
Anbefalinger til dosisjustering hos patienter med lever- eller nyreinsufficiens
- Alvorlig lever- eller nyreinsufficiens kræver en dosisreduktion.
- Alvorlig leverinsufficiens kan være forbundet med nedsat aktivering af cyclophosphamid. Dette kan ændre effekten af cyclophosphamidbehandling og bør tages i betragtning ved bestemmelse af doseringen og fortolkning af responsen på den valgte dosis.
- Hos patienter med nyreinsufficiens, især hvis den er alvorlig, kan den nedsatte nyreeliminering resultere i en stigning i plasmaniveauer af cyclophosphamid og dets metabolitter. Dette kan resultere i øget toksicitet og bør tages i betragtning ved bestemmelse af doseringen for denne type patienter.
- En reduktion på 25% anbefales for serumbilirubinværdier mellem 3,1 og 5 mg / 100 ml og en 50% reduktion for en glomerulær filtrationshastighed på mindre end 10 ml / minut.
- Cyclophosphamid og dets metabolitter er dialyserbare, selvom der kan være forskelle i clearance baseret på den anvendte dialyseteknik. Hos patienter, der kræver dialyse, bør der opretholdes et signifikant interval mellem administration af cyclophosphamid og dialysesessionen.
Ældre borgere
- Hos ældre bør overvågning af toksicitet og behovet for dosisjustering afspejle den højere hyppighed af lever-, nyre-, hjerte- eller andre organabnormiteter og samtidig tilstedeværelse af andre sygdomme eller behandling med andre lægemidler.
Håndtering
- Håndtering og klargøring af cyclophosphamid bør altid udføres i overensstemmelse med gældende retningslinjer for sikker håndtering af cytotoksiske midler.
- Belægningen af tabletterne forhindrer direkte kontakt med den aktive ingrediens for mennesker, der håndterer dem. For at forhindre utilsigtet eksponering af tredjeparter for det aktive stof bør tabletterne ikke deles eller knuses.
Klargøring af injektionsvæsken, opløsning:
Endoxan Baxter til intravenøs brug fremstilles i glasflasker af type III. For at forberede injektionsvæsken, skal følgende mængde fysiologisk opløsning (natriumchlorid 0,9%) tilsættes til det tørre pulver:
Inden parenteral administration skal stoffet være fuldstændigt opløst
Stoffet opløses let, hvis flaskerne efter tilsætning af opløsningsmidlet (fysiologisk opløsning) rystes kraftigt i et halvt eller et minut.
Hvis stoffet ikke opløses med det samme uden at efterlade rester, er det tilrådeligt at lade opløsningen stå i et par minutter, indtil den bliver klar. Injektion af opløsningsmidlet i flasken giver et overtryk, som kan undgås ved at indføre en anden steril nål i gummiproppen, så luften slipper ud af flasken.
Cyclophosphamid rekonstitueret i vand er hypotonisk og bør ikke injiceres direkte.
Når det administreres som infusion, kan cyclophosphamid rekonstitueres ved tilsætning af sterilt vand og infunderes i de anbefalede intravenøse opløsninger.
Lægemidlet er kompatibelt med følgende infusionsopløsninger: natriumchloridopløsning, glucoseopløsning, natriumchlorid og glucoseopløsning, natriumchlorid- og kaliumchloridopløsning, kaliumchlorid og glucoseopløsning.
Opløsningen skal injiceres hurtigst muligt efter klargøring. Opløsningens holdbarhed: fra 2 til 3 timer.
Overdosering Hvad skal jeg gøre, hvis du har taget for meget Endoxan Baxter
- Alvorlige konsekvenser af overdosering omfatter manifestationer af dosisafhængig toksicitet, såsom myelosuppression, urotoksicitet, kardiotoksicitet (herunder hjertesvigt), hepatisk veno-okklusiv sygdom og stomatitis. Se afsnit 4.4.
- Da en specifik modgift mod cyclophosphamid ikke kendes, er det tilrådeligt at gå med stor forsigtighed, når det bruges.
- Cyclophosphamid kan dialyseres. Derfor, i tilfælde af overdosering eller utilsigtet forgiftning eller med henblik på selvmord, er hurtig hæmodialyse derfor indiceret. En dialyseclearance på 78 ml / min blev beregnet på koncentrationen af umetaboliseret cyclophosphamid i dialysatet (normal renal clearance er ca. 5-11 ml / min). En anden arbejdsgruppe rapporterede en værdi på 194 ml / min. Efter 6 timers dialyse blev 72% af den administrerede dosis cyclophosphamid fundet i dialysatet.
- En overdosis kan blandt andet resultere i myelosuppression, overvejende leukocytopeni. Sværhedsgraden og varigheden af myelosuppression afhænger af overdoseringens omfang. Hyppig kontrol af blodtal og monitorering af patienten er nødvendig. I tilfælde af neutropeni skal infektionen forhindres og behandles med antibiotika. Hvis trombocytopeni udvikler sig, skal udskiftning af trombocytter sikres efter behov.
- Det er vigtigt, at cystitisprofylakse udføres med Uromitexan (mesna), da det kan hjælpe med at forhindre eller begrænse de urotoksiske virkninger af en overdosis cyclophosphamid.
I tilfælde af utilsigtet indtagelse / indtagelse af en overdosis ENDOXAN BAXTER, skal du straks underrette din læge eller gå til det nærmeste hospital.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Endoxan Baxter
Som al anden medicin kan ENDOXAN BAXTER forårsage bivirkninger, men ikke alle får det.
Bivirkninger fra kliniske forsøg
Listen over bivirkninger relateret til cyclophosphamid er baseret på post-marketing data (se nedenfor).
Bivirkninger efter markedsføring
Hyppigheden er baseret på følgende skala: meget almindelig (≥1 / 10); almindelig (≥1 / 100-
* inklusive dødelige følger
1 Følgende manifestationer har været forbundet med myelosuppression og immunsuppression på grund af cyclophosphamid: øget risiko og sværhedsgrad for lungebetændelse (inklusive dødelige følger), andre bakterielle, svampe-, virale, protozoale og parasitære infektioner; reaktivering af latente infektioner, herunder viral hepatitis, tuberkulose, JC -virus med progressiv multifokal leukoencefalopati (inklusive dødelige følger), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides.
2 Akut myeloid leukæmi, akut promyelocytisk leukæmi
3 Non-Hodgkins lymfom
4 Myelosuppression viser sig som knoglemarvsfejl
5 kompliceret af blødning
6 med trombotisk mikroangiopati
7 Andre hjertepatologier er: kongestiv hjertesvigt, dysfunktion i venstre ventrikel, myokarditis, carditis. Perikardial effusion kan udvikle sig til hjertetamponade.
8 Andre vaskulære patologier: rødme
9 Andre nyresygdomme: Hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS)
Overholdelse af instruktionerne i indlægssedlen reducerer risikoen for bivirkninger.
