Aktive ingredienser: Sitagliptin, Metformin (Metforminhydrochlorid)
Janumet 50 mg / 850 mg filmovertrukne tabletter
Janumet indlægssedler er tilgængelige til pakningsstørrelser:- Janumet 50 mg / 850 mg filmovertrukne tabletter
- Janumet 50 mg / 1.000 mg filmovertrukne tabletter
Hvorfor bruges Janumet? Hvad er det for?
Janumet indeholder to forskellige lægemidler kaldet sitagliptin og metformin.
- sitagliptin tilhører en klasse af lægemidler kaldet DPP-4-hæmmere (dipeptylpeptidase 4-hæmmere)
- metformin tilhører en klasse af lægemidler kaldet biguanider.
De arbejder sammen for at kontrollere blodsukkerniveauet hos voksne patienter med en form for diabetes kaldet "type 2 diabetes mellitus".Denne medicin hjælper med at øge insulinindholdet efter måltider og reducerer mængden af sukker, der produceres af kroppen.
Sammen med kost og motion hjælper denne medicin med at sænke blodsukkerniveauet. Denne medicin kan bruges alene eller sammen med andre diabetesmediciner (insulin, sulfonylurinstoffer eller glitazoner).
Hvad er type 2 -diabetes?
Type 2 -diabetes er en sygdom, hvor kroppen ikke producerer nok insulin, og det insulin, der produceres af kroppen, ikke fungerer så godt, som den burde. Din krop kan også lave for meget sukker. Når dette sker, bygger sukkeret (glukose) op Dette kan føre til alvorlige medicinske problemer såsom hjertesygdomme, nyresygdomme, blindhed og amputation.
Kontraindikationer Når Janumet ikke bør bruges
Tag ikke Janumet:
- hvis du er allergisk over for sitagliptin, metformin eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i afsnit 6)
- hvis du har diabetisk ketoacidose (en komplikation af diabetes med hurtigt vægttab, kvalme eller opkastning) eller har haft et diabetisk koma
- hvis du har nyreproblemer
- hvis du har en alvorlig infektion eller er dehydreret
- hvis du er ved at få taget et røntgenbillede, der indebærer brug af et kontrastmiddel. Du bliver nødt til at stoppe med at tage Janumet på røntgenstrålen og i 2 eller flere dage derefter som anvist af din læge, afhængigt af hvordan dine nyrer virker
- hvis du for nylig har haft et hjerteanfald eller har alvorlige cirkulationsproblemer, f.eks. 'chok' eller åndedrætsbesvær
- hvis du har leverproblemer
- hvis du drikker for meget alkohol (både hver dag og kun lejlighedsvis)
- hvis du ammer
Tag ikke Janumet, hvis du har nogen af ovenstående problemer, og tal med din læge om andre metoder til håndtering af din diabetes.
Hvis du ikke er sikker, skal du tale med din læge, apotek eller sygeplejerske, før du tager Janumet.
Forholdsregler ved brug Det, du skal vide, før du tager Janumet
Tilfælde af betændelse i bugspytkirtlen (pancreatitis) er blevet rapporteret hos patienter behandlet med Janumet (se afsnit 4).
Tal med din læge eller apotek, før du tager Janumet:
- hvis du har eller nogensinde har haft en sygdom i bugspytkirtlen (såsom pancreatitis)
- hvis du har eller har haft galdesten, alkoholafhængighed eller meget høje niveauer af triglycerider (en type fedt) i blodet. Disse medicinske tilstande kan øge din risiko for at udvikle pancreatitis (se afsnit 4)
- hvis du har diabetes type 1. Dette kaldes undertiden insulinafhængig diabetes
- hvis du har ketoacidose -diabetes (en komplikation af diabetes med forhøjet blodsukker, hurtigt vægttab, kvalme eller opkastning)
- hvis du har et af følgende symptomer: føler dig kold eller ubehagelig, har alvorlig kvalme eller opkastning, mavesmerter, unødigt vægttab, muskelkramper, trækker vejret for ofte. Metfominhydrochlorid, et af de aktive stoffer i Janumet, kan forårsage en sjælden, men alvorlig bivirkning kaldet mælkesyreacidose (en stigning i mælkesyre i blodet), som kan forårsage død. Mælkesyreacidose er en medicinsk nødsituation og skal behandles på et hospital. Hvis du har nogle af symptomerne på laktatacidose, skal du stoppe med at tage Janumet og straks kontakte en læge (se afsnit 4).
- hvis du nogensinde har haft en allergisk reaktion over for sitagliptin, metformin eller Janumet (se afsnit 4)
- hvis du tager et sulfonylurinstof eller insulin, kan diabetesmedicin sammen med Janumet forekomme for meget sænkning af blodsukkeret (hypoglykæmi). Din læge kan reducere dosis af sulfonylurinstof eller insulin
- hvis du skal opereres under generel, spinal eller epidural bedøvelse. Du skal muligvis stoppe med at tage Janumet i et par dage før og efter din operation.
Hvis du ikke er sikker på, om noget af ovenstående gælder for dig, skal du kontakte din læge eller apotek, før du tager Janumet. Under behandling med Janumet vil din læge kontrollere din nyrefunktion mindst en gang om året og oftere, hvis du er ældre, eller hvis din nyrefunktion er på det normale, eller hvis du er i risiko for at blive værre.
Børn og unge
Børn og unge under 18 år bør ikke bruge denne medicin. Det vides ikke, om brugen af denne medicin er sikker og effektiv hos børn og unge under 18 år.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre virkningen af Janumet
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig.
Følgende medicin er særlig vigtig:
- medicin (taget gennem munden, ved indånding eller ved injektion) til behandling af inflammatoriske sygdomme, såsom astma og gigt (kortikosteroider)
- specifik medicin til behandling af forhøjet blodtryk (ACE -hæmmere)
- medicin, der øger urinproduktionen (diuretika)
- specifik medicin til behandling af bronchial astma (beta-sympatomimetika)
- joderede kontrastmidler eller medicin, der indeholder alkohol
- nogle lægemidler, der bruges til at behandle maveproblemer såsom cimetidin
- digoxin (til behandling af uregelmæssig hjerterytme og andre hjerteproblemer). Niveauet af digoxin i dit blod skal muligvis kontrolleres, hvis det tages sammen med Janumet.
Janumet med alkohol
Undgå alkohol, mens du tager Janumet, da alkohol kan øge risikoen for laktatacidose (se afsnit 4).
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Hvis du er gravid eller ammer, tror at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge eller apotek til råds, før du tager denne medicin.
Du bør ikke tage denne medicin under graviditet, eller hvis du ammer.
Se afsnit 2, Tag ikke Janumet.
Kørsel og brug af maskiner
Denne medicin har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Dog er der rapporteret om svimmelhed og søvnighed med sitagliptin, hvilket kan påvirke din evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
Hvis du tager dette lægemiddel sammen med andre lægemidler kaldet sulfonylurinstoffer eller insulin, kan det forårsage hypoglykæmi, hvilket kan påvirke din evne til at køre bil, betjene maskiner eller arbejde uden beskyttelsesbarrierer.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Janumet: Dosering
Tag altid denne medicin nøjagtigt efter lægens anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.
- Tag en tablet:
- to gange om dagen gennem munden,
- med måltider for at reducere chancerne for mavebesvær.
- Din læge skal muligvis øge din dosis for at kontrollere sukkeret i dit blod.
