Aktive ingredienser: Lisinopril, Hydrochlorothiazid
ZESTORETIC 20 mg + 12,5 mg tabletter
Hvorfor bruges Zestoretic? Hvad er det for?
FARMAKOTERAPEUTISK KATEGORI
ACE -hæmmer (angiotensinkonverterende enzymhæmmer) og vanddrivende i kombination.
TERAPEUTISKE INDIKATIONER
Zestoretic er indiceret til behandling af essentiel hypertension hos patienter, for hvilke kombinationsterapi er passende.
Kontraindikationer Når Zestoretic ikke bør bruges
Overfølsomhed over for lisinopril, over for et eller flere af hjælpestofferne eller over for andre hæmmere af det angiotensinkonverterende enzym (ACE)
Overfølsomhed over for hydrochlorthiazid og andre sulfonamid-afledte lægemidler.
Anuria.
Angioødem i historie relateret til tidligere behandling med angiotensinkonverterende enzymhæmmere
Arveligt eller idiopatisk angioødem.
Anden og tredje trimester af graviditeten (se særlige advarsler).
Alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml / min).
Alvorligt nedsat leverfunktion.
Samtidig brug af Zestoretic med aliskirenholdige produkter er kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR <60 ml / min / 1,73 m2)
Forholdsregler ved brug Det, du skal vide, før du tager Zestoretic
Inden behandlingen påbegyndes, skal du rapportere til din læge, hvis:
- du har aorta- eller mitralventilstenose / hypertrofisk kardiomyopati eller nyrearteriestenose
- du har problemer som diarré eller opkastning, gigt, lever- eller nyreproblemer, hvis du er under dialyse eller nyretransplantation eller saltfattig kost eller tager desensibiliserende behandlinger for allergi, f.eks. for insektbid;
- du har haft allergiske reaktioner muligvis med hævelse af hænder, fødder eller ankler, ansigt, læber, tunge og / eller hals med vejrtrækningsbesvær. Informer din læge, hvis et familiemedlem nogensinde har haft en lignende reaktion.
- blodseparationsbehandling (aferese) er nødvendig
- du tager en af følgende lægemidler til behandling af forhøjet blodtryk:
- en 'angiotensin II'-receptorantagonist (AIIRA) (også kendt som sartaner, f.eks. valsartan, telmisartan, irbesartan), især hvis du har diabetesrelaterede nyreproblemer.
- aliskiren.
Din læge kan kontrollere din nyrefunktion, blodtryk og mængden af elektrolytter (f.eks. Kalium) i dit blod med jævne mellemrum. Se også, hvad der er rapporteret under overskriften "Kontraindikationer".
Fortæl også din læge, hvis du har hypotension (lavt blodtryk, som kan vise sig som en følelse af svaghed eller svimmelhed).
Etnicitet
Omdannende enzymhæmmere (ACE-hæmmere) forårsager angioødem oftere hos sorte patienter end hos ikke-sorte patienter.Ligesom med andre ACE-hæmmere kan lisinopril være mindre effektiv til at sænke blodtrykket hos sorte patienter end hos sorte. Ikke-sorte, muligvis pga. til en højere forekomst af lave reninkoncentrationer i den sorte hypertensive population.
Litium
Kombinationen af ACE -hæmmere og lithium og lisinopril anbefales generelt ikke (se interaktioner).
Elektrolyt ubalance
Som med enhver patient i diuretisk behandling bør periodisk bestemmelse af serumelektrolytter udføres med passende intervaller.
Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan forårsage ubalance i væske og elektrolyt (hypokaliæmi, hyponatriæmi og hypochloræmisk alkalose). Indikatorer på vand eller elektrolytubalance er tør mund, tørst, svaghed, sløvhed, døsighed, kramper eller muskelsmerter, træthed, muskler, hypotension, oliguri , takykardi og gastrointestinale lidelser såsom kvalme og opkastning.
Fortyndende hyponatriæmi kan forekomme hos ødematøse patienter i varmt vejr. En kloridmangel er normalt mild og kræver ikke behandling. Thiazider har vist sig at øge udskillelsen af magnesium i urinen, hvilket kan resultere i hypomagnesæmi.
Thiazider kan reducere udskillelse af calcium i urinen og forårsage milde og intermitterende stigninger i calcium.Mærket hypercalcæmi kan afsløre asymptomatisk hyperparathyroidisme. Thiazidbehandling skal afbrydes, før parathyroideafunktionstest udføres.
Hyperkaliæmi
Forhøjelser i serumkalium er blevet observeret hos nogle patienter behandlet med ACE -hæmmere, herunder lisinopril. Patienter med risiko for at udvikle hyperkalæmi omfatter patienter med nyreinsufficiens, diabetes mellitus eller patienter i samtidig behandling med kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud eller kaliumholdige saltersubstitutter, eller patienter på andre lægemidler, som øger serumkalium (f.eks. heparin). Hvis samtidig anvendelse af ovenstående midler anses for nødvendig, anbefales regelmæssig monitorering af serumkalium (se interaktioner).
Diabetespatienter
Hos diabetespatienter, der behandles med orale antidiabetika eller insulin, bør glykæmisk kontrol overvåges nøje i løbet af den første måned af behandlingen med en ACE -hæmmer (se interaktioner).
Neutropeni og agranulocytose
Neutropeni / agranulocytose, trombocytopeni og anæmi er blevet rapporteret hos patienter, der modtager ACE -hæmmere. Hos patienter med normal nyrefunktion og i fravær af andre komplicerende faktorer forekommer neutropeni sjældent. Neutropeni og agranulocytose forsvinder efter afbrydelse af behandling med ACE -hæmmere.
Lisinopril bør administreres med ekstrem forsigtighed til patienter med kollagensygdom, patienter i immunsuppressiv behandling, allopurinol eller procainamid, eller som har en kombination af disse komplicerende faktorer, især ved tidligere nedsat nyrefunktion. Nogle af disse patienter udviklede alvorlige infektioner, som i få tilfælde ikke reagerede på intensiv antibiotikabehandling. Hvis disse patienter behandles med lisinopril, anbefales periodisk overvågning af antallet af hvide blodlegemer, og patienterne skal instrueres i at rapportere eventuelle episoder med infektion.
Hoste
Hoste er blevet rapporteret ved brug af ACE -hæmmere. Dette er karakteristisk uproduktivt, vedvarende og forsvinder ved afbrydelse af behandlingen.
ACE-hæmmer-induceret hoste bør overvejes i differentialdiagnosen af hoste.
Den indledende dosis kan forårsage et fald i blodtrykket større end det, der efterfølgende forekommer ved fortsat behandling. En følelse af svaghed eller svimmelhed kan forekomme; i disse tilfælde kan det være nyttigt at ligge. Kontakt din læge, hvis symptomerne vedvarer.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre virkningen af Zestoretic
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig, også uden recept.
Især skal du rapportere til din læge, før du starter behandlingen, hvis:
- du tager andre lægemidler, især diuretika (herunder kaliumbesparelse), andre antihypertensive lægemidler (til behandling af forhøjet blodtryk), herunder dem, der indeholder aliskiren, som ved samtidig administration kan øge den antihypertensive effekt, indomethacin (eller andre lægemidler til behandling af gigt eller muskelsmerter), lithium (for visse psykiatriske problemer), injicerbart guld (til behandling af leddegigt), NSAID'er (ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler), som ved samtidig administration med ACE-hæmmere kan reducere den antihypertensive effekt og patienter med nedsat nyrefunktion kan føre til en "yderligere nedsættelse af nyrefunktionen; allopurinol, cytostatika, immunsuppressive midler og procainamid, som, når de gives sammen med ACE -hæmmere, kan øge risikoen for leukopeni;
- du har diabetes, da thiaziddiuretika kan medføre behov for at justere dosis af antidiabetika, herunder insulin;
- tager blodtryksmedicin indeholdende aliskiren og har diabetes mellitus
- du tager kaliumtilskud eller kaliumholdige salterstatninger
- du tager blodtryksmedicin indeholdende aliskiren og har nyreproblemer
- tager medicin, der fremkalder torsades de pointes (nogle antiarytmika, nogle antipsykotika),
- tager nitroglycerin og andre nitrater eller andre vasodilatatorer;
- tager muskelafslappende midler (f.eks. tubocurarinchlorid)
- tager tricykliske antidepressiva, antipsykotika og bedøvelsesmidler,
- tager sympatomimetik
- du tager amphotericin B (parenteral), carbenoxolon eller stimulerende afføringsmidler;
- du tager calciumsalte
- tager hjerteglykosider;
- du tager kolestyramin og colestipol
- du tager trimethoprim
- du tager sotalol
- du tager cyclosporin.
Når de administreres sammen, kan følgende lægemidler interagere med thiaziddiuretika: Alkohol - Barbiturater - Narkotika: Potentiering af trykfaldet i stående stilling kan forekomme.
Kortikosteroider, ACTH: intensiveret elektrolytudtømning især hypokaliæmi.
Pressoraminer (f.eks. Adrenalin): en nedsat reaktion på pressoraminer er mulig, men ikke sådan, at den udelukker deres anvendelse.
Din læge skal muligvis ændre din dosis og / eller tage andre forholdsregler:
- Hvis du tager en angiotensin II -receptorantagonist (AIIRA) eller aliskiren (se også information under Kontraindikationer og "Forholdsregler ved brug").
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
I tilfælde af hospitalsindlæggelse, informer det medicinske personale og især anæstesilægen, i tilfælde af operation, om den aktuelle behandling med Zestoretic. Det vil også være tilrådeligt at informere din tandlæge, hvis en tandbedøvelse administreres.
Sikkerheden og effekten af Zestoretic hos børn er ikke fastslået, derfor bør lægemidlet ikke gives til børn.