Hvis en af bivirkningerne bliver alvorlig, eller hvis du bemærker nogen bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel, skal du informere din læge eller apoteket.
Udløb og opbevaring
Udløbsdato: se udløbsdatoen, der er trykt på pakken.
Udløbsdatoen refererer til produktet i intakt emballage, korrekt opbevaret. ADVARSEL: brug ikke medicinen efter den udløbsdato, der står på pakningen.
Opbevar medicinen ved en temperatur, der ikke overstiger + 25 ° C.
Flaskerne må ikke opbevares ved en temperatur, der er højere end den, der er angivet, da der i dette tilfælde kan være en nedbrydning af den aktive ingrediens, der kan identificeres ved den gullige farve af flaskens indhold, som kan få udseende af et smeltet stof.
Din læge eller sundhedspersonale må ikke bruge flasker, hvis indhold har det udseende, der er beskrevet ovenfor.
Lægemidler bør ikke bortskaffes via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
OPBEVAR LÆGEMIDLET UTILGÆNGELIGT FOR BØRN
SAMMENSÆTNING
Endoxan Baxter 50 mg overtrukne tabletter
En overtrukket tablet indeholder:
Aktiv ingrediens: Cyclophosphamidmonohydrat 53,5 mg svarende til vandfrit cyclophosphamid 50 mg;
Hjælpestoffer: 85% glycerol, gelatine, magnesiumstearat, talkum, dibasisk calciumphosphat, lactose, majsstivelse;
Andre komponenter (belægning): Ethylenglycolester af montansyre, Polysorbat 20, Carmellosenatrium, Povidon, kolloid silica, Macrogol 35000, Calciumcarbonat, Talkum, Saccharose, Titandioxid.
Endoxan Baxter 200 mg pulver til injektionsvæske, opløsning
En type III glasflaske indeholder:
Aktiv ingrediens: Cyclophosphamidmonohydrat 213,8 mg svarende til vandfrit cyclophosphamid 200 mg;
Hjælpestof: ingen.
Endoxan Baxter 500 mg pulver til injektionsvæske, opløsning
En type III glasflaske indeholder:
Aktiv ingrediens: Cyclophosphamidmonohydrat 534,5 mg svarende til vandfrit Cyclophosphamid 500 mg;
Hjælpestof: ingen.
Endoxan Baxter 1 g Pulver til injektionsvæske, opløsning
En type III glasflaske indeholder:
Aktiv ingrediens: Cyclophosphamidmonohydrat 1,069 g svarende til vandfrit cyclophosphamid 1 g; Hjælpestof: ingen.
LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD
Overtrukne tabletter og pulver til injektionsvæske, opløsning.
Endoxan Baxter 50 mg overtrukne tabletter: 50 tabletter omsluttet i 5 blisterpakninger med 10 tabletter
Endoxan Baxter 200 mg Pulver til injektionsvæske, opløsning: 10 hætteglas af type III
Endoxan Baxter 500 mg Pulver til injektionsvæske, opløsning: 1 glasflaske af type III
Endoxan Baxter 1 g Pulver til injektionsvæske, opløsning: 1 glasflaske af type III
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016.De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
ENDOXAN BAXTER
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Endoxan Baxter 50 mg overtrukne tabletter
En overtrukket tablet indeholder:
Aktiv ingrediens: Cyclophosphamidmonohydrat 53,5 mg, svarende til vandfrit cyclophosphamid 50 mg.
Hjælpestoffer: lactose, saccharose
Endoxan Baxter 200 mg pulver til injektionsvæske, opløsning
En type III glasflaske indeholder:
Aktiv ingrediens: Cyclophosphamidmonohydrat 213,8 mg, svarende til vandfrit cyclophosphamid 200 mg.
Endoxan Baxter 500 mg pulver til injektionsvæske, opløsning
En type III glasflaske indeholder:
Aktiv ingrediens: Cyclophosphamidmonohydrat 534,5 mg, svarende til vandfrit cyclophosphamid 500 mg.
Endoxan Baxter 1 g Pulver til injektionsvæske, opløsning
En type III glasflaske indeholder:
Aktiv ingrediens: Cyclophosphamidmonohydrat 1,069 g, svarende til vandfrit cyclophosphamid 1 g.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Pulver til injektionsvæske, opløsning.
Coatet tablet.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Cytostatisk behandling.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
• Endoxan Baxter bør kun administreres af medicinsk personale med erfaring inden for onkologi.
• Behandlingen begynder normalt med intravenøse injektioner. Hvis sidstnævnte ikke er muligt, kan Endoxan Baxter injiceres intramuskulært. I særlige tilfælde er det muligt at anvende intrapleural, intraperitoneal eller in situ.For længerevarende behandling eller vedligeholdelsesdosisbehandling, efter regression af symptomer, anbefales oral administration.
• Aktivering af cyclophosphamid kræver levermetabolisme, derfor bør administration helst foretages oralt eller intravenøst.
Parenteral brug
• Lægemidler, der skal bruges parenteralt, bør inspiceres visuelt før administration for tilstedeværelse af partikler og misfarvning af opløsningen, når opløsningen og beholderen tillader det.
• Intravenøs administration bør helst gives som en infusion.
For at reducere sandsynligheden for bivirkninger, der synes at være relateret til administrationshastigheden (f.eks. Hævelse i ansigtet, hovedpine, overbelastning i næsen, betændelse i hovedbunden), skal lægemidlet injiceres eller infunderes meget langsomt. Desuden bør infusionens varighed være tilstrækkelig til mængden og typen af transportopløsning, der skal infunderes.
• Hvis den injiceres direkte, skal Endoxan Baxter -opløsning rekonstitueres med fysiologisk saltvand (0,9% natriumchlorid). Følg instruktionerne i afsnit 6.6 for at forberede injektionsvæsken
• Inden parenteral administration skal lægemidlet opløses fuldstændigt.
Doseringen bør skræddersyes til den enkelte patients behov under hensyntagen til generelle reaktioner og blodbillede.
Medmindre andet er foreskrevet, anbefales følgende doser.
Til behandling kan følgende overvejes:
a) kontinuerlig behandling: 3-6 mg / kg legemsvægt (svarende til 120 - 240 mg / m2 kropsoverflade) i.v.
b) terapi med 2-5 dages mellemrum: 10-15 mg / kg legemsvægt (svarende til 400-600 mg / m2 kropsoverflade) i.v.
c) 10-20 dages intervalbehandling: 20 til 40 mg / kg legemsvægt (svarende til 800 - 1600 mg / m2 kropsoverflade) i.v.
Behandlingsvarigheden og intervallerne mellem den ene administration og den anden afhænger af indikationerne, de onkologiske lægemidler, der muligvis er forbundet med cyclophosphamid, patientens generelle tilstand, laboratorieparametrene, især blodtalet.
Til vedligeholdelsesbehandling administreres 50-200 mg dagligt (1-4 overtrukne tabletter), hvis det er nødvendigt, kan højere doser administreres.