Du skal fortsætte den diæt, som din læge har anbefalet under behandlingen med denne medicin og sikre, at dit kulhydratindtag er jævnt fordelt i løbet af dagen.
Denne medicin alene vil sandsynligvis ikke forårsage unormal sænkning af blodsukkerniveauet (hypoglykæmi). Når denne medicin bruges sammen med et sulfonylurinstof eller med insulin, kan der forekomme lavt blodsukker, og din læge kan reducere dosis af sulfonylurinstof eller insulin.
Nogle gange skal du muligvis stoppe med at tage medicinen i en kort periode. Tal med din læge for at få instruktioner, hvis du:
- har en tilstand, der kan være forbundet med dehydrering (stort tab af kropsvæsker) såsom alvorlig opkastning, diarré eller feber, eller hvis du drikker langt mindre væske end normalt
- planlægger at blive opereret
- du skal injicere et kontrastmiddel for at tage et røntgenbillede
Hvis du har glemt at tage Janumet
Hvis du glemmer en dosis, skal du tage den, så snart du husker det. Hvis du ikke husker det, før din næste dosis skyldes, skal du springe den glemte dosis over og fortsætte med din normale dosis.
Tag ikke en dobbelt dosis af denne medicin.
Hvis du holder op med at tage Janumet
Fortsæt med at tage denne medicin, så længe din læge har ordineret det, så du kan fortsætte med at overvåge dit blodsukkerniveau. Du bør ikke stoppe med at tage denne medicin uden først at tale med din læge. Hvis du holder op med at tage Janumet, kan dit blodsukker stige igen.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Janumet
Hvis du tager mere end den foreskrevne dosis af denne medicin, skal du straks kontakte din læge. Gå til hospitalet, hvis du har symptomer på mælkesyreacidose, såsom forkølelse eller sygdom, alvorlig kvalme eller opkastning, mavesmerter, uforklarligt vægttab, muskelkramper eller vejrtrækning for ofte.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Janumet
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
STOP med at tage Janumet, og kontakt straks en læge, hvis du bemærker nogen af følgende alvorlige bivirkninger:
- Alvorlige og vedvarende smerter i maven (maveområdet), der kan strække sig til ryggen med eller uden kvalme og opkastning, da disse kan være tegn på betændelse i bugspytkirtlen (pancreatitis).
Meget sjældent (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 mennesker) patienter, der tager metformin (et af de aktive stoffer i Janumet) har haft en alvorlig tilstand kaldet mælkesyreacidose (et overskud af mælkesyre i blodet). Denne hændelse er mere almindelig hos mennesker, hvis nyrer ikke fungerer korrekt.
Stop med at tage denne medicin, og kontakt straks en læge, hvis du bemærker et af følgende symptomer:
- kvalme eller retching, mavesmerter (mavesmerter), muskelkramper, uforklarligt vægttab, hurtig vejrtrækning og kold eller ubehagelig følelse.
Hvis du har en alvorlig allergisk reaktion (frekvens ikke kendt), herunder udslæt, nældefeber, blærer i huden / hudafskalning og hævelse af ansigt, læber, tunge og hals, som kan forårsage vejrtræknings- eller synkebesvær, skal behandlingen standses . med denne medicin, og kontakt straks din læge. Din læge kan ordinere en medicin til behandling af din allergiske reaktion og en anden medicin til din diabetes.
Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger efter start af sitagliptin, mens de tog metformin:
Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer): lavt blodsukker, kvalme, flatulens, opkastning
Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer): mavesmerter, diarré, forstoppelse, søvnighed.
Nogle patienter har oplevet diarré, kvalme, flatulens, forstoppelse, mavesmerter eller opkastning, da de startede kombinationen af sitagliptin og metformin sammen (hyppighed er almindelig).
Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, mens de tog denne medicin med et sulfonylurinstof, såsom glimepirid:
Meget almindelig (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer): lavt blodsukker
Almindelig: forstoppelse
Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de tager denne medicin i kombination med pioglitazon:
Almindelig: hævelse af hænder eller ben
Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de tager denne medicin i kombination med insulin:
Meget almindelig: lavt blodsukker
Ikke almindelig: mundtørhed, hovedpine
Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger under kliniske forsøg, når de tager sitagliptin alene (en af lægemidlerne i Janumet) eller efter brug efter Janumet eller sitagliptin efter godkendelse alene eller sammen med anden diabetesmedicin:
Almindelig: lavt blodsukker, hovedpine, infektion i øvre luftveje, løbende eller tilstoppet næse og ondt i halsen, slidgigt, smerter i arme eller ben
Ikke almindelig: svimmelhed, forstoppelse, kløe
Hyppighed ikke kendt: nyreproblemer (undertiden dialysebehov), opkastning, ledsmerter, muskelsmerter, rygsmerter, interstitiel lungesygdom
Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, mens de tog metformin alene:
Meget almindelig: kvalme, opkastning, diarré, mavesmerter og tab af appetit.
Disse symptomer kan opstå, når du begynder at tage metformin og normalt forsvinder:
Almindelig: metallisk smag
Meget sjælden: nedsat indhold af vitamin B12, hepatitis (et leverproblem), nældefeber, rødme i huden (udslæt) eller kløe.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du får bivirkninger. Dette inkluderer eventuelle bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Bivirkninger kan hjælpe give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på blisterpakningen og æsken efter "EXP". Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
Må ikke opbevares over 30 ° C.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Deadline "> Andre oplysninger
Hvad Janumet indeholder
- De aktive stoffer er sitagliptin og metformin. Hver filmovertrukket tablet (tablet) indeholder sitagliptinfosfatmonohydrat svarende til 50 mg sitagliptin og 850 mg metforminhydrochlorid.
- Øvrige indholdsstoffer er: i tabletkernen: mikrokrystallinsk cellulose (E460), povidon K 29/32 (E1201), natriumlaurylsulfat og natriumstearylfumarat. Tabletbelægningen indeholder desuden: polyvinylalkohol, macrogol 3350, talkum (E553b), titandioxid (E171), rødt jernoxid (E172) og sort jernoxid (E172).
Hvordan Janumet ser ud og pakningens indhold
Kapselformede, lyserøde filmovertrukne tabletter præget med "515" på den ene side.
Uigennemsigtig blister (PVC / PE / PVDC og aluminium).
Pakninger med 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 filmovertrukne tabletter, multipakninger indeholdende 196 (2 pakninger med 98) og 168 (2 pakninger med 84) filmovertrukne tabletter.
Pakninger med 50 x 1 filmovertrukne tabletter i perforerede enkeltdosisblister.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN -
JANUMET 50 mg / 850 mg tabletter belagt med film
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING -
Hver tablet indeholder sitagliptinfosfatmonohydrat svarende til 50 mg sitagliptin og 850 mg metforminhydrochlorid.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM -
Filmovertrukket tablet (tablet).
Kapselformet, lyserød filmovertrukket tablet præget med "515" på den ene side.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER -
04.1 Terapeutiske indikationer -
For voksne patienter med type 2 diabetes mellitus:
Janumet er angivet som et supplement til kost og motion for at forbedre den glykæmiske kontrol hos patienter, der ikke har tilstrækkelig glykæmisk kontrol af deres maksimalt tolererede dosis metformin alene eller hos de patienter, der allerede er i kombination med sitagliptin og metformin.
Janumet er indiceret i kombination med et sulfonylurinstof (f.eks. Tredobbelt kombinationsbehandling) som supplement til kost og motion hos patienter, der ikke har tilstrækkelig glykæmisk kontrol af deres maksimalt tolererede dosis metformin og et sulfonylurinstof.