Lægemidlet er kun til personlig brug og bør aldrig tages af andre.
Fertilitet, graviditet og amning
Spørg din læge eller apotek til råds, før du tager medicin.
Fortæl det til din læge, hvis du er gravid eller ønsker at blive gravid, eller hvis du ammer eller vil amme.
Graviditet
ACE -hæmmere:
Brug af ACE -hæmmere anbefales ikke i graviditetens første trimester Brug af ACE -hæmmere er kontraindiceret i anden og tredje trimester af graviditeten (se Kontraindikationer).
ACE -hæmmerbehandling bør ikke påbegyndes under graviditet.
Epidemiologiske beviser for risikoen for teratogenicitet efter udsættelse for ACE -hæmmere i graviditetens første trimester har ikke været afgørende; en lille stigning i risiko kan imidlertid ikke udelukkes, især for det kardiovaskulære og centrale nervesystem. Hvis lisinopril bruges i graviditetens første trimester, bør patienterne informeres om de potentielle risici for fosteret.
For patienter, der planlægger graviditet, bør lægen straks informeres, da alternative antihypertensive behandlinger med en dokumenteret sikkerhedsprofil til brug under graviditet bør anvendes, medmindre fortsat behandling med et lægemiddel anses for væsentlig ACE -hæmmer.
Når graviditeten er diagnosticeret, skal lægen straks informeres, da behandling med ACE -hæmmere straks skal stoppes, og om nødvendigt bør alternativ behandling startes. Skulle eksponering for en ACE -hæmmer forekomme fra anden trimester af graviditeten, anbefales ultralydstest af nyrefunktion og kraniet. Nyfødte, hvis mødre har modtaget ACE -hæmmere, bør overvåges nøje for hypotension, oliguri og hyperkaliæmi (se kontraindikationer).
Hydrochlorthiazid:
Der er begrænset erfaring med hydrochlorthiazid under graviditet, især i første trimester. Dyrestudier er utilstrækkelige.
Hydrochlorthiazid krydser placenta. Baseret på dets virkningsmekanisme kan brugen af hydrochlorthiazid i anden og tredje trimester af graviditeten kompromittere føtal placenta perfusion og kan forårsage foster- og neonatale virkninger såsom gulsot, forstyrrelser i elektrolytbalancen og trombocytopeni.
Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til behandling af svangerskabsødem, graviditetshypertension eller præeklampsi på grund af risikoen for nedsat plasmavolumen og placentahypoperfusion uden en gavnlig effekt på sygdomsforløbet.
Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til behandling af essentiel hypertension hos gravide kvinder undtagen i sjældne situationer, hvor ingen anden behandling kunne anvendes.
Fodringstid
ACE -hæmmere:
Da der ikke er tilgængelige data om brugen af lisinopril / hydrochlorthiazid under amning, anbefales lisinopril / hydrochlorthiazid ikke, og alternative behandlinger med en dokumenteret sikkerhedsprofil til brug under amning foretrækkes, især hvis der ammes. Nyfødte eller for tidligt fødte babyer.
Hydrochlorthiazid:
Hydrochlorthiazid udskilles i små mængder i modermælk. Thiaziddiuretika med høj dosis forårsager intens diurese, som kan hæmme mælkeproduktionen. Brug af Zestoretic under amning anbefales ikke. Hvis Zestoretic tages under amning, skal doserne holdes så lave som muligt.På grund af de mulige alvorlige reaktioner forårsaget af hydrochlorthiazid hos babyer, der ammes, skal der tages stilling til, om det er mere hensigtsmæssigt at afbryde amningen eller Zestoretic, mens der tages hensyn til lægemidlets betydning for moderen.
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Som med andre antihypertensiva kan kombinationen af lisinopril / hydrochlorthiazid have en mild til moderat effekt på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. "Foreningen tages med alkohol, men disse effekter er relateret til følsomheden hos det enkelte emne.
Når du kører biler eller maskiner, skal det tages i betragtning, at svimmelhed eller træthed kan forekomme.
Det foretrækkes imidlertid ikke at udføre disse aktiviteter, som kræver særlig opmærksomhed, før det vides, hvordan stoffet tolereres.
For dem, der udøver sportsaktiviteter Brug af stoffet uden terapeutisk behov udgør doping og kan under alle omstændigheder afgøre positive antidopingtest.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Zestoretic: Dosering
Du skal følge din læge instruktioner om, hvordan og hvor ofte du tager tabletterne.
Tag tabletterne med lidt vand, på omtrent samme tid, helst tidligt om morgenen.
Forbedret sundhed bør ikke føre til afbrydelse af behandlingen, medmindre lægen anmoder om det
Væsentlig hypertension
Den sædvanlige dosis er en tablet administreret en gang dagligt. Generelt, hvis den ønskede terapeutiske effekt ikke opnås inden for 2-4 uger, kan dosis øges til 2 tabletter administreret i en enkelt daglig dosis.
Dosering ved nyreinsufficiens
Thiazider kan være upassende diuretika til brug hos patienter med nedsat nyrefunktion og er ineffektive ved kreatininclearanceværdier på 30 ml / min eller mindre (dvs. i nærvær af moderat eller svært nedsat nyrefunktion). Zestoretic bør ikke bruges som terapi. hos patienter med nyreinsufficiens.
Hos patienter med kreatininclearance> 30 og <80 ml / min bør Zestoretic kun anvendes efter titrering af de enkelte komponenter.
Når den bruges alene, er den anbefalede startdosis af lisinopril ved let nyreinsufficiens 5-10 mg.
Tidligere vanddrivende behandling
Symptomatisk hypotension kan forekomme efter den første dosis Zestoretic; dette er mere tilbøjeligt til at forekomme hos hypovolæmiske og / eller natriumforarmede patienter som følge af tidligere diuretisk behandling. Diuretisk behandling bør suspenderes i 2-3 dage, før behandling med Zestoretic påbegyndes. Hvis dette ikke er muligt, skal behandlingen startes med lisinopril alene i en dosis på 5 mg.
Børn
Sikkerheden og effekten af Zestoretic hos børn er ikke fastslået.
Brug til ældre
Produktets effekt og tolerabilitet hos ældre adskiller sig ikke fra det hos voksne, og derfor er ingen dosisjustering nødvendig.
Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Zestoretic
I tilfælde af utilsigtet indtagelse / indtagelse af en overdreven dosis Zestoretic skal du straks kontakte din læge eller det nærmeste hospital
Hvad skal du gøre, hvis du har glemt at tage en eller flere doser
I tilfælde af at indtagelsen af en dosis på grund af glemsomhed er udeladt, skal behandlingen fortsættes i henhold til den planlagte hyppighed uden at tage nogen ekstra dosis.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Zestoretic
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Zestoretic tolereres generelt godt.
I kliniske undersøgelser var bivirkninger generelt milde og forbigående; i de fleste tilfælde var det ikke nødvendigt at afbryde behandlingen. De observerede uønskede virkninger var begrænset til dem, der tidligere blev rapporteret med lisinopril eller hydrochlorthiazid.
De hyppigst rapporterede bivirkninger er svimmelhed, som generelt reagerede på dosisreduktion og sjældent krævede afbrydelse af behandling, hovedpine, hoste og hypotension inklusive ortostatisk hypotension, som kan forekomme hos 1-10 % af de behandlede patienter.
Endnu mindre almindelig var: diarré, kvalme, opkastning, mundtørhed, udslæt, gigt, hjertebanken, ubehag i brystet, muskelkramper og svaghed, paræstesi, asteni, impotens, akut nyresvigt og synkope
Følgende bivirkninger er blevet observeret og rapporteret under behandling med lisinopril / hydrochlorthiazid med følgende frekvenser: meget almindelig (> 10%), almindelig (> 1%, 0,1%, 0,01%,
Forstyrrelser i blod og lymfesystem
Sjælden: anæmi.
Meget sjælden: knoglemarvsdepression, trombocytopeni, leukopeni, agranulocytose, hæmolytisk anæmi.
Endokrine patologier
Sjælden: Upassende sekretion af antidiuretisk hormon.
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser
Ikke almindelig: gigt.
Sjælden: hyperglykæmi, hypokaliæmi, hyperurikæmi, hyperkaliæmi.
Nervesystemet lidelser og psykiatriske lidelser
Almindelig: svimmelhed, hovedpine, paræstesi.
Sjælden: lugtforstyrrelser.
Ikke almindelig: depressive symptomer.
Hjerte- og vaskulære patologier
Almindelig: ortostatiske virkninger (herunder hypotension), synkope.
Ikke almindelig: hjertebanken.
Åndedræts-, thorax- og mediastinumforstyrrelser
Almindelig: hoste.
Gastrointestinale lidelser
Almindelig: diarré, kvalme, opkastning.
Ikke almindelig: mundtørhed.
Sjælden: pancreatitis.
Meget sjælden: tarmangioødem.
Lever- og galdeforstyrrelser
Meget sjælden: både hepatocellulær og kolestatisk hepatitis, gulsot, leversvigt. Tilfælde af hepatitis er meget sjældent blevet rapporteret at være udviklet til leversvigt hos nogle patienter. Patienter, der får Zestoretic, og som oplever gulsot eller markant stigning i leverenzymer, bør afbryde behandlingen med Zestoretic og modtage passende lægeligt tilsyn.
Hud og subkutan væv
Almindelig: hududslæt.
Ikke almindelig: overfølsomhed / angioneurotisk ødem: angioneurotisk ødem i ansigtet, ekstremiteter, læber, tunge, glottis og / eller strubehoved (se afsnittet "Forholdsregler ved brug").