Tilstrækkelige mængder væske bør indtages eller infunderes for at stimulere diurese under eller umiddelbart efter administration for at reducere risikoen for urinvejstoksicitet.Derfor bør lægemidlet helst tages om morgenen. (se afsnit 4.4). Det er vigtigt at sikre, at patienten tømmer blæren med jævne mellemrum. De ovenfor angivne doseringer refereres hovedsageligt til behandlinger, hvor det aktive stof cyclophosphamid anvendes som monoterapi.
Hvis Endoxan Baxter kombineres med andre cytostatika med lignende toksicitet, kan enten en reduktion i dosis eller en forlængelse af intervalperioderne være nødvendig.
Anvendelse af hæmatopoiesestimulerende midler (kolonistimulerende faktorer og erytropoiesestimulerende midler) kan forventes at reducere risikoen for myelosuppressive komplikationer og / eller hjælpe med at lette planlagt dosering.
Anbefalinger til dosisreduktion hos patienter med myelosuppression
Anbefalinger til dosisjustering hos patienter med lever- eller nyreinsufficiens
• Alvorlig lever- eller nyreinsufficiens kræver en dosisreduktion.
• Alvorlig leverinsufficiens kan være forbundet med nedsat aktivering af cyclophosphamid. Dette kan ændre effekten af cyclophosphamidbehandling og bør tages i betragtning ved bestemmelse af doseringen og fortolkning af responsen på den valgte dosis.
• Hos patienter med nyreinsufficiens, især hvis den er alvorlig, kan den nedsatte nyreeliminering resultere i en stigning i plasmaniveauer af cyclophosphamid og dets metabolitter. Dette kan resultere i øget toksicitet og bør tages i betragtning ved bestemmelse af doseringen for denne type patienter.
• En reduktion på 25% anbefales for serumbilirubinværdier mellem 3,1 og 5 mg / 100 ml og en 50% reduktion for en glomerulær filtrationshastighed på mindre end 10 ml / minut.
• Cyclophosphamid og dets metabolitter er dialyserbare, selvom der kan være forskelle i clearance baseret på den anvendte dialyteteknik. Hos patienter, der kræver dialyse, bør der opretholdes et signifikant interval mellem administration af cyclophosphamid og dialysesessionen.
Ældre borgere
Hos ældre bør overvågning af toksicitet og behovet for dosisjustering afspejle den højere hyppighed af lever-, nyre-, hjerte- eller andre organabnormiteter og samtidig tilstedeværelse af andre sygdomme eller behandling med andre lægemidler.
04.3 Kontraindikationer
Endoxan Baxter bør ikke gives til patienter med:
- overfølsomhed over for det aktive stof, dets metabolitter eller over for et eller flere af hjælpestofferne
- stærkt nedsat knoglemarvsfunktion (især hos patienter, der har gennemgået foreløbig behandling med cytotoksiske midler og / eller strålebehandling)
- betændelse i blæren (blærebetændelse)
- obstruktion af urinstrømmen
- igangværende infektioner
- under graviditet og amning (se 4.6).
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Risikofaktorerne for cyclophosphamid toksicitet og deres konsekvenser beskrevet i dette og andre afsnit kan udgøre kontraindikationer, hvis lægemidlet ikke anvendes til behandling af livstruende tilstande. I disse situationer er det nødvendigt med en individuel vurdering af det forventede fordel / risiko -forhold.
ADVARSLER
Nyre- og urinvejstoksicitet
• Hæmoragisk blærebetændelse, pyelitis, urethritis og hæmaturi er blevet rapporteret under behandling med cyclophosphamid. Ulceration / nekrose i blæren, fibrose / kontraktur og sekundære tumorer kan også udvikle sig.
• Urotoksicitet kan kræve afbrydelse af behandlingen.
• En cystektomi kan være nødvendig for fibrose, blødning eller sekundære tumorer.
• Tilfælde af urotoksicitet med fatale følger er blevet rapporteret.
• Urotoksicitet kan forekomme i både korte og langsigtede behandlinger med cyclophosphamid. Hæmoragisk blærebetændelse er blevet rapporteret efter en enkelt dosis cyclophosphamid.
• Efterfølgende eller samtidig strålebehandling eller busulfanbehandling kan øge risikoen for cyclophosphamid-induceret hæmoragisk blærebetændelse.
• Generelt er blærebetændelse i første omgang steril, men sekundær mikrobiel kolonisering kan forekomme.
• Efferente urinvejsobstruktioner, blærebetændelse og infektioner skal elimineres eller korrigeres, før behandlingen påbegyndes.
• Tilstrækkelig behandling med Uromitexan (INN: mesna) eller stærk hydrering kan reducere hyppigheden og sværhedsgraden af blæretoksicitet betydeligt. Sørg for, at patienter tømmer deres blære med jævne mellemrum.
• Hvis blærebetændelse forbundet med mikro- eller makrohæmaturi forekommer under behandling med Endoxan Baxter, skal behandlingen med Endoxan Baxter afbrydes indtil normalisering.
Dette sker normalt et par dage efter, at medicinen er stoppet, men blærebetændelse kan også fortsætte.
• Ved alvorlig hæmoragisk blærebetændelse bør behandling med Endoxan Baxter generelt afbrydes.
• Cyklofosfamid har også været forbundet med nefrotoksicitet, herunder tubulær nekrose.
• Hyponatriæmi forbundet med øget total kropsvand, akut vandforgiftning og et SIADH-lignende syndrom (syndrom med utilstrækkelig udskillelse af antidiuretisk hormon) er blevet rapporteret i forbindelse med administration af cyclofosfamid. Dødelige følger er også blevet rapporteret.
• Patienter med nedsat nyrefunktion bør overvåges nøje under behandling med Endoxan Baxter for tilstedeværelse af erytrocytter og andre tegn på uro / nefrotoksicitet (se også "Anbefalinger til dosisjustering hos patienter med lever- eller nyreinsufficiens" afsnit 4.2 "Dosering og indgivelsesmåde").
Myelosuppression, immunsuppression, infektioner
Generelt bør Endoxan Baxter, ligesom alle andre cytostatika, anvendes med største omhu hos svage eller ældre personer og hos personer, der tidligere har gennemgået strålebehandling.
Personer med svækket immunsystem, såsom dem med diabetes mellitus, kronisk lever- eller nyresygdom, bør også overvåges nøje.
• Behandling med cyclophosphamid kan forårsage myelosuppression og signifikant undertrykkelse af immunresponset.
• Der forventes alvorlig myelosuppression, især hos patienter, der tidligere har gennemgået kemoterapi og / eller strålebehandling eller hos patienter med nedsat nyrefunktion.
• Cyklofosfamid-induceret myelosuppression kan forårsage leukopeni, neutropeni, trombocytopeni (forbundet med en højere risiko for blødning) og anæmi.
• Alvorlig immunsuppression har ført til alvorlige, undertiden dødelige infektioner. Sepsis og septisk chok er også blevet rapporteret. Infektioner rapporteret med cyclophosphamid omfatter både lungebetændelse og andre infektioner af bakteriel, svampe, viral, protozoal og parasitisk oprindelse.