Janumet er indiceret i tredobbelt kombinationsbehandling med en peroxisom proliferator-aktiveret receptoragonist (PPARγ) (f.eks. En thiazolidinedion) som supplement til kost og motion hos patienter, der ikke har tilstrækkelig glykæmisk kontrol med deres maksimalt tolererede dosis metformin og en PPARγ agonist.
Janumet er også indiceret som tilføjelse til insulinbehandling (f.eks. Tredobbelt kombinationsbehandling) ud over kost og motion for at forbedre den glykæmiske kontrol hos patienter, når en stabil dosis insulin og metformin alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde -
Dosering
Dosen af antihyperglykæmisk behandling med Janumet bør individualiseres på grundlag af patientens nuværende behandlingsregime, effekt og tolerabilitet ved ikke at overskride den maksimale anbefalede daglige dosis på 100 mg sitagliptin.
Voksne med normal nyrefunktion (GFR ≥ 90 ml / min)
Patienter, der ikke har tilstrækkelig glykæmisk kontrol af den maksimalt tolererede dosis metformin som monoterapi
For patienter, der ikke har tilstrækkelig glykæmisk kontrol med metformin alene, bør den sædvanlige startdosis være 50 mg sitagliptin to gange dagligt (100 mg total daglig dosis) plus uændret metformin.
Patienter, der skifter fra et samtidig administreret regime af sitagliptin og metformin
For patienter, der skifter fra et samtidig administreret regime af sitagliptin og metformin, bør Janumet-behandling påbegyndes med dosis sitagliptin og metformin uændret.
Patienter, der ikke har tilstrækkelig glykæmisk kontrol ved dobbeltkombinationsterapi med den maksimalt tolererede dosis metformin og et sulfonylurinstof
Dosis bør være sitagliptin 50 mg to gange dagligt (100 mg total daglig dosis) og en dosis metformin svarende til den, der allerede er taget. Når Janumet bruges i kombination med et sulfonylurinstof, kan det være nødvendigt med en lavere dosis af sulfonylurinstof for at reducere risikoen for hypoglykæmi (se pkt. 4.4).
Patienter, der ikke har tilstrækkelig glykæmisk kontrol med dobbeltkombinationsterapi med den maksimalt tolererede dosis metformin og en PPARy -agonist
Dosis bør være sitagliptin 50 mg to gange dagligt (100 mg total daglig dosis) og en dosis metformin svarende til den, der allerede er taget.
Patienter, der ikke har tilstrækkelig glykæmisk kontrol ved dobbeltkombinationsterapi med insulin og den maksimalt tolererede dosis metformin
Dosis bør være sitagliptin 50 mg to gange dagligt (100 mg total daglig dosis) og en dosis metformin svarende til den, der allerede er taget. Når Janumet bruges i kombination med insulin, kan det være nødvendigt med en lavere dosis af insulin for at reducere risikoen for hypoglykæmi (se pkt. 4.4).
Til forskellige doser metformin fås Janumet i styrker på 50 mg sitagliptin og 850 mg metforminhydrochlorid eller 1.000 mg metforminhydrochlorid.
Alle patienter bør fortsætte deres anbefalede kost med tilstrækkelig fordeling af kulhydratindtag i løbet af dagen.
Særlige populationer
Nedsat nyrefunktion
Ingen dosisjustering er nødvendig for patienter med let nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed [GFR] ≥ 60 ml / min). GFR bør vurderes inden behandling påbegyndes med metforminholdige lægemidler og mindst årligt derefter.Patienter med øget risiko for yderligere progression af nedsat nyrefunktion og hos ældre bør nyrefunktionen evalueres oftere, f.eks. Hver 3.-6. Måned .
Den maksimale daglige dosis metformin skal helst opdeles i 2-3 daglige doser. Faktorer, der kan øge risikoen for laktatacidose (se pkt. 4.4), bør gennemgås, før man overvejer at starte metforminbehandling hos patienter med GFR
Hvis der ikke findes en tilstrækkelig styrke af Janumet, bør de enkelte monokomponenter anvendes i stedet for den faste dosiskombination.
Nedsat leverfunktion
Janumet må ikke anvendes til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).
Ældre borgere
Da metformin og sitagliptin udskilles af nyrerne, bør Janumet anvendes med forsigtighed med stigende alder. Overvågning af nyrefunktionen er nødvendig for at forhindre mælkesyreacidose forbundet med brug af metformin, især hos ældre (se pkt. 4.3 og 4.4).
Pædiatrisk population
Sikkerhed og effekt af Janumet hos børn og unge fra fødslen a
Indgivelsesmåde
Janumet bør tages to gange dagligt med måltider for at reducere gastrointestinale bivirkninger forbundet med brug af metformin.
04.3 Kontraindikationer -
Janumet er kontraindiceret til patienter med:
- overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1 (se pkt. 4.4 og 4.8)
- enhver form for akut metabolisk acidose (såsom laktatacidose, diabetisk ketoacidose)
- diabetisk precoma;
- alvorlig nyreinsufficiens (GFR
- akutte tilstande, der potentielt kan ændre nyrefunktionen, såsom:
- dehydrering
- alvorlig infektion
- chok,
- intravaskulær administration af joderede kontrastmidler (se pkt. 4.4);
- akut eller kronisk sygdom, der kan forårsage vævshypoxi, såsom:
- hjerte- eller åndedrætssvigt
- nylig myokardieinfarkt
- chok;
- nedsat leverfunktion
- akut alkoholforgiftning, alkoholisme
- fodringstid.
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug -
Almindelighed
Janumet bør ikke bruges til patienter med type 1 -diabetes og bør ikke bruges til behandling af diabetisk ketoacidose.
Akut pancreatitis
Brugen af DPP-4-hæmmere har været forbundet med risikoen for at udvikle akut pancreatitis. Patienterne bør informeres om det karakteristiske symptom på akut pancreatitis: vedvarende, svære mavesmerter. Opløsning af pancreatitis er blevet observeret efter afbrydelse af behandlingen. Med sitagliptin ( med eller uden understøttende behandling), men meget sjældne tilfælde af nekrotiserende eller hæmoragisk pancreatitis og / eller død er blevet rapporteret. Hvis der er mistanke om pancreatitis, skal behandlingen med Janumet og andre potentielt mistænkte lægemidler afbrydes; hvis diagnosen akut pancreatitis bekræftes, bør behandling med Janumet ikke genstartes. Der skal udvises forsigtighed hos patienter, der tidligere har haft pancreatitis.
Mælkesyreacidose
Mælkesyreacidose, en meget sjælden, men alvorlig metabolisk komplikation, forekommer hyppigere på grund af akut forværring af nyrefunktionen eller kardiorespiratorisk sygdom eller sepsis Akkumulering af metformin sker med akut forværring af nyrefunktionen og øger risikoen for laktatacidose.
I tilfælde af dehydrering (alvorlig opkastning, diarré, feber eller reduceret væskeindtag) skal administrationen af metformin afbrydes midlertidigt, og patienten bør rådes til at konsultere en læge.
Der bør udvises forsigtighed ved initiering af behandling med lægemidler, der akut kan nedsætte nyrefunktionen (såsom antihypertensiva, diuretika og NSAID) hos patienter behandlet med metformin. Andre risikofaktorer for mælkesyreacidose er overdreven alkoholforbrug, nedsat leverfunktion, dårligt kontrolleret diabetes, ketose langvarig faste og andre tilstande forbundet med hypoxi samt samtidig brug af lægemidler, der kan forårsage mælkesyreacidose (se pkt. 4.3 og 4.5).