Meget sjælden: kutant pseudolymfom. Der er rapporteret om komplekse symptomer, som kan omfatte et eller flere af følgende: feber, vaskulitis, myalgi, artralgi / gigt, antinuclear antistof (ANA) positivitet, øget erythrocytsedimenteringshastighed (ESR), eosinofili og leukocytose, udslæt, lysfølsomhed og anden dermatologisk manifestationer.
Muskuloskeletale og bindevævssygdomme
Almindelig: muskelkramper.
Sjælden: muskelsvaghed.
Sygdomme i reproduktive system og bryst
Almindelig: impotens.
Generelle lidelser og tilstande på administrationsstedet
Almindelig: træthed, asteni.
Ikke almindelig: tæthed i brystet.
Laboratorieundersøgelser
Almindelig: forhøjet urinstof i blodet, forhøjet serumkreatinin, forhøjede leverenzymer, nedsat hæmoglobin
Ikke almindelig: nedsat hæmatokrit.
Sjælden: stigning i bilirubin i serum.
Andre bivirkninger, der er blevet rapporteret med de enkelte komponenter, og som kan være potentielle bivirkninger af Zestoretic er:
Hydrochlorthiazid (frekvenser ikke kendt):
Andre bivirkninger: purpura, udslæt.
I meget sjældne tilfælde kan Stevens-Johnsons syndrom opstå.
I isolerede tilfælde: hypercalcæmi, hvor sidstnævnte gør diagnostiske tests nødvendige for at fremhæve en mulig hyperparathyroidisme.Hjerterytmeforstyrrelser, akut nærsynethed og akut vinkellukkende glaukom er mulige.
Forbigående synsforstyrrelser, svær øjenpine ledsaget af rødme er mulige. Patienter med akutte smerter og røde øjne bør søge øjeblikkelig lægehjælp; hvis den ikke behandles, kan denne tilstand forårsage permanent synstab
Lisinopril
* Meget sjældent er det blevet rapporteret, at den uønskede udvikling af hepatitis hos nogle patienter er gået til leversvigt. Patienter, der får lisinopril / hydrochlorthiazid, og som udvikler gulsot eller markant forhøjelse af leverenzymer, bør stoppe lisinopril / hydrochlorthiazid og modtage en passende medicinsk behandling.
** Der er rapporteret et symptomkompleks, som kan omfatte et eller flere af følgende: feber, vaskulitis, myalgi, artralgi / gigt, antinuclear antistof (ANA) positivitet, høj sedimentationshastighed for røde blodlegemer (ESR), eosinofili og leukocytose, udslæt , lysfølsomhed eller andre dermatologiske manifestationer.
Som med andre ACE -hæmmere er der rapporteret om visuelle og / eller auditive hallucinationer.
Overholdelse af instruktionerne i indlægssedlen reducerer risikoen for bivirkninger.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Bivirkninger kan også rapporteres direkte via det nationale rapporteringssystem på adressen: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give flere oplysninger om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Udløbsdato: se udløbsdatoen, der er trykt på pakken.
Den angivne udløbsdato er beregnet til produktet i intakt emballage, korrekt opbevaret.
Advarsel: Brug ikke medicinen efter den udløbsdato, der står på blisterpakningen og kartonen.
Særlige opbevaringsforhold
Tabletterne skal opbevares i deres emballage for at holde dem væk fra lys.
Lægemidler bør ikke bortskaffes via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
SAMMENSÆTNING
Hver tablet indeholder: aktive ingredienser: 21,8 mg lisinopril dihydrat (svarende til 20 mg vandfrit lisinopril), 12,5 mg hydrochlorthiazid.
Hjælpestoffer: mannitol, dibasisk calciumphosphatdihydrat, majsstivelse, prægelatiniseret stivelse, magnesiumstearat.
LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD
Tabletter.
Pakke med 14 tabletter.
Pakke med 28 tabletter.
Pakke med 42 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
ZESTORETIC 20 MG + 12,5 MG TABLETTER
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver tablet indeholder:
aktive ingredienser: lisinopril dihydrat 21,8 mg (svarende til 20 mg vandfrit lisinopril) + 12,5 mg hydrochlorthiazid.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Tabletter.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Zestoretic er indiceret til behandling af primær arteriel hypertension hos patienter, for hvilke kombinationsterapi er passende.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Primær arteriel hypertension
Den sædvanlige dosis er en tablet administreret en gang dagligt. Som med andre lægemidler, der gives én gang dagligt, skal Zestoretic tages på omtrent samme tid.
Generelt, hvis den ønskede terapeutiske effekt ikke opnås inden for 2-4 uger, kan dosis øges til 2 tabletter administreret i en enkelt daglig dosis.
Dosering ved nyreinsufficiens
Thiazider kan være upassende diuretika til brug hos patienter med nedsat nyrefunktion og er ineffektive ved kreatininclearanceværdier på 30 ml / min eller mindre (dvs. i nærvær af moderat eller svært nedsat nyrefunktion). Zestoretic bør ikke bruges som terapi. hos patienter med nyreinsufficiens.
Hos patienter med kreatininclearance> 30 og titrering af de enkelte komponenter.
Når den bruges alene, er den anbefalede startdosis af lisinopril ved let nyreinsufficiens 5-10 mg.
Tidligere vanddrivende behandling
Symptomatisk hypotension kan forekomme efter den første dosis Zestoretic; dette er mere tilbøjeligt til at forekomme hos hypovolæmiske og / eller natriumforarmede patienter som følge af tidligere diuretisk behandling. Diuretisk behandling bør suspenderes i 2-3 dage, før behandling med Zestoretic påbegyndes. Hvis dette ikke er muligt, skal behandlingen startes med lisinopril alene i en dosis på 5 mg.
Pædiatrisk population
Sikkerheden og effekten af Zestoretic hos børn er ikke fastslået.
Brug til ældre
I kliniske undersøgelser var effekten og tolerabiliteten af lisinopril og hydrochlorthiazid administreret sammen ens hos både ældre og yngre hypertensive patienter.
Lisinopril, inden for en daglig dosis på 20-80 mg, var lige så effektiv hos ældre (65 år eller ældre) og ikke-ældre hypertensive patienter. Hos ældre hypertensive patienter var lisinopril monoterapi lige så effektiv til at reducere diastolisk blodtryk som med hydrochlorthiazid eller atenolol.
I kliniske undersøgelser påvirkede alder ikke lisinoprils tolerabilitet.
04.3 Kontraindikationer
Zestoretic er kontraindiceret
• hos patienter, der er overfølsomme over for lisinopril, over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1 eller over for andre angiotensinkonverterende enzym (ACE) -hæmmere.
• hos patienter, der er overfølsomme over for hydrochlorthiazid eller over for andre sulfonamid-afledte lægemidler.
• hos patienter med anuri.
• hos patienter med tidligere angioødem relateret til tidligere behandling med angiotensinkonverterende enzymhæmmere.
• hos patienter med arveligt eller idiopatisk angioødem.
• i anden og tredje trimester af graviditeten (se pkt. 4.4. Og 4.6).
• hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance
• hos patienter med svært nedsat leverfunktion.
• samtidig brug af Zestoretic med aliskirenholdige produkter er kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR 2) (se pkt. 4.5 og 5.1).
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Symptomatisk hypotension
Symptomatisk hypotension er sjældent blevet observeret hos patienter med ukompliceret hypertension, men er mere tilbøjelig til at forekomme hos patienten, der har oplevet nedsat blodvolumen eller hypomagnesæmi på grund af tidligere vanddrivende behandling, saltrestriktion i kosten, dialyse, diarré eller opkastning eller med alvorlig renin- afhængig hypertension (se afsnit 4.5 og 4.8). Hos sådanne patienter bør regelmæssige serumelektrolytkontroller udføres med passende intervaller.
Hos patienter med øget risiko for symptomatisk hypotension skal behandlingens start og dosisjustering overvåges nøje.
Der bør lægges særlig vægt på patienter med hjertesygdomme eller iskæmisk cerebropati, da et for stort fald i blodtrykket kan forårsage et myokardieinfarkt eller en cerebrovaskulær hændelse.
Hvis der opstår hypotension, skal patienten placeres i ryggen og om nødvendigt infunderes med saltvand intravenøst. En forbigående hypotensiv reaktion er ikke en kontraindikation for yderligere doser af lægemidlet. Ved at genoprette effektivt blodvolumen og arterielt tryk kan terapien reetableres ved en reduceret dosis; ellers er det muligt at bruge det ene eller det andet medlem af foreningen individuelt.
Hos nogle patienter med hjertesvigt og normalt eller lavt blodtryk kan yderligere sænkning af blodtryk forekomme med lisinopril. Denne effekt forventes og udgør normalt ikke en grund til at afbryde behandlingen. Hvis hypotension bliver symptomatisk, kan en dosisreduktion eller seponering af Zestoretic være nødvendig.
Aorta- eller mitralventilstenose / hypertrofisk kardiomyopati
Som med andre ACE -hæmmere bør Zestoretic administreres med forsigtighed til patienter med mitralventilstenose og obstruktion af venstre ventrikel udstrømning, såsom aortastenose eller hypertrofisk kardiomyopati.
Dobbelt blokade af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Der er tegn på, at samtidig brug af ACE -hæmmere, angiotensin II -receptorblokkere eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt). Dual blokering af RAAS ved kombineret brug af ACE -hæmmere, angiotensin II -receptor antagonister eller aliskiren anbefales derfor ikke (se afsnit 4.3 og 4.5).
Hvis dobbeltblokterapi anses for absolut nødvendigt, bør dette kun ske under tilsyn af en specialist og med tæt og hyppig overvågning af nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk.
ACE -hæmmere og angiotensin II -receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt til patienter med diabetisk nefropati.