• Latente infektioner kan genaktiveres. Genaktivering er blevet rapporteret for forskellige infektioner af bakteriel, svampe-, viral, protozoal og parasitisk oprindelse.
• Infektioner skal behandles korrekt.
• Efter behandling af den behandlende læge kan antimikrobiel profylakse være indiceret i nogle tilfælde af neutropeni.
• I tilfælde af neutropen feber og / eller leukopeni bør antibiotika og / eller svampedræbende midler administreres som profylakse.
• Om nødvendigt bør cyclophosphamid anvendes med forsigtighed til patienter med alvorlig nedsat knoglemarvsfunktion og til patienter med alvorlig immunsuppression.
• Behandling med cyclophosphamid er muligvis ikke indiceret eller bør stoppes eller dosis reduceres hos patienter, der har eller udvikler en alvorlig infektion.
• Teoretisk set er faldet i antallet af perifere blodlegemer og blodplader og den tid, der kræves til genopretning, større, jo højere dosering.
• Det laveste antal leukocytter og trombocytter optræder normalt en til to uger efter behandlingens start Knoglemarven genopretter relativt hurtigt, og blodværdierne normaliseres normalt efter cirka 20 dage.
• Det er derfor tilrådeligt, at alle patienter under behandlingen gennemgår en omhyggelig hæmatologisk kontrol med regelmæssige blodtal.
- Antallet af hvide blodlegemer og blodplader og hæmoglobinværdier bør kontrolleres før hver administration og med passende intervaller, om nødvendigt hver dag.
- Leukocytkontrol bør udføres regelmæssigt under behandlingen, med intervaller på 5-7 dage ved behandlingsstart og hver 2. dag, hvis antallet falder til under 3000 / mm3 (se også afsnit 4.2 "Dosering og indgivelsesmåde").
• Medmindre det er strengt nødvendigt, bør Endoxan Baxter ikke gives til patienter med et antal hvide blodlegemer under 2.500 / mcl og / eller et trombocyttal under 50.000 / mcl.
• Regelmæssig overvågning af urinsediment anbefales også for tilstedeværelsen af erytrocytter.
Kardiotoksicitet, Anvendelse til patienter med hjertesygdomme
• Myokarditis og myopicarditis er blevet rapporteret under behandling med cyclophosphamid, som kan ledsages af betydelig perikardial effusion og hjertetamponade og har ført til alvorlig, til tider dødelig, kongestiv hjertesvigt.
• Histopatologisk undersøgelse viste hovedsageligt hæmoragisk myokarditis, som en sekundær effekt af hæmoragisk myokarditis og myokardial nekrose forekom hæmoperikard.
• Der er observeret akut hjertetoksicitet med en enkelt dosis på mindre end 20 mg / kg cyclophosphamid.
• Efter udsættelse for behandlingsregimer, herunder cyclofosfamid, er supraventrikulære arytmier (inklusive atrieflimren og flagren) samt ventrikulære arytmier (inklusive alvorlige QT -forlængelser forbundet med ventrikulær takyarytmi) blevet rapporteret hos patienter med eller uden andre symptomer på kardiotoksicitet.
• Det er blevet vist, at brug af høje doser cyclophosphamid til patienter i høj alder og til patienter, der tidligere havde fået strålebehandling til hjerteområdet og / eller samtidig behandling med antracykliner og pentostatin eller andre kardiotoksiske midler (se afsnit 4.5) kan intensivere den kardiotoksiske effekt af Endoxan Baxter. I denne sammenhæng vil det være nødvendigt at få foretaget en elektrolytkontrol regelmæssigt og være særlig opmærksom på patienter med en "historie med hjertesygdomme".
Pulmonal toksicitet
• Lungebetændelse og lungefibrose er blevet rapporteret i forbindelse med eller efter behandling med cyclophosphamid. Lungevenoklusive sygdomme og andre former for lungetoksicitet er også blevet rapporteret. Pulmonal toksicitet, der fører til respirationssvigt, er blevet rapporteret.
• Selvom forekomsten af lungetoksicitet forbundet med cyclophosphamid er lav, er prognosen for de ramte patienter dårlig.
• Sen debut af lungebetændelse (mere end 6 måneder efter behandlingens start med cyclophosphamid) synes at være forbundet med særlig høj dødelighed. Lungebetændelse kan også opstå år efter behandling med cyclophosphamid.
• Der er rapporteret om akut lungetoksicitet efter en enkelt dosis cyclophosphamid.
Sekundære tumorer
• Som med cytostatisk terapi generelt medfører behandling med cyclophosphamid også risikoen for sekundære kræftformer og deres forstadier som senfølger.
• Øger risikoen for at udvikle urinvejskræft samt myelodysplastiske ændringer, der delvis udvikler sig til akut leukæmi. Andre kræftformer, der er rapporteret efter brug af cyclophosphamid- eller cyclophosphamidbehandlinger, omfatter lymfom, kræft i skjoldbruskkirtlen og sarkomer.
• I nogle tilfælde har sekundær kræft udviklet sig flere år efter, at behandlingen med cyclofosfamid blev afsluttet. Tumorer er også blevet rapporteret efter eksponering i livmoderen.
• Risikoen for blærekræft kan reduceres betydeligt ved at forhindre hæmoragisk blærebetændelse.
Veno-okklusiv patologi i leveren
• Veno-okklusiv leversygdom (VOLD) er blevet rapporteret hos patienter, der får cyclofosfamid.
• Cytoreduktiv behandling som forberedelse til knoglemarvstransplantation, som består af cyclophosphamid i kombination med integreret bestråling, busulfan eller andre midler, er blevet identificeret som den største risikofaktor for udvikling af VOLD (se afsnit 4.5). Efter cytoreduktiv behandling udvikler det kliniske syndrom sig klinisk 1 til 2 uger efter transplantation og er karakteriseret ved hurtig vægtforøgelse, smertefuld hepatomegali, ascites og hyperbilirubinæmi / gulsot.
• Imidlertid er der rapporteret om en gradvis udvikling af VOLD hos patienter behandlet på lang sigt med lavdosis immunsuppressive doser cyclophosphamid.
• Som en komplikation af VOLD kan hepatorenalt syndrom og multiorgansvigt udvikle sig. Et dødeligt udfald er blevet rapporteret for cyclophosphamid-associeret VOLD.
• Risikofaktorer, der disponerer en patient for at udvikle VOLD med højdosis cytoreduktive behandlinger, omfatter:
- allerede eksisterende forstyrrelser i leverfunktionen
- strålebehandling af maven e
- lav præstationsscore
Genotoksicitet
• Endoxan Baxter er genotoksisk og mutagent i både mandlige og kvindelige somatiske celler og kønsceller. Derfor bør kvinder undgå at blive gravide, og mænd bør undgå at blive børn, mens de tager Endoxan Baxter.