Patienter og / eller pårørende skal informeres om risikoen for mælkesyreacidose. Laktatacidose er kendetegnet ved acidotisk dyspnø, mavesmerter, muskelkramper, asteni og hypotermi efterfulgt af koma. Hvis der er mistanke om symptomer, skal patienten stoppe med at tage metformin og søge øjeblikkelig lægehjælp. Diagnostiske laboratoriefund er nedsat blod -pH (plasmalaktat (> 5 mmol / L) og øget aniongab og laktat / pyruvatforhold.
Nyrefunktion
GFR bør vurderes inden behandlingsstart og med regelmæssige mellemrum derefter (se pkt.4.2). Janumet er kontraindiceret hos patienter med GFR
Hypoglykæmi
Patienter, der behandles med Janumet i kombination med et sulfonylurinstof eller insulin, kan have risiko for hypoglykæmi. Derfor kan det være nødvendigt at reducere dosis af sulfonylurinstof eller insulin.
Overfølsomhedsreaktioner
Alvorlige overfølsomhedsreaktioner er blevet rapporteret hos patienter behandlet med sitagliptin efter markedsføring. Disse reaktioner omfatter anafylaksi, angioødem, eksfoliative hudlidelser inklusive Stevens-Johnsons syndrom. Disse reaktioner indtræffer inden for de næste 3 måneder. Ved start af sitagliptinbehandling , i nogle tilfælde skete det efter den første administration. Hvis der er mistanke om en overfølsomhedsreaktion, skal behandling med Janumet afbrydes, andre potentielle årsager til denne hændelse bør overvejes, og alternativ behandling af diabetes indledes (se pkt. 4.8).
Kirurgiske indgreb
Janumet bør seponeres på tidspunktet for operationen under generel, spinal eller epidural bedøvelse. Terapien kan genoptages tidligst 48 timer efter operationen eller genstart af oral ernæring, forudsat at nyrefunktionen er blevet revurderet og fundet stabil.
Administration af joderede kontrastmidler
Intravaskulær administration af joderede kontrastmidler kan føre til kontrastinduceret nefropati. Dette forårsager ophobning af metformin og øger risikoen for mælkesyreacidose. Administration af Janumet bør afbrydes før eller på tidspunktet for billedundersøgelsen og bør ikke genoptages, før mindst 48 timer er gået siden undersøgelsen., Forudsat at nyrefunktionen har blevet revurderet og fundet stabil (se afsnit 4.2 og 4.5).
Ændring i den kliniske status for patienter med tidligere kontrolleret type 2 -diabetes
En patient med type 2 -diabetes, der tidligere var kontrolleret med Janumet, og som udvikler abnormiteter i laboratoriet eller klinisk sygdom (især vag og dårligt defineret sygdom), bør straks evalueres for ketoacidose eller mælkesyreacidose. Serumelektrolytter og ketoner, blodsukker og, hvis angivet, blodets pH, blodniveauer af lactat, pyruvat og metformin bør vurderes. Hvis der opstår nogen form for acidose, skal behandlingen straks afbrydes, og andre passende korrigerende foranstaltninger skal iværksættes.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion -
Hos patienter med type 2 -diabetes ændrede samtidig administration af flere doser sitagliptin (50 mg to gange dagligt) og metformin (1.000 mg to gange dagligt) ikke signifikant farmakokinetikken af sitagliptin eller metformin.
Der er ikke udført farmakokinetiske interaktionsundersøgelser med Janumet; disse undersøgelser blev imidlertid udført med de enkelte aktive stoffer, sitagliptin og metformin.
Samtidig brug anbefales ikke
Alkohol
Akut alkoholforgiftning er forbundet med en øget risiko for laktatacidose, især i tilfælde af faste, fejlernæring eller nedsat leverfunktion.
Jodiserede kontrastmidler
Administration af Janumet bør afbrydes før eller på tidspunktet for billeddannelse og bør ikke genoptages, før mindst 48 timer er gået siden undersøgelsen, forudsat at nyrefunktionen er blevet revurderet og fundet stabil (se pkt.4.2 og 4.4) .
Foreninger, der kræver forholdsregler ved brug
Nogle lægemidler kan påvirke nyrefunktionen negativt og derved øge risikoen for mælkesyreacidose, f.eks. NSAID'er, herunder selektive cyclooxygenase (COX) II -hæmmere, ACE -hæmmere, angiotensin II -receptorantagonister og diuretika, især loop -diuretika. Når disse lægemidler anvendes i kombination med metformin, kræves nøje overvågning af nyrefunktionen.
Kationiske lægemidler, der elimineres ved renal tubulær sekretion (f.eks. Cimetidin), kan interagere med metformin via en konkurrencedygtig mekanisme med almindelige renale tubulære transportsystemer. En undersøgelse udført af syv raske frivillige viste, at cimetidin, givet i en dosis på 400 mg to gange dagligt, øgede systemisk metformin -eksponering (AUC) med 50% og plasma -Cmax med 81%. Når kationiske lægemidler, der elimineres ved renal tubulær sekretion, administreres samtidigt, bør der derfor overvejes nøje overvågning af den glykæmiske kontrol, dosisjustering inden for den anbefalede dosering og nogle ændringer i diabetesbehandling.
Glukokortikoider (administreret systemisk eller lokalt), beta-2-agonister og diuretika har iboende hyperglykæmisk aktivitet. Patienten bør informeres, og hyppigere blodsukkermåling bør udføres, især i starten af behandlingen med sådanne lægemidler. Om nødvendigt bør dosis af antihyperglykæmiske lægemidler justeres under behandling med det andet lægemiddel og ved afbrydelse.
ACE -hæmmere kan reducere blodsukkerniveauet. Om nødvendigt bør dosis af antihyperglykæmiske lægemidler justeres under behandlingen med det andet lægemiddel og ved afbrydelse.
Virkninger af andre lægemidler på sitagliptin
Dataene in vitro og læger beskrevet nedenfor tyder på, at risikoen for klinisk relevante interaktioner med andre samtidige lægemidler er lav.
Uddannelse in vitro angivet, at det primære enzym, der er ansvarligt for den begrænsede metabolisme af sitagliptin, er CYP3A4 med et bidrag fra CYP2C8. Hos patienter med normal nyrefunktion har metabolisme, herunder CYP3A4, en begrænset rolle i clearance af sitagliptin. eliminering af sitagliptin i forbindelse med alvorlig nedsat nyrefunktion eller nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Af denne grund er det muligt, at potente CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Ketoconazol, itraconazol, ritonavir, clarithromycin) kan ændre sitagliptins farmakokinetik hos patienter med svært nedsat nyrefunktion eller ESRD. Virkningerne af potente CYP3A4 -hæmmere ved nedsat nyrefunktion er ikke blevet fastslået i nogen klinisk undersøgelse.
Transportundersøgelser in vitro viste, at sitagliptin er et substrat for p-glycoprotein og organisk aniontransporter 3 (OAT3). OAT3-medieret transport af sitagliptin blev hæmmet in vitro probenecid, selvom risikoen for klinisk relevante interaktioner anses for begrænset. Samtidig administration af OAT3 -hæmmere er ikke blevet evalueret in vivo.