Kirurgi / anæstesi
Hos patienter, der gennemgår en større operation eller under anæstesi med midler, der fremkalder hypotension, kan lisinopril blokere angiotensin II -dannelse sekundært til kompenserende reninfrigivelse. Hvis der opstår hypotension, der kan tilskrives denne mekanisme, kan dette korrigeres ved volumenudvidelse.
Nedsat nyrefunktion
Thiazider er muligvis ikke passende diuretika til behandling af patienter med nedsat nyrefunktion og er ineffektive ved kreatininclearanceværdier på 30 ml / min eller mindre (dvs. i nærvær af moderat eller svært nedsat nyrefunktion).
Zestoretic bør ikke administreres til patienter med nyreinsufficiens (kreatininclearance ≤ 80 ml / min), før titrering af de enkelte komponenter først har vist behovet for de doser, der er til stede i kombinationstablet.
Hos patienter med hjertesvigt kan hypotension efter initiering af behandling med ACE -hæmmere føre til yderligere nedsat nyrefunktion Akut nyresvigt, normalt reversibel, er blevet rapporteret i denne situation.
Hos nogle patienter med bilateral nyrearteriestenose eller monoren renalarteriestenose er stigninger i urinstofnitrogen og kreatinin i blodet normalt reversible efter behandling med angiotensinkonverterende enzym (ACE) hæmmere. Afbrydelse af behandlingen. Dette gælder især hos patienter med nyreinsufficiens. . Hvis renovaskulær hypertension også er til stede, er der en øget risiko for alvorlig hypotension og nyreinsufficiens. Hos disse patienter bør behandlingen påbegyndes under tæt lægeligt tilsyn ved lave doser og efter tilstrækkelig dosistitrering. Da vanddrivende behandling kan bidrage til ovenstående, nyrefunktionen bør monitoreres i de første uger af behandlingen med Zestoretic.
Nogle hypertensive patienter uden tilsyneladende vaskulær nyresygdom har normalt udviklet milde og forbigående stigninger i urinstofnitrogen og blodkreatinin i blodet, når lisinopril blev administreret samtidigt med et diuretikum.
Dette er mere tilbøjeligt til at forekomme hos patienter med allerede nedsat nyrefunktion. Det kan være nødvendigt at reducere doseringen og / eller afbryde diuretikum og / eller lisinopril.
Hos patienter med alvorlig hjertesvigt, hvis nyrefunktion kan være afhængig af renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan behandling med ACE-hæmmere være forbundet med oliguri og / eller progressiv azotaæmi og sjældent med akut nyresvigt og / eller død. Hos disse patienter bør behandling med ACE -hæmmere indføres med særlig forsigtighed.
Hepatopati
Thiazider bør bruges med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv leversygdom, da minimale ændringer i vand- og elektrolytbalancen kan udløse hepatisk koma (se pkt. 4.3) .I sjældne tilfælde har ACE -hæmmere været forbundet med et syndrom, der begynder med kolestatisk gulsot eller hepatitis og udvikler sig til fulminant nekrose og (nogle gange) død. Mekanismen for dette syndrom er ukendt. Patienter behandlet med lisinopril / hydrochlorthiazid, der udvikler gulsot eller markant forhøjelse af leverenzymer, bør afbryde behandlingen med lisinopril / hydrochlorthiazid og gennemgå passende medicinsk efterfølgende op.
Overfølsomhed / angioødem
Angioødem i ansigt, ekstremiteter, læber, tunge, glottis og / eller strubehoved er ualmindeligt blevet rapporteret hos patienter behandlet med angiotensinkonverterende enzymhæmmere, herunder lisinopril. Dette kan ske når som helst under behandlingen. I sådanne tilfælde bør administrationen af lisinopril straks afbrydes, og passende overvågning iværksættes for at sikre fuldstændig remission af symptomer, før patienten udskrives. Selv i de tilfælde, hvor hævelse kun påvirker tungen uden åndedrætsbesvær, bør patienter observeres i en længere periode, da behandling med antihistaminer og kortikosteroider muligvis ikke er tilstrækkelig.
Dødelige hændelser på grund af angioødem forbundet med ødem i strubehovedet eller tungen er meget sjældent blevet rapporteret. Luftvejsobstruktion kan forekomme hos patienter med involvering af tungen, glottis eller strubehovedet, især hos mennesker med en historie med luftvejskirurgi. I disse tilfælde skal akut terapi gives straks. Dette kan omfatte administration af adrenalin og / eller foranstaltninger til opretholdelse af et patentluftvej. Patienten skal holdes under nøje lægelig observation indtil fuldstændig og vedvarende løsning af symptomer.
Konverteringsenzymhæmmere (ACE-hæmmere) forårsager angioødem oftere hos sorte patienter end hos ikke-sorte patienter.
Patienter med en historie med angioødem, der ikke er relateret til behandling med ACE -hæmmere, kan have en øget risiko for angioødem, mens de tager en ACE -hæmmer (se også pkt. 4.3).
Hos patienter, der tager thiazider, kan der forekomme overfølsomhedsreaktioner med eller uden en historie med allergiske episoder eller bronchial astma. Forværring eller aktivering af systemisk lupus erythematosus er blevet rapporteret ved brug af thiazider.
Metaboliske og endokrine virkninger
Hos diabetespatienter, der behandles med orale antidiabetika eller med insulin, bør blodsukkerniveauet overvåges nøje i løbet af den første måned af behandlingen med en ACE -hæmmer.
Thiazidbehandling kan forringe glukosetolerance; derfor kan justering af doseringen af antidiabetika, herunder insulin, være nødvendig.
Stigninger i kolesterol og triglyceridniveauer har været forbundet med vanddrivende behandling med thiazider.
Hos nogle patienter kan behandling med thiazider udløse hyperurikæmi og / eller urinsyregigt. Lisinopril kan imidlertid forårsage en stigning i urinsyre i urinen og følgelig dæmpe den hyperurikæmiske virkning af hydrochlorthiazid.
Desensibilisering
Patienter, der modtog ACE -hæmmere under en desensibiliserende behandling (f.eks. Hymenoptera gift) har lidt af anafylaktoide reaktioner. Hos de samme patienter blev disse reaktioner undgået, da ACE-hæmmeren midlertidigt blev trukket tilbage, men de dukkede op igen, efter at lægemidlet uforvarende blev givet igen.
Anafylaktoide reaktioner hos patienter med hæmodialyse
Anvendelse af lisinopril-hydrochlorthiazid er ikke indiceret til patienter, der kræver dialyse ved nyreinsufficiens.
Anafylaktotidreaktioner er blevet rapporteret hos patienter, der gennemgår visse hæmodialyseprocedurer (f.eks. Med AN 69 -membraner med høj flux og under low density lipoprotein (LDL) aferese udført med dextransulfatsøjler) behandlet samtidigt med ACE -hæmmere. Anvendelse af forskellige typer dialysemembraner eller forskellige typer antihypertensive midler bør overvejes for disse patienter.
Anafylaktoide reaktioner under low-density lipoprotein (LDL) aferese
I sjældne tilfælde har patienter, der tager ACE-hæmmere under low-density lipoprotein (LDL) aferese med dextransulfat udviklet livstruende anafylaktoide reaktioner Disse symptomer kunne undgås ved midlertidigt at tilbageholde ACE-behandling. Hæmmere før hver aferesesession.
Etnicitet
Konverteringsenzymhæmmere (ACE-hæmmere) forårsager angioødem oftere hos sorte patienter end hos ikke-sorte patienter.
Som med andre ACE-hæmmere kan lisinopril være mindre effektiv til at sænke blodtrykket hos sorte patienter end hos ikke-sorte patienter, muligvis på grund af en højere forekomst af lave reninkoncentrationer i den sorte hypertensive population.
Hoste
Hoste er blevet rapporteret ved brug af ACE -hæmmere. Dette er typisk uproduktivt, vedvarende og forsvinder ved afbrydelse af behandlingen. ACE-hæmmer-induceret hoste bør overvejes i differentialdiagnosen af hoste.
Neutropeni og agranulocytose
Neutropeni / agranulocytose, trombocytopeni og anæmi er blevet rapporteret hos patienter, der modtager ACE -hæmmere. Hos patienter med normal nyrefunktion og i fravær af andre komplicerende faktorer forekommer neutropeni sjældent. Neutropeni og agranulocytose forsvinder efter afbrydelse af behandling med ACE -hæmmere.
Lisinopril bør administreres med ekstrem forsigtighed til patienter med kollagensygdom, patienter i immunsuppressiv behandling, allopurinol eller procainamid, eller som har en kombination af disse komplicerende faktorer, især ved tidligere nedsat nyrefunktion. Nogle af disse patienter udviklede alvorlige infektioner, som i få tilfælde ikke reagerede på intensiv antibiotikabehandling. Hvis disse patienter behandles med lisinopril, anbefales periodisk overvågning af antallet af hvide blodlegemer, og patienterne skal instrueres i at rapportere eventuelle episoder med infektion.
Graviditet
ACE -hæmmerbehandling bør ikke påbegyndes under graviditet.
For patienter, der planlægger at blive gravide, bør der anvendes alternative antihypertensive behandlinger med en dokumenteret sikkerhedsprofil til brug under graviditet, medmindre fortsat behandling med ACE -hæmmere anses for væsentlig. alternativ behandling bør startes (se pkt. 4.3 og 4.6).
Tidligere vanddrivende behandling
Diuretisk behandling bør suspenderes i 2-3 dage, før behandling med lisinopril / hydrochlorthiazid påbegyndes. Hvis dette ikke er muligt, skal behandlingen startes med lisinopril alene i en dosis på 5 mg.
Nyretransplanterede patienter
Da der ikke er erfaring med patienter, der for nylig har gennemgået en nyretransplantation, bør denne kombination ikke anvendes.
Elektrolyt ubalance
Som med enhver patient i diuretisk behandling bør periodisk bestemmelse af serumelektrolytter udføres med passende intervaller.
Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan forårsage ubalance i væske og elektrolyt (hypokaliæmi, hyponatriæmi og hypochloræmisk alkalose). Indikatorer på vand eller elektrolytubalance er tør mund, tørst, svaghed, sløvhed, døsighed, kramper eller muskelsmerter, træthed, muskler, hypotension, oliguri , takykardi og gastrointestinale lidelser såsom kvalme og opkastning.
Fortyndende hyponatriæmi kan forekomme hos ødematøse patienter i varmt vejr. En kloridmangel er normalt mild og kræver ikke behandling. Thiazider har vist sig at øge udskillelsen af magnesium i urinen, hvilket kan resultere i hypomagnesæmi.
Thiazider kan reducere udskillelse af calcium i urinen og forårsage milde og intermitterende stigninger i calcium.Mærket hypercalcæmi kan afsløre asymptomatisk hyperparathyroidisme. Thiazidbehandling skal afbrydes, før parathyroideafunktionstest udføres.
Hyperkaliæmi
Forhøjelser i serumkalium er blevet observeret hos nogle patienter behandlet med ACE -hæmmere, herunder lisinopril. Patienter med risiko for at udvikle hyperkalæmi omfatter patienter med nyreinsufficiens, diabetes mellitus eller patienter i samtidig behandling med kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud eller kaliumholdige saltersubstitutter, eller patienter på andre lægemidler, som øger serumkalium (f.eks. heparin). Hvis samtidig anvendelse af ovenstående midler anses for nødvendig, anbefales regelmæssig monitorering af serumkalium (se pkt. 4.5).
Diabetespatienter
Hos diabetespatienter, der behandles med orale antidiabetika eller insulin, skal glykæmisk kontrol overvåges nøje i løbet af den første måned af behandlingen med en ACE -hæmmer (se pkt. 4.5).
Litium
Kombinationen af ACE -hæmmere, lithium og lisinopril anbefales generelt ikke (se pkt. 4.5).
Doping test
Hydrochlorthiazidet i dette lægemiddel kan give et positivt testresultat i dopingtesten.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Dobbelt blokade af renin-angiotensin-aldosteronsystemet
Kliniske forsøgsdata har vist, at dobbelt blokade af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) ved kombineret brug af ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorblokkere eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger såsom hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion funktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brugen af et enkelt middel aktivt på RAAS -systemet (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1) Overvåg nøje blodtryk, nyrefunktion og elektrolytter hos patienter behandlet med lisinopril og andre midler, der påvirker RAAS Administrer ikke aliskiren sammen med lisinopril til patienter med diabetes Undgå brug af aliskiren med lisinopril til patienter med nedsat nyrefunktion (GFR 2) (se pkt. 4.3).
Andre antihypertensiva
Samtidig administration af disse lægemidler kan øge den hypotensive effekt af lisinopril / hydrochlorthiazid. Samtidig administration af nitroglycerin og andre nitrater eller andre vasodilatatorer kan reducere blodtrykket yderligere.
Kombinationen af lisinopril med aliskirenholdige lægemidler bør undgås (se pkt. 4.3 og 4.4).
Kaliumtilskud, kaliumbesparende diuretika eller salterstatninger indeholder kalium og andre lægemidler, der kan øge serumkaliumindholdet
Kaliumudtømningen forårsaget af thiaziddiuretika dæmpes normalt af lisinoprils kaliumbesparende virkning.
Anvendelse af kaliumtilskud, kaliumbesparende midler eller kaliumholdige saltersubstitutter og andre lægemidler, der kan øge serumkaliumniveauer (f.eks. Heparin, co-trimoxazol), kan føre til en signifikant stigning i serumkalium, især hos patienter med nedsat nyrefunktion eller diabetes mellitus. Hvis samtidig brug af lisinopril / hydrochlorthiazid og et af disse midler er påkrævet, skal de anvendes med forsigtighed og med hyppig monitorering af serumkalium (se pkt. 4.4).
Litium
Reversible stigninger i serum lithiumkoncentrationer og toksicitet er blevet rapporteret under samtidig administration af lithium og ACE -hæmmere.
Diuretika og ACE -hæmmere reducerer lithiums renale clearance, hvilket medfører en høj risiko for dets toksicitet.
Derfor anbefales brug af lisinopril / hydrochlorthiazid i kombination med lithium ikke, men hvis kombinationen er nødvendig, bør der udføres omhyggelig monitorering af serum -lithiumniveauer (se pkt. 4.4). Inden du bruger lithiumholdige produkter, skal du læse det relevante produktresumé.
Guld
Nitritoidreaktioner (symptomer på vasodilatation inklusive rødme, kvalme, svimmelhed og hypotension, som kan være meget alvorlige) er blevet rapporteret hyppigere hos patienter behandlet med ACE -hæmmere efter administration af injicerbart guld (f.eks. Natriumurothiomalat).
Andre ledsagende behandlinger
Indomethacin kan reducere den antihypertensive effekt af samtidig administreret lisinopril og hydrochlorthiazid.
Samtidig behandling med vævsplasminogenaktivatorer kan øge risikoen for at udvikle angioødem.
Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), herunder acetylsalicylsyre
Kronisk administration af NSAID'er inklusive selektive cyclooxygenase-2-hæmmere kan reducere den antihypertensive virkning af en ACE-hæmmer.
ACE -hæmmere og NSAID'er kan have en additiv virkning på forværringen af nyrefunktionen. Disse effekter er normalt reversible.
Sjældent kan akut nyresvigt forekomme, især hos patienter med nedsat nyrefunktion, såsom ældre eller dehydreret. Kombinationen bør administreres med forsigtighed især hos ældre. Patienterne skal hydreres tilstrækkeligt, og monitorering af blodtryk bør overvejes. funktion ved starten af samtidig behandling.
Ikke-depolariserende muskelafslappende midler (f.eks. Tubocurarinklorid)
Virkningen af disse lægemidler kan forstærkes af hydrochlorthiazid.
Allopurinol
Samtidig administration af ACE -hæmmere og allopurinol øger risikoen for nyreskader og kan føre til en øget risiko for leukopeni.
Cytostatiske og immunsuppressive midler, procainamid, cyclophosphamid, methotrexat
Samtidig administration af ACE -hæmmere kan øge risikoen for leukopeni. Thiazider kan, ved at reducere renal udskillelse af cytotoksiske lægemidler, forstærke deres myelosuppressive virkning (se pkt. 4.4).
Lægemidler, der fremkalder torsades de pointes
På grund af risikoen for hypokaliæmi bør administration af hydrochlorthiazid og lægemidler, der fremkalder torsades de pointes, f.eks. Nogle antiarytmika, nogle antipsykotika og andre lægemidler, der vides at fremkalde torsades de pointes, bruges med forsigtighed.
Tricykliske antidepressiva / antipsykotika / anæstetika
Samtidig administration af visse bedøvelsesmidler, tricykliske antidepressiva og antipsykotika med ACE -hæmmere kan resultere i et "yderligere fald i blodtrykket (se pkt. 4.4).
Sympatomimetik
Sympatomimetika kan reducere de antihypertensive virkninger af ACE -hæmmere.
Potentielle lægemiddelinteraktioner
Andre antihypertensive midler: der kan forekomme additive virkninger.
Når de administreres sammen, kan følgende lægemidler interagere med thiaziddiuretika: Alkohol - Barbiturater - Narkotika: Potentiering af trykfaldet i stående stilling kan forekomme.
Antidiabetika
Behandling med et thiaziddiuretikum kan forringe glukosetolerancen Epidemiologiske undersøgelser har vist, at samtidig administration af ACE -hæmmere og antidiabetika (orale hypoglykæmiske midler og insulin) kan forårsage en stigning i den blodglukosesænkende effekt med risiko for hypoglykæmi. de første par uger af kombinationsbehandling og hos patienter med nedsat nyrefunktion. Hos diabetespatienter kan dosisjustering af antidiabetika være nødvendig, og behovet for andre antidiabetika, herunder insulin, kan forblive uændret eller øges eller reduceres.
Andre kaliuretiske diuretika, amphotericin B (parenteral), carbenoxolon, kortikosteroider, corticotropin (ACTH) eller stimulerende afføringsmidler, derivater af salicylsyre
Den kaliumreducerende virkning af hydrochlorthiazid kan forstærkes af lægemidler, der forårsager kaliumtab og hypokaliæmi. Hypokaliæmi kan udvikle sig under samtidig brug af steroider eller adrenokortikotropika (ACTH).
Calciumsalte (calcium- eller D -vitamintilskud)
Når de administreres samtidigt med thiaziddiuretika, kan de forårsage en stigning i serumkalciumniveauer, hvilket resulterer i nedsat udskillelse.
Hvis tilskud af calcium eller D -vitamin er påkrævet, skal serumkalciumniveauer overvåges og dosis justeres i overensstemmelse hermed.
Hjerteglykosider
Der er en øget risiko for digitalisforgiftning forbundet med thiazidinduceret hypokaliæmi.Hypokaliæmi kan sensibilisere eller øge hjertets reaktion på digitalis toksiske virkninger (f.eks. Øget ventrikulær irritabilitet).
Cholestyramin og colestipol
De kan reducere eller bremse absorptionen af hydrochlorthiazid. Derfor bør sulfonamiddiuretika tages mindst en time før eller 4-6 timer efter indtagelse af disse lægemidler.
Trimethoprim
Samtidig administration af ACE -hæmmere og thiazider med trimethoprim øger risikoen for hyperkaliæmi.
Sotalol
Thiazid-induceret hypokaliæmi kan øge risikoen for sotalol-inducerede arytmier.