• Mænd bør undgå at få børn i op til 6 måneder efter, at behandlingen er stoppet.
• Dyrestudier indikerer, at oocyteksponering under follikulær udvikling kan resultere i en lavere grad af implantation og ikke-risikograviditet og en større risiko for misdannelser Denne effekt bør tages i betragtning ved befrugtning eller frivillig graviditet efter afslutning af cyclophosphamidbehandling. nøjagtig varighed af follikeludvikling hos mennesker kendes ikke, men kan være længere end 12 måneder.
• Seksuelt aktive mænd og kvinder bør bruge effektive præventionsmetoder i denne periode.
Se også afsnit 4.6.
Virkning på fertiliteten
• Cyklofosfamid forstyrrer oogenese og spermatogenese, hvilket kan forårsage infertilitet hos begge køn.
• Udviklingen af infertilitet synes at afhænge af dosis af cyclophosphamid, behandlingsvarighed og tilstanden af gonadal funktion på behandlingstidspunktet.
• Cyclophosphamid-induceret sterilitet kan være irreversibel hos nogle patienter.
Kvindelige patienter
• Forbigående eller permanent amenoré, der er forbundet med nedsat østrogensekretion og øget gonadotropinsekretion, udvikler sig hos en betydelig andel af de kvinder, der behandles med cyclophosphamid.
• Især for ældre kvinder kan amenoré være permanent.
• Oligomenorré er også blevet rapporteret i forbindelse med behandling med cyclophosphamid.
• Piger behandlet med cyclophosphamid i prepubescens udvikler generelt sekundære seksuelle egenskaber normalt og har regelmæssige cyklusser.
• Piger, der blev behandlet med cyclophosphamid i prepubescens, blev efterfølgende undfanget børn.
• Piger behandlet med cyclophosphamid, som har opretholdt æggestokkens funktion efter at have stoppet behandlingen, har en højere risiko for at udvikle for tidlig overgangsalder (afbrydelse af cyklussen før 40 år).
Mandlige patienter
• Mænd behandlet med cyclophosphamid kan udvikle oligospermi eller azoospermi, som normalt er forbundet med øget gonadotropinsekretion, men normal testosteronsekretion.
• Seksuel styrke og libido er generelt ikke nedsat hos disse patienter.
• Drenge behandlet med cyclophosphamid i prepubescens kan normalt udvikle sekundære seksuelle egenskaber, men kan have oligospermi eller azoospermi.
• Testikelatrofi kan forekomme i varierende grad.
• Cyclofosfamid -induceret azoospermi er reversibel hos nogle patienter, selvom reversibilitet muligvis ikke forekommer i flere år efter afbrydelse af behandlingen.
• Mænd, der midlertidigt blev sterile af cyclophosphamid, der efterfølgende blev børn.
• Da behandling med Endoxan Baxter kan øge risikoen for permanent infertilitet hos mænd, bør mænd informeres om opbevaring af sæd før behandling.
Anafylaktiske reaktioner, krydsfølsomhed med andre alkyleringsmidler
• Anafylaktiske reaktioner, herunder dem med fatale følger, er blevet rapporteret i forbindelse med cyclophosphamid.
• Mulig krydsfølsomhed med andre alkyleringsmidler er blevet rapporteret.
Ændring af sårhelingsprocessen
• Cyclophosphamid kan forstyrre den normale sårhelingsproces.
Alopeci
• Alopeci er blevet rapporteret og kan forekomme oftere ved stigende dosering.
• Alopeci kan udvikle sig til skaldethed.
• Hår skal vokse tilbage efter behandling med medicinen eller endda under behandlingen, selvom det kan variere i tekstur og farve.
Kvalme og opkast
• Administration af cyclophosphamid kan forårsage kvalme og opkastning.
• Nuværende retningslinjer for brug af antiemetika til forebyggelse og forbedring af kvalme og opkastning bør overvejes.
• Alkohol kan øge de emetiske virkninger og kvalme forårsaget af cyclophosphamid; af disse årsager bør alkoholforbrug undgås hos patienter behandlet med cyclophosphamid.
Stomatitis
• Administration af cyclophosphamid kan forårsage stomatitis (oral mucositis)
• De nuværende retningslinjer for forebyggelse og forbedring af stomatitis bør tages i betragtning.
• Vær særlig opmærksom på mundhygiejne for at reducere forekomsten af stomatitis.
Diagnostiske undersøgelser
Blodsukkerniveauet bør kontrolleres regelmæssigt hos diabetespatienter for hurtigt at kunne tilpasse den antidiabetiske behandling (se også afsnit 4.5 "Interaktioner med andre lægemidler og andre former for" interaktion ")
FORHOLDSREGLER FOR BRUG
Paravenøs administration
• Da den cytostatiske virkning af Endoxan Baxter opstår efter dets aktivering, som hovedsageligt finder sted i leveren, er der kun en minimal risiko for vævsskade i tilfælde af utilsigtet paravenøs administration.
Bemærk:
I tilfælde af utilsigtet indgivelse ved paravenøs injektion, stoppes infusionen øjeblikkeligt, aspireres væsken overført med kanylen påført og træffer andre passende foranstaltninger, f.eks. Skyl området med saltvand og immobiliser ekstremiteten.
Anvendelse til patienter med nyreinsufficiens
Hos patienter med nyreinsufficiens, især hvis den er alvorlig, kan den nedsatte nyreeliminering resultere i en stigning i plasmaniveauer af cyclophosphamid og dets metabolitter. Dette kan resultere i øget toksicitet og bør tages i betragtning ved bestemmelse af doseringen for denne type patienter. Se også afsnit 4.2.
Anvendelse til patienter med leverinsufficiens
Alvorlig leverinsufficiens kan være forbundet med nedsat aktivering af cyclophosphamid. Dette kan ændre effekten af cyclophosphamidbehandling og bør tages i betragtning ved bestemmelse af doseringen og fortolkning af responsen på den valgte dosis. Alkoholmisbrug kan øge risikoen for at udvikle leverdysfunktion.
Anvendelse til adrenalektomiserede patienter
Patienter med binyreinsufficiens kan kræve øget dosis af corticoidudskiftning, hvis de udsættes for stress som følge af toksiciteten af cytostatika, herunder cyclofosfamid.
Tabletterne indeholder lactose, så de er ikke egnede til personer med laktasemangel, galactosæmi eller glucose / galactosemalabsorptionssyndrom; de indeholder også saccharose, så de er ikke egnede til mennesker med arvelig fructoseintolerance, glucose / galactose malabsorptionssyndrom eller sucrase-isomaltase-mangel.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Den samtidige eller efterfølgende planlagte administration af andre stoffer eller behandlinger, der kan øge sandsynligheden eller sværhedsgraden for toksiske virkninger (gennem farmakodynamiske eller farmakokinetiske interaktioner) kræver omhyggelig individuel overvejelse af de forventede fordele og risici. Patienter, der modtager sådanne kombinationer, bør overvåges omhyggeligt for symptomer på toksicitet og dermed give mulighed for hurtig intervention. Patienter behandlet med cyclophosphamid og midler, der reducerer dets aktivering, bør overvåges for en mulig reduktion i terapeutisk effekt og behovet for dosisjustering.