Ciclosporin: En undersøgelse blev udført for at evaluere virkningen af ciclosporin, en potent hæmmer af p-glycoprotein, på sitagliptins farmakokinetik. Samtidig administration af en enkelt oral dosis på 100 mg sitagliptin og en enkelt oral dosis på 600 mg cyclosporin øgede sitagliptin AUC og Cmax på henholdsvis ca. 29% og 68%. Disse ændringer i sitagliptins farmakokinetik blev ikke betragtet som klinisk relevante. Sitagliptins renale clearance blev ikke ændret signifikant. Der forventes derfor ingen relevante interaktioner med andre p-glycoproteinhæmmere.
Virkningerne af sitagliptin på andre lægemidler
Digoxin: Sitagliptin havde en begrænset effekt på plasma digoxinkoncentrationer. Efter administration af 0,25 mg digoxin samtidigt med 100 mg sitagliptin dagligt i 10 dage, steg plasma -AUC for digoxin i gennemsnit med 11%, og plasma -Cmax i gennemsnit med 18%. Ingen dosisjusteringer af digoxin anbefales. Digoxintoksicitet bør imidlertid overvåges hos patienter med risiko for digoxintoksicitet, når sitagliptin og digoxin administreres samtidigt.
Data in vitro tyder på, at sitagliptin ikke hæmmer eller inducerer CYP450 -isoenzymer. I kliniske forsøg ændrede sitagliptin ikke signifikant farmakokinetikken af metformin, glyburid, simvastatin, rosiglitazon, warfarin eller orale præventionsmidler, hvilket gav beviser in vivo en lav tilbøjelighed til at forårsage interaktioner med substrater af CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 og med den organiske kationtransportør (OLT). Sitagliptin kan være en svag hæmmer af p-glycoprotein in vivo.
04.6 Graviditet og amning -
Graviditet
Der er ikke tilstrækkelige data om brugen af sitagliptin til gravide Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet ved høje doser sitagliptin (se pkt. 5.3).
De begrænsede tilgængelige data tyder på, at brug af metformin til gravide ikke er forbundet med en øget risiko for medfødte misdannelser.Dyrestudier med metformin indikerer ikke skadelige virkninger på graviditet, embryonisk eller fosterudvikling, fødsel eller postnatal udvikling (se også pkt. 5.3).
Janumet bør ikke bruges under graviditet. Hvis en patient ønsker at blive gravid, eller hvis der opstår graviditet, skal behandlingen afbrydes, og patienten skal skiftes til insulinbehandling så hurtigt som muligt.
Fodringstid
Der er ikke udført undersøgelser af diegivende dyr med de tilknyttede aktive stoffer i dette lægemiddel. Undersøgelser udført med de enkelte aktive stoffer har vist udskillelse af sitagliptin og metformin i mælken hos diegivende rotter Metformin udskilles i modermælk i små mængder. Det vides ikke, om sitagliptin udskilles i modermælk. Janumet bør derfor ikke udskilles. i modermælk. brugt under amning (se pkt. 4.3).
Fertilitet
Dyredata tyder ikke på, at sitagliptinbehandling påvirker fertiliteten hos mænd eller kvinder. Der mangler menneskelige data.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner -
Janumet har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Ved kørsel eller betjening af maskiner skal det dog tages i betragtning, at der er rapporteret om svimmelhed og søvnighed ved sitagliptin.
Når Janumet bruges i kombination med et sulfonylurinstof eller med insulin, skal patienterne desuden gøres opmærksom på risikoen for hypoglykæmi.
04.8 Bivirkninger -
Resumé af sikkerhedsprofilen
Der er ikke udført terapeutiske kliniske undersøgelser med Janumet-tabletter, selvom bioækvivalens for Janumet med samtidig administration af sitagliptin og metformin er påvist (se pkt. 5.2). Alvorlige bivirkninger inklusive pancreatitis og overfølsomhedsreaktioner er blevet rapporteret. & EGRAVE; Hypoglykæmi er blevet rapporteret i forbindelse med sulfonylurinstof (13,8%) og insulin (10,9%).
Sitagliptin og metformin
Tabel over bivirkninger
Bivirkninger er anført nedenfor ved hjælp af MeDRA -organklassen og absolut frekvens (tabel 1). Frekvenser defineres som: meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100,
Tabel 1: Hyppigheden af bivirkninger identificeret i placebokontrollerede kliniske forsøg med sitagliptin og metformin alene og efter markedsføring
* Bivirkninger, der er blevet identificeret i overvågning efter markedsføring.
† Se afsnit 4.4.
‡ Se nedenunder TECOS undersøgelse af kardiovaskulær sikkerhed.
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Nogle bivirkninger blev observeret med en højere frekvens i undersøgelser af kombinationsanvendelse af sitagliptin og metformin med andre antidiabetiske lægemidler end i studier af sitagliptin og metformin alene. Disse omfatter hypoglykæmi (hyppighed meget almindelig med sulfonylurinstof eller insulin), forstoppelse ( almindelig med sulfonylurinstof), perifert ødem (almindeligt med pioglitazon) og hovedpine og mundtørhed (ikke almindelig med insulin).
Sitagliptin
I monoterapistudier med sitagliptin 100 mg alene én gang dagligt sammenlignet med placebo, rapporterede bivirkninger var hovedpine, hypoglykæmi, forstoppelse og svimmelhed.
Blandt disse patienter rapporterede bivirkninger uanset årsagssammenhæng til lægemidlet, der forekom i mindst 5% af tilfældene, infektion i øvre luftveje og nasopharyngitis. Derudover blev slidgigt og smerter i ekstremiteterne rapporteret ualmindeligt (> 0,5% højere blandt dem, der brugte sitagliptin end i kontrolgruppen).
Metformin
Gastrointestinale symptomer er blevet rapporteret meget almindeligt i kliniske forsøg og efter markedsføring brug af metformin. Gastrointestinale symptomer som kvalme, opkastning, diarré, mavesmerter og tab af appetit forekommer hyppigst ved behandlingsstart og i de fleste tilfælde forsvinder spontant. Yderligere bivirkninger forbundet med metformin omfatter metallisk smag (almindelig); mælkesyreacidose, leverfunktionsforstyrrelser, hepatitis, urticaria, erytem og kløe (meget sjælden). Langtidsbehandling med metformin har været forbundet med en reduktion i vitamin B12-absorption, hvilket meget sjældent kan føre til klinisk signifikant vitamin B12 -mangel (f.eks. megaloblastisk anæmi). Frekvenskategorierne er baseret på oplysninger i produktresuméet for metformin, der er tilgængelig i EU.
TECOS undersøgelse af kardiovaskulær sikkerhed
Forsøgsevaluering af kardiovaskulære resultater med Sitagliptin (TECOS) undersøgelse omfattede 7.332 patienter behandlet med sitagliptin, 100 mg pr. Dag (eller 50 mg pr. Dag, hvis baseline eGFR var ≥ 30 og HbA1c og for CV -risikofaktorer. L "Samlet forekomst af alvorlige bivirkninger hos sitagliptin-behandlede patienter lignede den hos placebo-behandlede patienter.
I populationen, der har til hensigt at behandle, blandt patienter, der brugte insulin og / eller et sulfonylurinstof ved baseline, var forekomsten af alvorlig hypoglykæmi 2,7% hos patienter behandlet med sitagliptin og 2,5% hos patienter behandlet med placebo; blandt patienter, der ikke var ved brug af insulin og / eller et sulfonylurinstof ved baseline var forekomsten af alvorlig hypoglykæmi 1,0% hos patienter behandlet med sitagliptin og 0,7% hos patienter behandlet med placebo. Forekomsten af bekræftede diagnoser af pancreatitis -hændelser var 0,3% hos patienter behandlet med sitagliptin og 0,2% hos patienter behandlet med placebo.