Ciclosporin
Samtidig administration af ACE-hæmmere med cyclosporin øger risikoen for nyreskader, hyperkaliæmi, hyperurikæmi og gigtlignende komplikationer.
Pressoraminer (f.eks. Adrenalin)
Thiazider kan reducere det arterielle respons på noradrenalin, men ikke sådan at det udelukker dets anvendelse i terapi som et trykstof.
Diazoxid
Thiazider kan øge diazoxids hyperglykæmiske virkning.
Amantadina
Thiazider kan øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantadin.
04.6 Graviditet og amning
Graviditet
ACE -hæmmere:
Brug af ACE -hæmmere anbefales ikke i graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Brug af ACE -hæmmere er kontraindiceret i anden og tredje trimester af graviditeten (se pkt. 4.3 og 4.4).
Epidemiologiske beviser for risikoen for teratogenicitet efter udsættelse for ACE -hæmmere i graviditetens første trimester har ikke været afgørende; en lille stigning i risiko kan imidlertid ikke udelukkes, især for det kardiovaskulære og centrale nervesystem. Hvis lisinopril bruges i graviditetens første trimester, bør patienterne informeres om de potentielle risici for fosteret.
For patienter, der planlægger at blive gravide, bør alternative antihypertensive behandlinger med en dokumenteret sikkerhedsprofil til brug under graviditet anvendes, medmindre fortsat behandling med ACE -hæmmere anses for væsentlig.
Når graviditeten er diagnosticeret, skal behandlingen med ACE -hæmmere straks stoppes, og eventuelt alternativ behandling startes.
Eksponering for ACE -hæmmere i andet og tredje trimester vides at forårsage fostertoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, hæmning af kranietossifikation) og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) hos kvinder (se også afsnit 5.3).
Maternal oligodramniose forekom, hvilket sandsynligvis repræsenterer nedsat nyrefunktion hos fosteret, og som kan resultere i lemkontraktur, kraniofaciale deformationer og hypoplastisk lungeudvikling.
Skulle eksponering for en ACE -hæmmer forekomme fra anden trimester af graviditeten, anbefales ultralydstest af nyrefunktion og kraniet.
Nyfødte, hvis mødre har taget ACE -hæmmere, bør overvåges nøje for hypotension (se pkt. 4.3 og 4.4).
I de sjældne tilfælde, hvor brug under graviditet anses for vigtigt, bør der foretages serielle ultralydsscanninger for at kontrollere, om der er intraamniotiske tilstande, hvis eksponering for Zestoretic har fundet sted i anden eller tredje trimester af graviditeten. I tilfælde af at oligodramniose findes, bør lisinopril seponeres, medmindre det betragtes som livreddende for moderen.
Læger og patienter skal imidlertid være opmærksomme på, at oligodramniose også kun kan ses, når der er konstateret irreversibel skade på fosteret.
Spædbørn, hvis mødre har taget lisinopril, skal også observeres nøje for oliguri og hyperkaliæmi.
Lisinopril, der krydser placenta, er blevet fjernet fra neonatalt kredsløb ved intraperitoneal dialyse med en vis klinisk fordel og kan teoretisk fjernes ved plasmaferese.
Hydrochlorthiazid:
Der er begrænset erfaring med hydrochlorthiazid under graviditet, især i første trimester. Dyrestudier er utilstrækkelige.
Hydrochlorthiazid krydser placenta. Baseret på dets virkningsmekanisme kan brugen af hydrochlorthiazid i anden og tredje trimester af graviditeten forringe føtal placenta perfusion og kan forårsage foster- og neonatale virkninger såsom gulsot, elektrolytforstyrrelser og trombocytopeni.
Fortsat brug af diuretika til raske gravide frarådes og udsætter mor og foster for unødvendig risiko, herunder nyfødt gulsot, trombocytopeni og andre bivirkninger, der er rapporteret hos voksne, er også mulige.
Der er ingen erfaring med fjernelse af hydrochlorthiazid, der krydser placenta, fra det neonatale kredsløb.
Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til behandling af svangerskabsødem, graviditetshypertension eller præeklampsi på grund af risikoen for nedsat plasmavolumen og placentahypoperfusion uden en gavnlig effekt på sygdomsforløbet.
Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til behandling af primær arteriel hypertension hos gravide, undtagen i sjældne situationer, hvor ingen anden behandling kunne anvendes.
Fodringstid
ACE -hæmmere:
Det vides ikke, om lisinopril udskilles i modermælk, da der ikke er tilgængelige data om brugen af lisinopril / hydrochlorthiazid under amning. Lisinopril / hydrochlorthiazid anbefales ikke, og alternative behandlinger med en dokumenteret sikkerhedsprofil til brug under amning foretrækkes, især når man ammer et nyfødt eller præmatur spædbarn.
Hydrochlorthiazid:
Hydrochlorthiazid udskilles i små mængder i modermælk. Thiaziddiuretika med høj dosis forårsager intens diurese, som kan hæmme mælkeproduktionen. Brug af Zestoretic under amning anbefales ikke. Hvis Zestoretic tages under amning, skal doserne holdes så lave som muligt.
På grund af de mulige alvorlige reaktioner forårsaget af hydrochlorthiazid hos ammende babyer skal der tages stilling til, om det er mere hensigtsmæssigt at afbryde amning eller Zestoretic under hensyntagen til lægemidlets betydning for moderen.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Som med andre antihypertensiva kan kombinationen af lisinopril / hydrochlorthiazid have en mild til moderat effekt på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. "Foreningen tages med alkohol, men disse effekter er relateret til følsomheden hos det enkelte emne.
Når du kører biler eller maskiner, skal det tages i betragtning, at svimmelhed eller træthed kan forekomme.
04.8 Bivirkninger
Kliniske undersøgelser
Zestoretic tolereres generelt godt. I kliniske undersøgelser var bivirkninger generelt milde og forbigående; i de fleste tilfælde var det ikke nødvendigt at afbryde behandlingen. De observerede uønskede virkninger var begrænset til dem, der tidligere blev rapporteret med lisinopril eller hydrochlorthiazid.
De hyppigst rapporterede bivirkninger er svimmelhed, som generelt reagerede på dosisreduktion og sjældent krævede afbrydelse af behandling, hovedpine, hoste og hypotension inklusive ortostatisk hypotension, som kan forekomme hos 1-10%af de behandlede patienter.
Endnu mindre almindelig var: diarré, kvalme, opkastning, mundtørhed, udslæt, gigt, hjertebanken, ubehag i brystet, muskelkramper og svaghed, paræstesi, asteni, impotens, akut nyresvigt og synkope.
Post marketing
Følgende bivirkninger er blevet observeret og rapporteret under behandling med lisinopril / hydrochlorthiazid med følgende frekvenser: meget almindelig (≥1 / 10), almindelig (≥1 / 100,
Forstyrrelser i blod og lymfesystem
Sjælden: anæmi.
Meget sjælden: knoglemarvsdepression, trombocytopeni, leukopeni, agranulocytose, hæmolytisk anæmi.
Endokrine patologier
Sjælden: Upassende sekretion af antidiuretisk hormon.
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser
Ikke almindelig: gigt.
Sjælden: hyperglykæmi, hypokaliæmi, hyperurikæmi, hyperkaliæmi.
Nervesystemet lidelser og psykiatriske lidelser
Almindelig: svimmelhed, hovedpine, paræstesi.
Sjælden: lugtforstyrrelser.
Ikke almindelig: depressive symptomer.
Hjerte- og vaskulære patologier
Almindelig: ortostatiske virkninger (herunder hypotension), synkope.
Ikke almindelig: hjertebanken.
Åndedræts-, thorax- og mediastinumforstyrrelser
Almindelig: hoste.
Gastrointestinale lidelser
Almindelig: diarré, kvalme, opkastning.
Ikke almindelig: mundtørhed.
Sjælden: pancreatitis.
Meget sjælden: tarmangioødem.
Lever- og galdeforstyrrelser
Meget sjælden: både hepatocellulær og kolestatisk hepatitis, gulsot, leversvigt. Tilfælde af hepatitis er meget sjældent blevet rapporteret at være udviklet til leversvigt hos nogle patienter. Patienter, der får Zestoretic, og som oplever gulsot eller markant stigning i leverenzymer, bør afbryde behandlingen med Zestoretic og modtage passende lægeligt tilsyn.
Hud og subkutan væv
Almindelig: hududslæt.
Ikke almindelig: overfølsomhed / angioneurotisk ødem: angioneurotisk ødem i ansigtet, ekstremiteter, læber, tunge, glottis og / eller strubehoved (se pkt. 4.4).
Meget sjælden: kutant pseudolymfom.
Der er rapporteret om komplekse symptomer, som kan omfatte et eller flere af følgende: feber, vaskulitis, myalgi, artralgi / gigt, antinuclear antistof (ANA) positivitet, øget erythrocytsedimenteringshastighed (ESR), eosinofili og leukocytose, udslæt, lysfølsomhed og anden dermatologisk manifestationer.
Muskuloskeletale og bindevævssygdomme
Almindelig: muskelkramper.
Sjælden: muskelsvaghed.
Sygdomme i reproduktive system og bryst
Almindelig: impotens.
Generelle lidelser og betingelser på stedet af administration
Almindelig: træthed, asteni.
Ikke almindelig: tæthed i brystet.
Laboratorieundersøgelser
Almindelig: forhøjet urinstof i blodet, forhøjet serumkreatinin, forhøjede leverenzymer, nedsat hæmoglobin.
Ikke almindelig: nedsat hæmatokrit.
Sjælden: stigning i bilirubin i serum.
Andre bivirkninger, der er blevet rapporteret med de enkelte komponenter, og som kan være potentielle bivirkninger af Zestoretic er:
Hydrochlorthiazid (frekvenser ikke kendt):
Andre bivirkninger: purpura, systemisk lupus erymatosus, udslæt.