Interaktioner, der påvirker farmacokinetikken af cyclophosphamid og dets metabolitter
• Den hypoglykæmiske virkning af sulfonylurinstoffer kan forstærkes såvel som den myelosuppressive virkning, når allopurinol eller hydrochlorthiazid administreres samtidigt.
• Reduceret aktivering af cyclophosphamid kan ændre effekten af cyclophosphamidbehandling. Stoffer, der forsinker aktiveringen af cyclophosphamid, omfatter:
- Apripitant
- Bupropion
- Busulfan: Administration af Endoxan Baxter ved høje doser inden for 24 timer efter behandling med høje doser busulfan kan forårsage nedsat clearance og en "forlængelse af eliminationshalveringstiden" af cyclophosphamid.
- Ciprofloxacin: Administration af fluoroquinolonbaserede antibiotika (f.eks. Ciprofloxacin) inden behandlingen påbegyndes med Endoxan Baxter (især i tilfælde af konditionering før en knoglemarvstransplantation) kan reducere effektiviteten af Endoxan Baxter og derfor medføre en forværring af den primære patologi.
- Chloramphenicol: Samtidig administration af chloramphenicol fører til langvarig halvering af cyclophosphamid og forsinket metabolisme.
- Fluconazol, Itraconazol: Azols antifungale midler (fluconazol, itraconazol) er kendt for at hæmme cytokrom P450 metaboliserende aktivitet af cyclophosphamid.En øget eksponering for de toksiske metabolitter af Endoxan Baxter er blevet observeret hos patienter behandlet med itraconazol.
- Prasugrel
- Sulfonamider
- Thiotepa: Stærk hæmning af bioaktivering af cyclophosphamid af thiotepa er blevet observeret i kemoterapiregimer med høje doser, når de administreres en "time før Endoxan Baxter. Sekvensen og tidspunktet for administration af disse to midler kan være medvirkende faktorer. Afgørende.
• En stigning i koncentrationen af cytotoksiske metabolitter kan forekomme med:
- Allopurinol
- Chloralhydrat
- Cimetidin
- Disulfiram
- Glyceraldehyd
- Fremkaldere af lever- og ekstrahepatiske humane mikrosomale enzymer (f.eks. Cytochrom P450 -enzymer): Den potentielle induktion af lever- og ekstrahepatiske mikrosomale enzymer bør tages i betragtning i tilfælde af tidligere eller samtidig behandling med stoffer, som vides at fremkalde en stigning i "aktivitet af sådanne enzymer som rifampicin, phenobarbital, carbamazepin, benzodiazepiner, fentoin, perikon og kortikosteroider.
- Proteasehæmmere: Samtidig brug af proteasehæmmere kan øge koncentrationen af cytotoksiske metabolitter. Hos patienter, der administreres cyclophosphamid, doxorubicin og etoposid (CDE), har det vist sig, at anvendelse af proteasehæmmende behandlinger er forbundet med en højere forekomst af infektioner og neutropeni end ved brug af en NNRTI-baseret behandling.
- Ondansetron: Farmakokinetiske interaktioner er blevet påvist mellem ondansetron og Endoxan Baxter (ved høje doser), hvilket resulterer i nedsat AUC (område under kurven) for cyclofosfamid.
• Da grapefrugt indeholder en forbindelse, der kan hæmme aktiveringen af cyclophosphamid og dermed dets effektivitet, bør patienten ikke indtage grapefrugt eller grapefrugtsaft.
Farmakodynamiske interaktioner og interaktioner med ukendte mekanismer, der påvirker brugen af cyclophosphamid
Kombinationen eller efterfølgende brug af cyclophosphamid og andre midler med lignende toksicitet kan forårsage kombinerede (større) toksiske virkninger.
• En stigning i hæmatotoksicitet og / eller immunsuppression kan skyldes kombinationen af virkningerne af cyclophosphamid og for eksempel:
- ACE -hæmmere: ACE -hæmmere kan forårsage leukopeni.
- Natalizumab
- Paclitaxel: Der er rapporteret en stigning i hæmatotoksicitet, da cyclophosphamid blev administreret efter en infusion med paclitaxel.
- Thiazidbaserede diuretika
- Zidovudine
• Øget kardiotoksicitet kan skyldes kombinationen af virkningerne af cyclophosphamid og for eksempel:
- Antracykliner
- Pentostatiner
- Cytarabin - Administration af høje doser af Endoxan Baxter og cytarabin på samme dag, derfor i et meget begrænset tidsinterval, kan resultere i en forbedring af den kardiotoksiske effekt under hensyntagen til, at hvert stof allerede er kardiotoksisk i sig selv.
- Strålebehandling til hjerteområdet.
- Trastuzumab
• En stigning i lungetoksicitet kan skyldes kombinationen af virkningerne af cyclophosphamid og for eksempel:
- Amiodaron
-G-CSF eller GM-CSF (granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor og granulocytkolonistimulerende faktor): Rapporter tyder på en øget risiko for lungetoksicitet (lungebetændelse, alveolær fibrose) hos patienter, der får cytotoksisk kemoterapi, som omfatter Endoxan Baxter og GCSF
- GM-CSF.
• En stigning i nefrotoksicitet kan skyldes kombinationen af virkningerne af cyclofosfamid og for eksempel:
- Amphotericin B
- Indomethacin: Samtidig administration af indomethacin bør udføres med største omhu, da akut vandforgiftning er blevet rapporteret.
• Stigning i andre toksiciteter:
- Azathioprin: Øget risiko for hepatotoksicitet (levernekrose)
- Busulfan: Der er rapporteret en højere forekomst af veno-okklusive patologier og mucositis.
- Proteasehæmmere: øget forekomst af mucositis.
Andre interaktioner:
• Alkohol: Reduceret antitumoraktivitet blev observeret hos dyr med kræft, da ethanol (alkohol) blev taget samtidigt med lave orale doser cyclophosphamid. Hos nogle patienter kan alkohol øge de emetiske virkninger og kvalme forårsaget af cyclofosfamid.
• Etanercept: Hos patienter med Wegeners granulomatose var tilsætning af etanercept til standard cyclophosphamidbehandling forbundet med en højere forekomst af ikke-kutane solide tumorer.
• Metronidazol: Akut encefalopati blev observeret hos en patient behandlet med cyclophosphamid og metronidazol. Årsagssammenhængen er uklar.I et dyreforsøg var kombinationen af cyclophosphamid og metronidazol forbundet med øget toksicitet af cyclophosphamid.
• Tamoxifen: Samtidig brug af tamoxifen og kemoterapi kan øge risikoen for tromboemboliske komplikationer.