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør løbende overvågning af lægemidlets nytte / risiko -forhold.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via Det Italienske Lægemiddelagentur. , websted: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering -
Under kontrollerede kliniske forsøg med raske forsøgspersoner blev enkeltdoser af sitagliptin op til 800 mg administreret. Minimal stigning i QTc, der ikke anses for klinisk relevant, blev observeret med en sitagliptindosis på 800 mg i et studie. Der er ingen erfaring med doser over 800 mg i kliniske undersøgelser. I fase I-flerdosisundersøgelser var der ingen negative kliniske reaktioner, der blev anset for at være relateret til sitagliptindoser på op til 600 mg dagligt i perioder op til 10 dage og 400 mg dagligt i perioder op til 28 dage.
En stor overdosis metformin (eller co-eksisterende risikofaktorer for laktatacidose) kan føre til mælkesyreacidose, som er en medicinsk nødsituation og skal behandles på hospitalet. Hæmodialyse er den mest effektive metode til fjernelse af lactat og metformin.
I kliniske undersøgelser blev cirka 13,5% af dosis fjernet i løbet af en 3-4 timers hæmodialysesession. Langvarig hæmodialyse kan overvejes, hvis det anses for klinisk hensigtsmæssigt. Sitagliptins dialyserbarhed med peritonealdialyse er ukendt.
I tilfælde af overdosering er det rimeligt at anvende fælles støttende foranstaltninger, f.eks. Fjernelse af uabsorberet materiale fra mave -tarmkanalen, brug af klinisk overvågning (herunder elektrokardiografi) og indførelse af understøttende behandling, hvis det er påkrævet.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER -
05.1 "Farmakodynamiske egenskaber -
Farmakoterapeutisk gruppe: lægemidler, der anvendes til diabetes, kombinationer af orale hypoglykæmiske lægemidler.
ATC -kode: A10BD07.
Janumet er en "kombination af to antihyperglykæmiske lægemidler med komplementær virkningsmekanisme" til forbedring af glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes: sitagliptinfosfat, en dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) -hæmmer og metforminhydrochlorid, der tilhører biguanidklassen .
Sitagliptin
Handlingsmekanisme
Sitagliptinfosfat er en oralt aktiv, potent og yderst selektiv hæmmer af enzymet dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) til behandling af diabetes type 2. DPP-4-hæmmere er en klasse af lægemidler, der virker ved at øge Incretin-niveauerne: Ved inhibering af enzymet DPP-4 øger sitagliptin niveauerne af de to kendte aktive hormoner i incretingruppen, glucagonlignende peptid-1 (GLP-1) og glukoseafhængig insulinotrop polypeptid (GIP). Incretiner er en del af et endogent system, der er involveret i den fysiologiske regulering af glukosehomeostase. Når blodglukosen er normal eller forhøjet, øger GLP-1 og GIP syntesen og frigivelsen af insulin i bugspytkirtelbetaceller. GLP-1 falder, derudover øges glukagon sekretion af alfa-bugspytkirtelceller, med nedsat leverglukoseproduktion. Når blodsukkeret er lavt, øges insulinfrigivelsen ikke, og glukagonsekretionen undertrykkes ikke. Sitagliptin er en potent og stærkt selektiv hæmmer af enzymet DPP-4 og hæmmer ikke aktiviteten af nært beslægtede enzymer DPP-8 eller DPP-9 ved terapeutiske koncentrationer Sitagliptin adskiller sig i kemisk struktur og farmakologisk virkning fra analoger af GLP-1, insulin, sulfonylurinstoffer eller meglitinider, biguanider, peroxisom-proliferatoraktiverede gamma-receptoragonister (PPARγ), alfa -glucosidasehæmmere og amylinanaloger.
I et 2-dages studie med raske personer øgede sitagliptin alene de aktive GLP-1-koncentrationer, mens metformin alene øgede de aktive og de totale GLP-1-koncentrationer på samme måde. Samtidig administration af sitagliptin og metformin havde en additiv effekt på aktive GLP-1-koncentrationer. Sitagliptin, men ikke metformin, øgede de aktive GIP -koncentrationer.
Klinisk effekt og sikkerhed
Samlet set forbedrede sitagliptin den glykæmiske kontrol, når den bruges alene eller i kombinationsterapi.
I kliniske undersøgelser forbedrede sitagliptin alene glykæmisk kontrol med betydelige reduktioner i hæmoglobin A1c (HbA1c) og fastende og postprandial plasmaglukose.
Reduktionen i fastende plasmaglukose (FPG) blev observeret efter 3 uger, da den første FPG -måling blev udført. Forekomsten af hypoglykæmi observeret hos patienter behandlet med sitagliptin lignede placebo.Kropsvægten steg ikke fra baseline ved behandling med sitagliptin.
Der blev observeret forbedringer i surrogatmarkører for betacellefunktion, herunder HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsulin / insulin-forhold og mål for beta-cellers respons på måltids-tolerancetest med hyppig prøveudtagning.
Undersøgelser med sitagliptin i kombination med metformin
I en 24 ugers, placebokontrolleret undersøgelse, der evaluerede effekt og sikkerhed ved at tilføje sitagliptin 100 mg én gang dagligt til igangværende metforminbehandling, gav sitagliptin betydelige forbedringer i glykæmiske parametre sammenlignet med placebo. Ændringen i kropsvægt fra baseline hos sitagliptinbehandlede patienter var den samme som hos placebo-behandlede patienter. I denne undersøgelse var der en lignende forekomst af hypoglykæmi hos patienter behandlet med sitagliptin eller placebo.
I en 24 ugers placebokontrolleret indledende terapifaktorisk undersøgelse gav sitagliptin 50 mg to gange dagligt i kombination med metformin (500 mg eller 1.000 mg to gange dagligt) betydelige forbedringer i glykæmiske parametre sammenlignet med begge monoterapier. Kropsvægtreduktion med samtidig behandling med sitagliptin og metformin lignede den, der ses med metformin alene eller med placebo; Der var ingen ændring fra baseline hos patienter, der tog sitagliptin alene.Forekomsten af hypoglykæmi var ens mellem behandlingsgrupperne.
Undersøg med sitagliptin i kombination med metformin og et sulfonylurinstof
Et 24 ugers placebokontrolleret studie blev designet til at evaluere effekten og sikkerheden af sitagliptin (100 mg én gang dagligt) tilføjet til glimepirid (alene eller i kombination med metformin). . Patienter behandlet med sitagliptin havde en beskeden stigning i kropsvægt (+1,1 kg) sammenlignet med patienter behandlet med placebo.
Undersøg med sitagliptin i kombination med metformin og en PPARy -agonist
Et 26 ugers placebokontrolleret studie blev designet til at evaluere effekten og sikkerheden af sitagliptin (100 mg én gang dagligt) tilsat kombinationen af pioglitazon og metformin. Tilføjelsen af sitagliptin til pioglitazon og metformin resulterede i betydelige forbedringer i glykæmiske parametre Ændringen i kropsvægt fra baseline var ens hos patienter behandlet med sitagliptin og hos dem, der blev behandlet med placebo. Forekomsten af hypoglykæmi var også ens hos patienter behandlet med placebo patienter behandlet med sitagliptin eller placebo.