I meget sjældne tilfælde kan Stevens-Johnsons syndrom opstå.
I isolerede tilfælde: hypercalcæmi, hvor sidstnævnte gør diagnostiske tests nødvendige for at fremhæve en mulig hyperparathyroidisme.Hjerterytmeforstyrrelser, akut nærsynethed og akut vinkellukkende glaukom er mulige.
Lisinopril
* Meget sjældent er det blevet rapporteret, at den uønskede udvikling af hepatitis hos nogle patienter er gået til leversvigt. Patienter, der får lisinopril / hydrochlorthiazid, og som udvikler gulsot eller markant forhøjelse af leverenzymer, bør stoppe lisinopril / hydrochlorthiazid og modtage en passende medicinsk behandling.
** Der er rapporteret et symptomkompleks, som kan omfatte et eller flere af følgende: feber, vaskulitis, myalgi, artralgi / gigt, antinuclear antistof (ANA) positivitet, høj sedimentationshastighed for røde blodlegemer (ESR), eosinofili og leukocytose, udslæt , lysfølsomhed eller andre dermatologiske manifestationer.
Som med andre ACE -hæmmere er der rapporteret om visuelle og / eller auditive hallucinationer.
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør kontinuerlig overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance. Sundhedspersonale bedes rapportere eventuelle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem. "Adresse https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdosering
Der er begrænsede data om overdosering hos mennesker.
Behandlingen er symptomatisk og støttende. Zestoretisk behandling bør afbrydes, og patienten skal følges nøje. Terapeutiske foranstaltninger afhænger af symptomernes art og sværhedsgrad. Der bør træffes foranstaltninger for at forhindre absorption og for at fremskynde eliminering af lægemidlet.
Symptomer forbundet med overdosering af ACE -hæmmere kan omfatte hypotension, kredsløbsschok, elektrolytforstyrrelser, nyresvigt, hyperventilation, takykardi, hjertebanken, bradykardi, svimmelhed, angst og hoste. I tilfælde af alvorlig hypotension skal patienten placeres i chokposition. Den anbefalede behandling for overdosering er administration af saltvand ved intravenøs infusion. Hvis der opstår hypotension, skal patienten placeres i ryggen.Hvis det er tilgængeligt, kan behandling ved infusion af angiotensin II og / eller intravenøs injektion af catecholaminer også overvejes. Hvis indtagelse er ny, skal du tage skridt til at fjerne lisinopril (f.eks. Opkastning, mave -skylning, lægemiddeladministration). Absorbenter og natriumsulfat).
Lisinopril kan fjernes fra kredsløbet ved hæmodialyse (se pkt.4.4). Undgå brug af high-flux-polyacrylonitril-dialysemembraner. Pacemakerbehandling er indiceret til terapiresistent bradykardi. Vitale tegn, serumelektrolytter og kreatinin bør overvåges ofte.
Yderligere symptomer på overdosering af hydrochlorthiazid er øget urinproduktion, bevidsthedsdepression (inklusive koma), kramper, parese, hjertearytmier og nyresvigt.
Hvis digitalis også er blevet administreret, kan hypokaliæmi fremhæve hjertearytmier.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: ACE -hæmmere, kombinationer - ACE -hæmmere og diuretika. ATC -kode: C09BA03
Zestoretic er den faste dosis kombination af lisinopril, en angiotensinkonverterende enzym (ACE) hæmmer og hydrochlorthiazid, et thiaziddiuretikum. Begge komponenter har komplementære virkningsmekanismer og udøver en additiv antihypertensiv virkning.
I kombination med andre antihypertensive midler kan der forekomme et yderligere fald i blodtrykket.
Lisinopril er en peptidyldipeptidasehæmmer, som katalyserer omdannelsen af angiotensin I til angiotensin II vasokonstriktorpeptid.
Angiotensin II stimulerer også udskillelsen af aldosteron i binyrebarken. Inhibering af ACE resulterer i en reduktion i angiotensin II -koncentrationer, der resulterer i nedsat vasopressoraktivitet og aldosteronsekretion. Forhøjelse af serumkaliumkoncentration.
Selvom den mekanisme, hvormed lisinopril sænker blodtrykket primært ser ud til at være undertrykkelse af renin-angiotensin-aldosteronsystemet, er lisinopril også effektivt hos patienter med lav-renin hypertension. ACE er identisk med kininase II, et enzym, der nedbryder bradykinin. Det er stadig uklart, om forhøjede niveauer af bradykinin, en kraftig vasodilatator, spiller en rolle i lisinoprils terapeutiske virkning.
Hydrochlorthiazid er et vanddrivende og antihypertensivt middel, der udøver sin antihypertensive virkning på elektrolytreabsorptionsmekanismen i det distale renale tubuli og øger udskillelsen af chlorider og natrium i tilsvarende omfang. Natriuresis kan ledsages af tab af kalium og bicarbonater. Mekanismen for den antihypertensive virkning af thiaziddiuretika kendes ikke. Thiazider påvirker normalt ikke normalt blodtryk. Samtidig administration af andre antihypertensive lægemidler resulterer i en yderligere reduktion af blodtrykket.
To store randomiserede kontrollerede forsøg (ONTARGET (ON going Telmisartan Alone og i kombination med Ramipril Global Endpoint Trial) og VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersøgt brugen af kombinationen af en ACE-hæmmer med en antagonist af angiotensin II -receptor.
ONTARGET var en undersøgelse foretaget hos patienter med en historie med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom eller type 2 diabetes mellitus forbundet med tegn på organskader. VA NEPHRON-D var en undersøgelse foretaget hos patienter med type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati.
Disse undersøgelser viste ingen signifikant gavnlig effekt på nyre- og / eller kardiovaskulære resultater og dødelighed, mens der blev observeret en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyreskade og / eller hypotension sammenlignet med monoterapi.
Disse resultater er også relevante for andre ACE -hæmmere og angiotensin II -receptorantagonister, givet deres lignende farmakodynamiske egenskaber.
ACE -hæmmere og angiotensin II -receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt til patienter med diabetisk nefropati.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en undersøgelse, der havde til formål at verificere fordelen ved at tilføje aliskiren til standardterapi af en ACE -hæmmer eller angiotensin II -receptorantagonist hos patienter med diabetes mellitus. Type 2 og kronisk nyresygdom , kardiovaskulær sygdom eller begge dele. Undersøgelsen blev afsluttet tidligt på grund af en øget risiko for bivirkninger. Kardiovaskulær død og slagtilfælde var begge numerisk hyppigere i aliskirengruppen end i placebogruppen og bivirkninger og alvorlige bivirkninger af interesse ( hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskirengruppen end i placebogruppen.
05.2 "Farmakokinetiske egenskaber
Samtidig administration af lisinopril og hydrochlorthiazid har ringe eller ingen effekt på biotilgængeligheden af begge lægemidler. Den på forhånd etablerede sammenslutning er bioækvivalent med de to lægemidler, der administreres samtidigt.
Absorption
Efter oral administration af lisinopril observeres maksimal plasmakoncentration inden for 7 timer med en lille forsinkelse hos patienter med akut myokardieinfarkt. Baseret på genopretning af urin er omfanget af absorption af lisinopril ca. 25%, med variabel interpatient på 6-60% ved alle testede doser (5-80 mg). Absolut biotilgængelighed reduceres med ca. 16% hos patienter med hjertesvigt. Absorptionen af Zestoretic påvirkes ikke af mad.
Fordeling
Lisinopril ser ikke ud til at være bundet til andre plasmaproteiner end cirkulerende ACE. Undersøgelser på rotter viser, at lisinopril krydser blod -hjerne -barrieren dårligt.
Eliminering
Lisinopril metaboliseres ikke og udskilles fuldstændigt uændret af nyrerne. Efter flere doser udviser lisinopril en halveringstid på 12,6 timer. Clearance af lisinopril hos raske personer er ca. 50 ml / min. Faldet i serumkoncentrationer viser en forlænget terminal fase, der ikke bidrager til lægemiddelakkumulering Denne terminalfase repræsenterer sandsynligvis den mættelige binding på ACE -niveau og er ikke proportional med dosis.
Leverinsufficiens
Nedsat leverfunktion hos skrumpelever fører til et fald i absorptionen af lisinopril (ca. 30% baseret på urinindvinding), men en stigning i eksponeringen (ca. 50%) i forhold til raske personer på grund af et fald i clearance.
Nyresvigt
Nedsat nyrefunktion reducerer eliminering af lisinopril, som udskilles af nyrerne, men denne reduktion bliver kun klinisk vigtig, når den glomerulære filtrationshastighed er mindre end 30 ml / min.
Farmakokinetiske parametre for lisinopril i forhold til nyrefunktionen i forskellige patientgrupper efter administration af et multiplum af dosis på 5 mg.
Med en kreatininclearance på 30-80 ml / min steg den gennemsnitlige AUC med kun 13%, mens en 4-5 gange stigning blev observeret med kreatininclearance 5-30 ml / min.
Lisinopril kan fjernes ved dialyse. Under en 4-timers hæmodialyse falder plasmakoncentrationer af lisinopril i gennemsnit med 60% med en dialyseclearance mellem 40 og 55 ml / min.
Hjertefejl
Sammenlignet med raske forsøgspersoner har hjertesvigtpatienter en højere eksponering for lisinopril (en gennemsnitlig stigning i AUC på 125%), men baseret på lisinoprils genopretning af urin bemærkes en reduktion i absorptionen på cirka 16%.
Ældre borgere
I forhold til unge forsøgspersoner har ældre patienter stigninger i blodkoncentrationer og AUC (cirka 60% stigning).