Interaktioner, der påvirker farmakokinetikken og / eller virkningen af andre lægemidler
• Bupropion: Metabolismen af cyclophosphamid af CYP2B6 kan hæmme metabolismen af bupropion.
• Cumariner: Både øget og nedsat effekt af warfarin er blevet rapporteret hos patienter behandlet med warfarin og cyclophosphamid.
• Ciclosporiner: Hos patienter behandlet med en kombination af Endoxan Baxter og cyclosporin blev der fundet en lavere serumkoncentration af cyclosporin end hos patienter, der fik cyclosporiner alene. Interaktionen kan resultere i en øget forekomst af afvisningsreaktioner.
• Depolariserende muskelafslappende midler: Hvis depolariserende muskelafslappende midler (f.eks. Succinylcholinhalogenider) anvendes samtidigt, kan der opstå forlænget "apnø forårsaget af" betydelig og vedvarende hæmning af cholinesteraseaktivitet. Hvis patienten blev behandlet med cyclofosfamid inden for 10 dage efter en "generel anæstesi, "anæstesilægen skal rådes.
• Digoxin, β; -acetyldigoxin: Cytostatisk behandling er rapporteret at forringe intestinal absorption af digoxin og β; -acetyldigoxin tabletter.
• Vacciner: Da cyclophosphamid har immunosuppressive virkninger, kan patienten vise en reduceret reaktion på samtidige vaccinationer; vaccination med aktive vacciner kan være forbundet med vaccine-induceret infektion.
• Verapamil: Cytostatisk behandling er rapporteret at forringe intestinal absorption af oralt administreret verapamil.
04.6 Graviditet og amning
• En mulig passage af Endoxan Baxter hen over moderens moderkage bør overvejes. Behandling med cyclophosphamid kan forårsage genotype -abnormiteter, når det administreres til gravide.
• Hvis der er nogen risiko for patientens liv i graviditetens første trimester, er det absolut nødvendigt at konsultere en læge for at afbryde graviditeten.
• Der er rapporteret misdannelser hos babyer født af mødre, der blev behandlet med cyclophosphamid i graviditetens første trimester. Børn uden misdannelser født af kvinder udsat for første trimester er imidlertid også blevet rapporteret.
• Efter behandlingens første trimester, hvis behandlingen ikke kan forsinkes, og patienten ønsker at fortsætte graviditeten, kan kemoterapi anvendes efter at have informeret patienten om den mindre, men mulige risiko for teratogene virkninger.
• In utero kan eksponering for cyclophosphamid forårsage graviditetsafbrydelse, fostertilvæksthæmning og fostertoksiske virkninger hos nyfødte, herunder leukopeni, anæmi, pancytopeni, alvorlig knoglemarvshypoplasi og grastroenteritis.
• Under behandling med Endoxan Baxter og op til 6 måneder efter behandlingens afslutning bør kvinder undgå at blive gravide, og mænd bør undgå at blive børn.
• Resultaterne af dyreforsøg tyder på, at en øget risiko for drægtighedsafbrydelse og misdannelser kan vedvare efter seponering af cyclophosphamid, så længe der er oocytter / follikler, der har været udsat for cyclophosphamid på et hvilket som helst stadie af modning. Henvisning til pkt.4.4, Genotoksicitet .
• Hvis cyclophosphamid bruges under graviditeten, eller hvis patienten bliver gravid, mens han tager denne medicin eller efter at behandlingen er stoppet (se afsnit 4.4, gentoksicitet), skal patienten informeres om de potentielle risici for fosteret.
• Da cyclofosfamid passerer i modermælk, behøver mødre ikke at amme under behandlingen. Neutropeni, trombocytopeni, lavt hæmoglobin og diarré er blevet rapporteret hos ammende spædbørn af kvinder, der får cyclofosfamid.
• Mænd, der vil blive behandlet med Endoxan Baxter, bør informeres om opbevaring af sæd før behandling.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
På grund af muligheden for bivirkninger som følge af administration af cyclophosphamid (f.eks. Kvalme, opkastning, svimmelhed, sløret syn og nedsat syn), som kan forringe evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, skal lægen beslutte individuelt. evnen til at føre køretøjer eller betjene maskiner.
04.8 Bivirkninger
Bivirkninger fra kliniske forsøg
Listen over bivirkninger relateret til cyclophosphamid er baseret på post-marketing data (se nedenfor).
Bivirkninger efter markedsføring
Hyppigheden er baseret på følgende skala: meget almindelig (≥1 / 10); almindelig (≥1 / 100-
* inklusive dødelige følger
1 Følgende manifestationer har været forbundet med myelosuppression og immunsuppression på grund af cyclophosphamid: øget risiko og sværhedsgrad for lungebetændelse (inklusive dødelige følger), andre bakterielle, svampe-, virale, protozoale og parasitære infektioner; reaktivering af latente infektioner, herunder viral hepatitis, tuberkulose, JC -virus med progressiv multifokal leukoencefalopati (inklusive dødelige følger), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides.
2 Akut myeloid leukæmi, akut promyelocytisk leukæmi
3 Non-Hodgkins lymfom
4 Myelosuppression viser sig som knoglemarvsfejl
5 kompliceret af blødning
6 med trombotisk mikroangiopati
7 Andre hjertepatologier er: kongestiv hjertesvigt, dysfunktion i venstre ventrikel, myokarditis, carditis.
Perikardial effusion kan udvikle sig til hjertetamponade.
8 Andre vaskulære patologier: rødme
9 Andre nyresygdomme: Hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS)
04.9 Overdosering
• Alvorlige konsekvenser af overdosering omfatter manifestationer af dosisafhængig toksicitet, såsom myelosuppression, urotoksicitet, kardiotoksicitet (herunder hjertesvigt), hepatisk veno-okklusiv sygdom og stomatitis. Se afsnit 4.4.
• Da en specifik modgift mod cyclophosphamid ikke kendes, er det tilrådeligt at gå med stor forsigtighed, hver gang den bruges.
• Cyclophosphamid kan dialyseres. Derfor er hurtig hæmodialyse indiceret i tilfælde af overdosering eller utilsigtet forgiftning eller selvmord. En dialyseclearance på 78 ml / min blev beregnet på koncentrationen af umetaboliseret cyclophosphamid i dialysatet (normal renal clearance er ca. 5-11 ml / min). En anden arbejdsgruppe rapporterede en værdi på 194 ml / min. Efter 6 timers dialyse blev 72% af den administrerede dosis cyclophosphamid fundet i dialysatet.
• En overdosis kan blandt andet resultere i myelosuppression, overvejende leukocytopeni. Sværhedsgraden og varigheden af myelosuppression afhænger af overdoseringens omfang. Hyppig kontrol af blodtal og monitorering af patienten er nødvendig. I tilfælde af neutropeni skal infektionen forhindres og behandles med antibiotika. Hvis trombocytopeni udvikler sig, skal udskiftning af trombocytter sikres efter behov.