Undersøg med sitagliptin i kombination med metformin og insulin
Et 24 ugers placebokontrolleret studie blev designet til at evaluere effekten og sikkerheden af sitagliptin (100 mg én gang dagligt) tilsat insulin (ved en stabil dosis i mindst 10 uger) med eller uden metformin (mindst 1.500 mg.). Hos patienter, der tog færdigblandet insulin, var den gennemsnitlige daglige dosis 70,9 E / dag. Hos patienter, der tog ikke-blandet (mellemvirkende / langtidsvirkende) insulin, var den gennemsnitlige daglige dosis 44,3 E / dag. Tabel 2 viser data for 73% af patienterne, der tog metformin. Tilsætning af sitagliptin til insulin inducerede betydelige forbedringer i glykæmiske parametre. Der var ingen signifikant ændring i kropsvægt fra baseline i begge grupper.
Tabel 2: Resultater for HbA1c i kombinationsbehandling undersøgelser af sitagliptin e
placebokontrolleret metformin *
* Alle behandlede patienter (intention-to-treat-analyse).
† Mindste kvadrater betyder justeret for tidligere antihyperglykæmisk behandlingsstatus og basisværdi.
‡ s
|| HbA1c (%) efter 24 uger.
¶ HbA1c (%) efter 26 uger.
§ Mindste kvadrater betyder justeret til insulinbrug ved besøg 1 [forblandet versus ikke-blandet (mellemvirkende eller langtidsvirkende)] og baseline.
I en 52-ugers undersøgelse, der sammenlignede effekten og sikkerheden ved at tilføje sitagliptin 100 mg én gang dagligt eller glipizid (et sulfonylurinstof) hos patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol af metformin monoterapi, lignede sitagliptin glipizid ved reduktion af HbA1c. (-0,7% gennemsnitlig ændring fra baseline til uge 52, med baseline HbA1c cirka 7,5% i begge grupper.) Den gennemsnitlige dosis glipizid anvendt i sammenligningsgruppen var 10 mg / dag med ca. 40% af patienterne, der krævede en glipiziddosis på ≤ 5 mg / dag i hele undersøgelsen Patienter i sitagliptin-gruppen oplevede imidlertid flere afbrydelser på grund af manglende effekt end i glipizidgruppen. Med sitagliptin viste et signifikant gennemsnitligt fald i kropsvægt fra baseline (-1,5 kg) sammenlignet med en signifikant vægtøgning set hos patienter, der fik glipizid ( +1,1 kg). undersøgelse, proinsulin / insulin -forholdet, en markør for insulinsyntese og frigivelseseffektivitet, forbedret med sitagliptin og forværret med behandling med glipizid. Forekomsten af hypoglykæmi i sitagliptingruppen (4,9%) var signifikant lavere end i glipizidgruppen (32,0%).
Et 24-ugers placebokontrolleret studie med 660 patienter var designet til at evaluere insulinbesparende effekt og sikkerhed af sitagliptin (100 mg én gang dagligt) tilføjet til insulin glargin med eller uden metformin (mindst 1.500 mg) under intensivering af insulinbehandling. Blandt patienter, der tog metformin, var baseline HbA1c 8,70% og baseline insulindosis var 37 IE / dag. Patienterne blev instrueret i at titrere insulin glargin -dosis baseret på fastende glukoseværdier målt ved hjælp af fingeraftryk. Blandt patienter, der tog metformin, var stigningen i daglig insulindosis i uge 24 19 IE / dag hos patienter behandlet med sitagliptin og 24 IE / dag hos placebobehandlede patienter Reduktionen i HbA1c hos patienter behandlet med sitagliptin, metformin og insulin var -1,35% mod -0,90% hos patienter behandlet med placebo, metformin og insulin, en forskel på -0,45% [95% CI: -0,62, -0,29]. Forekomsten af hypoglykæmi var 24,9% hos patienter behandlet med sitagliptin, metformin og insulin og 37,8% hos patienter behandlet med placebo, metformin og insulin. Forskellen skyldtes hovedsageligt en højere procentdel af patienterne i placebogruppen, der oplevede 3 eller flere episoder med hypoglykæmi (9,1 vs. 19,8%). Der var ingen forskel i forekomsten af alvorlig hypoglykæmi.
Metformin
Handlingsmekanisme
Metformin er et biguanid med antihyperglykæmiske virkninger, som sænker både basale og postprandiale plasmaglucoseniveauer. Det stimulerer ikke insulinsekretion og producerer derfor ikke hypoglykæmi.
Metformin kan virke ved tre mekanismer:
- reducere produktionen af glukose i leveren ved at hæmme glukoneogenese og glykogenolyse
- i muskler ved at øge insulinfølsomheden lidt, forbedre perifer glukoseoptagelse og dens udnyttelse
- bremser intestinal absorption af glukose.
Metformin stimulerer den intracellulære syntese af glykogen ved at virke på glykogensyntase. Metformin øger transportkapaciteten for bestemte typer membranglucosetransportører (GLUT-1 og GLUT-4).
Klinisk effekt og sikkerhed
Hos mennesker, uanset dets virkning på blodglukose, har metformin en gunstig effekt på lipidmetabolismen Denne effekt er blevet påvist ved terapeutiske doser i mellem- og langtidsstyrede kliniske forsøg: metformin reducerer niveauerne af totalt kolesterol, LDL-kolesterol og triglycerider .
Det potentielle randomiserede UKPDS-forsøg demonstrerede den langsigtede fordel ved intensiv glykæmisk kontrol ved diabetes type 2. Analyse af resultaterne hos overvægtige patienter behandlet med metformin efter diætfejl alene viste:
-en betydelig reduktion i den absolutte risiko for diabetesrelaterede komplikationer i metforminbehandlingsgruppen (29,8 hændelser / 1.000 patientår) imod kost alene (43,3 hændelser / 1.000 patientår), p = 0,0023, f.eks imod de kombinerede sulfonylurinstof- og insulinmonoterapibehandlingsgrupper (40,1 hændelser / 1.000 patientår), p = 0.0034-en signifikant reduktion i den absolutte risiko for enhver form for diabetesrelateret død: metformin 7,5 hændelser / 1.000 patientår, kost alene 12.7 hændelser / 1.000 patientår, p = 0,017
- en signifikant reduktion i den absolutte risiko for total dødelighed: metformin 13,5 hændelser / 1.000 patientår imod diæt alene 20,6 hændelser / 1.000 patientår (p = 0.011) og kontra kombinerede sulfonylurinstof- og insulinmonoterapibehandlingsgrupper 18.9 hændelser / 1.000 patientår (p = 0.021)
-en signifikant reduktion i den absolutte risiko for myokardieinfarkt: metformin 11 hændelser / 1.000 patientår, kost alene 18 hændelser / 1.000 patientår, (p = 0.01).
TECOS var et randomiseret studie med 14.671 patienter i hensigtsbehandlingspopulationen med HbA1c-værdier fra ≥ 6,5 til 8,0% og med etableret CV-sygdom behandlet med sitagliptin (7.332) 100 mg dagligt (eller 50 mg pr. Dag hvis baseline eGFR var ≥ 30 e
I løbet af undersøgelsen var den samlede estimerede gennemsnitlige (SD) forskel i HbA1c mellem sitagliptin- og placebogrupperne 0,29%, 95% CI (-0,32, -0,27); s. s
Det primære kardiovaskulære endepunkt var en sammensætning af tidlig begyndende kardiovaskulær død, ikke-fatal myokardieinfarkt, ikke-dødeligt slagtilfælde eller hospitalsindlæggelse for ustabil angina. dødeligt slagtilfælde; begyndelsen af de enkelte komponenter i det sammensatte primære endepunkt; død af enhver årsag og hospitalsindlæggelser for kongestiv hjertesvigt.