Hydrochlorthiazid
Med overvågning af plasmaniveauer i mindst 24 timer blev plasmahalveringstiden observeret at variere i området 5,6-14,8 timer.
Mindst 61% af den orale dosis elimineres uændret inden for 24 timer. Efter oral administration af hydrochlorthiazid begynder den vanddrivende virkning inden for 2 timer, topper på cirka 4 timer og varer i 6 til 12 timer. Hydrochlorthiazid krydser placenta, men ikke blod -hjerne -barrieren.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Lisinopril
Sikkerheden ved lisinopril er blevet grundigt undersøgt i forsøgsdyr. Den orale LD af lisinopril var større end 20 g / kg hos mus og rotter.
Det ser ud til, at lisinoprils toksicitet hos rotter og hunde hovedsageligt er relateret til en ophidselse af de farmakologiske virkninger. Der var en stor kløft mellem den terapeutiske dosis til mennesker og de toksiske doser til dyr.
Forholdet mellem den ikke-toksiske dosis til hunde (5 mg / kg / dag) og den anbefalede til mennesker på 40 mg / dag var 6 gange højere hos denne følsomme art.
Hos mennesker, med en dosis på 40 mg / dag, blev en maksimal plasmakoncentration på 468 ng / ml nået, signifikant lavere end 11.370 ng / ml plasmaniveauet bestemt af en nefrotoksisk dosis til hunde.
De vigtigste tegn på toksicitet hos hunde var relateret til nedsat nyrefunktion (forhøjede BUN- og kreatininniveauer), undertiden forbundet med renal tubulær degeneration. Sidstnævnte blev ikke observeret hos rotter, selvom stigninger i azotæmi blev noteret. Disse ændringer i nyrefunktionen repræsenterer sandsynligvis præ-renale ændringer i lægemiddelinduceret azotaæmi relateret til lisinoprils farmakologiske aktivitet. Et yderligere saltindtag forbedrer eller forhindrer lisinopriltoksicitet hos rotter såvel som hunde, hvilket yderligere understøtter hypotesen om en mekanismebaseret toksicitet.
Carcinogenese, mutagenese og fertilitetsundersøgelser
Der var ingen tegn på onkogene virkninger, når lisinopril blev administreret til han- og hunrotter i 105 uger i doser op til 90 mg / kg / dag (ca. 110 gange den maksimalt anbefalede daglige dosis til mennesker). Lisinopril blev også administreret til 92 uger til mus (han og hun) i doser på op til 135 mg / kg / dag (ca. 170 gange den maksimalt anbefalede daglige dosis til mennesker) og viste ingen tegn på kræftfremkaldende virkning. Lisinopril viste ikke mutagene egenskaber i Ames mikrobielle mutagene assay med eller uden metabolisk aktivering. Det "testede negativt i et tidligt" mutationsassay ved hjælp af kinesiske hamsterlungeceller. Lisinopril producerede ikke enkeltstrengede DNA-brud i et in vitro alkalisk elueringsassay i rottehepatocytter.Lisinopril producerede heller ikke øgede kromosomafvigelser i en in vitro-test på ovarieceller fra kinesisk hamster og i et in vivo museknoglemarvsundersøgelse Ingen negative virkninger på reproduktionsevne forekom hos han- og hunrotter behandlet med lisinopril -doser op til 300 mg / kg / dag.
Teratogenese
Lisinopril var ikke teratogent hos mus behandlet med doser på op til 1000 mg / kg / dag (1250 gange den maksimalt anbefalede humane daglige dosis) fra dag 6 til dag 15 i drægtigheden.
Der var ingen stigning i fosterresorptioner med doser under 100 mg / kg; ved doser på 1000 mg / kg blev dette forhindret ved et ekstra saltindtag. Der var ingen fetotoksicitet eller teratogenicitet hos rotter behandlet med lisinopril -doser på op til 300 mg / kg / dag (375 gange den maksimalt anbefalede dosis) fra dag 6 til dag 17 i drægtigheden.
Hos rotter, der fik lisinopril fra dag 15 i drægtigheden til ud over dag 21 efter fødslen, var der en stigning i forekomsten af fødselsdødsfald mellem dag 2 og dag 7. efter fødslen. 21. dag efter fødslen var den gennemsnitlige kropsvægt af fødslerne lavere. Med en ekstra saltforsyning til moderen var der hverken en stigning i dødsfald eller et fald i vægt i fødslerne. Hos kaniner viste lisinopril ikke teratogenicitet ved administration over hele den organogenetiske periode ved doser på op til 1 mg / kg / dag i nærvær af et ekstra saltindtag.
Sidstnævnte er blevet brugt til at eliminere toksiske virkninger hos moderen og muliggøre en vurdering af det teratogene potentiale ved det højest mulige dosisniveau Kanin er blevet observeret at være ekstremt følsom over for konverterende enzymhæmmere (captopril og enalapril), der viser maternelle og fetotoksiske virkninger ved dosisniveauer, der er lig med eller lavere end den terapeutiske dosis, der anbefales til mennesker.
Hos kaniner forekom fetotoksicitet med en øget forekomst af fosterresorption ved doser på 1 mg / kg / dag lisinopril og med en øget forekomst af ufuldstændig ossifikation ved den laveste testede dosis (0,1 mg / kg / dag). En enkelt dosis på 15 mg / kg / dag af lisinopril administreret intravenøst til gravide kaniner i løbet af 16., 21. og 26. drægtighedsdag resulterede i 88 til 100% fosterdødsfald.
Hydrochlorthiazid
I akutte og kroniske toksikologiske undersøgelser blev hydrochlorthiazid observeret at have relativt lav toksicitet.I akutte dyrstoksikologiske undersøgelser var LD50 hos mus større end 10 g / kg i suspension pr.
Hunde tolererede mindst 2 g / kg oralt uden tegn på toksicitet. Hydrochlorthiazid blev administreret til rotter i et to-kuldsundersøgelse, til mus i et 2-generationsstudie og til kaniner med en positiv graviditetstest.Ingen af disse undersøgelser viste teratogene virkninger af hydrochlorthiazid.
Afkom rejst til fravænning eller modenhed viste ingen tegn på behandlingsrelaterede effekter.
Carcinogenese, mutagenese og fertilitetsundersøgelser
Hydrochlorthiazid er i øjeblikket under undersøgelse i US Carcinogenesis Testing Program. Hydrochlorthiazid viste ikke mutagene egenskaber in vitro i Ames mikrobielle mutagene assay ved koncentrationer på op til 5 mg / plade ved anvendelse af stammer TA98 og TA100. Urinprøver fra patienter behandlet med hydrochlorthiazid viste ikke mutagen aktivitet i Ames -testen. OG evnen til nogle lægemidler til at fremkalde ikke-adskillelse og overgang blev målt på Aspergillus nidulans.Et stort antal lægemidler, herunder hydrochlorthiazid, inducerede ikke-adskillelse.
Teratogenese
Reproduktionsundersøgelser hos kaniner, mus og rotter ved doser op til 100 mg / kg / dag (50 gange den maksimale humane dosis) har ikke vist tegn på eksterne fosterabnormiteter på grund af hydrochlorthiazid.
Hydrochlorthiazid administreret i et to-generationsstudie med rotter i doser på 4-5-6 mg / kg / dag (ca. 1-2 gange den maksimalt anbefalede humane dosis) ændrede ikke fertiliteten eller frembragte abnormiteter hos afkommet ved fødslen.
Lisinopril / hydrochlorthiazid
Administration af lisinopril med hydrochlorthiazid resulterer i toksiske reaktioner ved lavere doser end dem, der observeres med hver forbindelse administreret alene. Da toksiciteten af hver komponent skyldes dens terapeutiske aktivitet (hypotension), og da der er en stigning i den farmakologiske aktivitet af lisinopril ved administration i kombination med diuretika (hydrochlorthiazid), forventedes stigningen i toksicitet med de to lægemidler. af toksicitet sekundært til forstærkning af den farmakologiske virkning er blevet observeret ved høje doser, er der ingen grund til at forudsige en toksisk reaktion hos mennesker på terapeutiske doser af begge lægemidler. Sikkerheden ved lisinopril og hydrochlorthiazid administreret i kombination med terapeutiske doser er blevet påvist i kliniske undersøgelser. Lisinopril i kombination med hydrochlorthiazid viste ikke mutagene egenskaber i en mikrobiel mutagentest ved brug af Salmonella typhimurium (Ames test) eller Escherichia coli enten uden aktivering eller i en mutationstest ved hjælp af kinesiske hamster lungeceller. Lisinopril-hydrochlorthiazid producerede ikke monoeliske DNA-brud i den alkaliske elueringsvæske i rotte-hepatocyt in vitro-assay. Endvidere frembragte det ikke stigninger i kromosomafvigelser i in vitro -æggestokkens celle -test i kinesisk hamster eller i in vivo museknoglemarvsundersøgelse.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Mannitol, dibasisk calciumphosphatdihydrat, majsstivelse, forgelatiniseret stivelse, magnesiumstearat.
06.2 Uforenelighed
Ikke kendt.
06.3 Gyldighedsperiode
30 måneder.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Opbevar tabletterne i kartonen for at beskytte dem mod lys.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Blister af PVC og aluminium
Pakke med 14 tabletter.
Pakke med 28 tabletter.
Pakke med 42 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Der kræves ingen særlige forholdsregler
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
AstraZeneca S.p.A.
Ferrarispaladset, Via Ludovico il Moro, 6 / C - Basiglio (MI)
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
"20 mg + 12,5 mg tabletter 14 tabletter" A.I.C. 027482013
"20 mg + 12,5 mg tabletter 28 tabletter" A.I.C. 027482025
"20 mg + 12,5 mg tabletter 42 tabletter" A.I.C. 027482037
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
29.01.1992/02.2008
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
November 2015