• Cystitis profylakse med Uromitexan (mesna) kan hjælpe med at forhindre eller begrænse de urotoksiske virkninger af en overdosis cyclophosphamid.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplast, analoger af nitrogensennep.
ATC -kode: L01AA01.
Cyclophosphamid er en cytostat i oxazaphosphoringruppen og er kemisk forbundet med N-methyl-bis (2-chlorethyl) amin.
Cyclophosphamid inaktiveres in vitro og aktiveres in vivo af levermikrosomale enzymer til 4-hydroxycyclophosphamid, som er i ligevægt med sit eget tautomere aldophosphamid.
Den cytotoksiske virkning af cyclophosphamid er baseret på interaktionen mellem dets alkylerende metabolitter og DNA. Denne alkylering frembringer brud og kobling af DNA-tråde og dannelse af tværbindinger af DNA-proteiner. I cellecyklussen forsinkes passagen gennem G2-fasen. Den cytotoksiske virkning er ikke specifik for cellecyklusfasen, men for cellecyklussen .
Krydsresistens kan ikke udelukkes, især med strukturelt lignende cytostatika såsom ifosfamid og andre alkyleringsmidler.
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
Cyclophosphamid absorberes næsten fuldstændigt fra mave -tarmkanalen.
Hos mennesker følges enkelt intravenøse injektioner af mærket cyclophosphamid inden for 24 timer af en markant reduktion i plasmakoncentrationer af cyclophosphamid og dets metabolitter, selvom detekterbare niveauer kan vedvare i plasma i op til 72 timer. Cyclophosphamid er inaktiv in vitro og er kun bioaktiveret. i organismen.
Den gennemsnitlige halveringstid for cyclophosphamid-serum er ca. 7 timer hos voksne og ca. 4 timer hos børn. Cyclophosphamid og dets metabolitter udskilles stort set i nyrerne.
Blodniveauer efter intravenøse og orale doser er bioækvivalente.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Akut forgiftning
Sammenlignet med andre cytostatika er cyclophosphamidets akutte toksicitet relativt lav. Dette er blevet demonstreret gennem forsøg med mus, marsvin, kaniner og hunde. Efter en enkelt intravenøs injektion var LD50 hos rotter cirka 160 mg / kg, hos mus og marsvin 400 mg / kg, hos kaniner 130 mg / kg og hos hunde 40 mg / kg.
Kronisk toksicitet
Kronisk administration af toksiske doser har ført til leverskade, der manifesterer sig i form af fedtdegeneration efterfulgt af nekrose. Tarmslimhinden blev ikke påvirket. Tærsklen for hepatotoksiske virkninger er 100 mg / kg hos kaniner og 10 mg / kg hos hunde. I dyreforsøg udviste cyclophosphamid og dets aktive metabolitter mutagene, kræftfremkaldende og teratogene virkninger.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Pulver til injektionsvæske, opløsning: ingen.
Overtrukne tabletter: Glycerol 85%, Gelatine, Magnesiumstearat, Talkum, Dinatrium calciumphosphat, Lactose, Majsstivelse, Macrogol 35.000, Calciumcarbonat, Kolloid silica, Povidon, Natriumcaramelose, Polysorbat 20, Saccharose, Titandioxid, Ethylenglycolester af "montansyre.
06.2 Uforenelighed
Opløsninger indeholdende benzylalkohol kan reducere stabiliteten af cyclophosphamid.
06.3 Gyldighedsperiode
3 år.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Opbevar medicinen ved en temperatur, der ikke overstiger + 25 ° C.
Opløsningen skal injiceres hurtigst muligt efter klargøring.
Opløsningens holdbarhed: fra 2 til 3 timer.
Flaskerne må ikke opbevares ved en temperatur, der er højere end den, der er angivet, da der i dette tilfælde kan være en nedbrydning af den aktive ingrediens, der kan identificeres ved den gullige farve af flaskens indhold, som kan få udseende af et smeltet stof.
Brug ikke flasker, hvis indhold har det udseende, der er beskrevet ovenfor.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Hvide glasflasker af type III med butylgummiprop og aluminiumshætte.
PVC / PVDC / aluminiumsblister.
Emballage:
"200 mg pulver til injektionsvæske, opløsning" 10 200 mg hætteglas af type III;
"500 mg pulver til injektionsvæske, opløsning" 1 type III glasflaske 500 mg;
"1 g pulver til injektionsvæske, opløsning" 1 type III glasflaske 1 g;
"50 mg overtrukne tabletter" 5 blisterpakninger med 10 50 mg overtrukne tabletter.
Det er ikke sikkert, at alle pakker markedsføres.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Håndtering og klargøring af cyclophosphamid bør altid udføres i overensstemmelse med gældende retningslinjer for sikker håndtering af cytotoksiske midler.
Belægningen af tabletterne forhindrer direkte kontakt med den aktive ingrediens for mennesker, der håndterer dem. For at forhindre utilsigtet eksponering af tredjeparter for det aktive stof bør tabletterne ikke deles eller knuses.
Klargøring af injektionsvæsken, opløsning:
Endoxan Baxter til intravenøs brug fremstilles i glasflasker af type III.
For at forberede injektionsvæsken, skal følgende mængde fysiologisk opløsning (natriumchlorid 0,9%) tilsættes til det tørre pulver:
Inden parenteral administration skal stoffet være fuldstændigt opløst. Stoffet opløses let, hvis flaskerne efter tilsætning af opløsningsmidlet (fysiologisk opløsning) rystes kraftigt i et halvt eller et minut.
Hvis stoffet ikke opløses med det samme uden at efterlade rester, anbefales det at lade opløsningen stå i et par minutter, indtil den bliver klar. Injektion af opløsningsmidlet i flasken giver et overtryk, som kan undgås ved at indføre en anden steril nål i gummiproppen, så luften slipper ud af flasken.
Cyclophosphamid rekonstitueret i vand er hypotonisk og bør ikke injiceres direkte.
Når det administreres som infusion, kan cyclophosphamid rekonstitueres ved tilsætning af sterilt vand og infunderes i de anbefalede intravenøse opløsninger.
Lægemidlet er kompatibelt med følgende infusionsopløsninger: natriumchloridopløsning, glucoseopløsning, natriumchlorid og glucoseopløsning, natriumchlorid- og kaliumchloridopløsning, kaliumchlorid og glucoseopløsning.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Baxter S.p.A. - Piazzale dell "Industria, 20 - 00144 Rom
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
Endoxan Baxter
50 mg overtrukne tabletter: AIC 015628011
200 mg Pulver til injektionsvæske, opløsning 10 glasflasker af type III 200 mg: AIC 015628062
500 mg Pulver til injektionsvæske, opløsning 1 glasflaske af type III 500 mg: AIC 015628074
1 g Pulver til injektionsvæske, opløsning 1 glasflaske af type III 1g: AIC 015628086
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Første A.I.C .: september 1959.
Sidste A.I.C fornyelse: oktober 2012
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
AIFA Bestemmelse af oktober 2012