Efter en median opfølgning på tre år øgede sitagliptin, når det blev tilføjet til normalt anvendt terapi, ikke risikoen for større kardiovaskulære hændelser eller risikoen for hospitalsindlæggelse for hjertesvigt sammenlignet med behandling, der normalt anvendes uden sitagliptin hos patienter med type diabetes. 2 (tabel 3).
Tabel 3: satser for sammensatte kardiovaskulære resultater og primære sekundære resultater
* Incidensen pr. 100 patientår beregnes som 100 × (samlet antal patienter med ≥1 hændelse i den berettigede eksponeringsperiode for de samlede patientår efterfølgende).
† Baseret på en regionalt stratificeret Cox -model. For sammensatte endepunkter svarer p-værdien til en non-inferioritetstest for at påvise, at fareforholdet er mindre end 1,3. For alle andre endepunkter svarer p-værdien til en test for forskelle i risikoforhold.
‡ Analyse af hospitalsindlæggelse for hjertesvigt blev justeret for anamnestisk historie med hjertesvigt ved baseline.
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har frafaldet forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med Janumet i alle undergrupper af den pædiatriske population ved type 2 -diabetes mellitus (se afsnit 4.2 for information om pædiatrisk brug).
05.2 "Farmakokinetiske egenskaber -
Janumet
En bioækvivalensundersøgelse udført hos raske mennesker viste, at Janumet -kombinationstabletter (sitagliptin / metforminhydrochlorid) er bioækvivalente med samtidig administration af enkelte sitagliptinfosfat- og metforminhydrochlorid -tabletter.
De farmakokinetiske egenskaber for de enkelte aktive stoffer i Janumet er præsenteret nedenfor.
Sitagliptin
Absorption
Efter oral administration af en 100 mg dosis til raske forsøgspersoner blev sitagliptin hurtigt absorberet, med maksimal plasmakoncentration (median Tmax) 1 til 4 timer efter dosis, var den gennemsnitlige plasma-AUC for sitagliptin 8. 52 mcM • nu var Cmax 950 nM. Den absolutte biotilgængelighed af sitagliptin er cirka 87%. Da samtidig administration af et fedtfattigt måltid med sitagliptin ikke havde nogen effekt på farmakokinetikken, kan sitagliptin tages med eller uden måltider.
Plasma-AUC for sitagliptin steg i dosisproportionalitet Dosisproportionalitet blev ikke fastlagt for Cmax og C24h (Cmax steg mere end dosisproportionalitet og C24h steg i mindre omfang. Med hensyn til dosisproportionalitet).
Fordeling
Den gennemsnitlige steady-state fordelingsvolumen efter en enkelt 100 mg intravenøs dosis sitagliptin til raske personer er cirka 198 liter. Fraktionen af sitagliptin bundet til plasmaproteiner på en reversibel måde er lav (38%).
Biotransformation
Sitagliptin elimineres uændret primært via urinen, og metabolisme er en mindre metabolisk vej. Ca. 79% af sitagliptin udskilles uændret i urinen.
Efter en oral [14C] sitagliptindosis blev ca. 16% af radioaktiviteten udskilt som metabolitter af sitagliptin. Spor af 6 metabolitter af sitagliptin er fundet og forventes ikke at bidrage til sitagliptins plasmahæmmende DPP-4-hæmmende aktivitet. in vitro angav, at enzymet primært er ansvarligt for den begrænsede metabolisme af sitagliptin er CYP3A4, med et bidrag fra CYP2C8.
Data in vitro viste, at sitagliptin ikke er en hæmmer af CYP -isoenzymer: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 eller 2B6, og ikke er en inducer af CYP3A4 og CYP1A2.
Eliminering
Efter administration af en dosis [14C] sitagliptin per oshos raske forsøgspersoner blev cirka 100%af den administrerede radioaktivitet elimineret i fæces (13%) eller urin (87%) inden for en uge efter administration. Den tilsyneladende terminale t1 / 2 efter en 100 mg dosis sitagliptin per os det var omkring 12,4 timer. Sitagliptin akkumuleres kun minimalt ved flere doser. Renal clearance var ca. 350 ml / min.
Elimination af sitagliptin finder sted primært via renal udskillelse og involverer aktiv tubulær sekretion Sitagliptin er et substrat for den menneskelige organiske aniontransporter 3 (hOAT-3), som kan være involveret i renal eliminering af sitagliptin. Den kliniske relevans af hOAT-3 ved transport af sitagliptin er ikke fastslået. Sitagliptin er også et substrat for p-glycoprotein, som også kan være involveret i formidling af renal eliminering af sitagliptin, men ciclosporin, en p-glycoprotein-hæmmer, reducerede ikke sitagliptins renale clearance. Sitagliptin er ikke et substrat for sitagliptin. OCT2 eller OAT1 eller PEPT1 / 2 transportører. In vitro, inhiberede sitagliptin ikke OAT3 (IC50 = 160 mcM) eller p-glycoprotein (op til 250 mcM) medieret transport ved terapeutisk relevante plasmakoncentrationer. I et klinisk studie havde sitagliptin en begrænset effekt på plasmakoncentrationer af digoxin, hvilket indikerer, at sitagliptin kan være en svag hæmmer af p-glycoprotein.
Kendetegn for patienter
Farmakokinetikken for sitagliptin var generelt ens hos raske forsøgspersoner og hos patienter med type 2 -diabetes.
Nedsat nyrefunktion
Der blev udført et åbent enkeltdosisundersøgelse for at evaluere farmakokinetikken af en reduceret dosis sitagliptin (50 mg) hos patienter med varierende grader af kronisk nedsat nyrefunktion sammenlignet med raske kontrolpersoner. Undersøgelsen omfattede patienter med nedsat nyrefunktion klassificeret efter kreatininclearance som mild (50 til
Patienter med let nedsat nyrefunktion havde ingen klinisk signifikante stigninger i sitagliptins plasmakoncentrationer sammenlignet med raske kontroller. Der blev observeret en cirka 2-faldig stigning i plasma AUC for sitagliptin hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion, og en cirka 4-faldig stigning i plasma AUC hos patienter med svært nedsat nyrefunktion og ESRD ved hæmodialyse. Raske kontrolpersoner. Sitagliptin blev fjernet i begrænset omfang ved hæmodialyse (13,5% i løbet af en 3 til 4 timers hæmodialysesession startende 4 timer efter dosis).
Nedsat leverfunktion
Ingen dosisjustering af sitagliptin er påkrævet hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score ≤ 9). Der er ingen klinisk erfaring med patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (Child-Pugh score> 9), men da sitagliptin primært elimineres renalt, forventes alvorlig nedsat leverfunktion ikke at påvirke sitagliptins farmakokinetik.
Ældre borgere
Ingen dosisjustering er påkrævet baseret på alder. Alder havde ingen klinisk signifikant indvirkning på sitagliptins farmakokinetik baseret på data fra en fase I og fase II -populationsfarmakokinetisk analyse. Hos ældre (65 til 80 år), cirka 19% højere plasmakoncentrationer af sitagliptin blev observeret end hos unge.
Pædiatrisk population
Der er ikke udført undersøgelser med sitagliptin hos pædiatriske patienter.
Andre karakteristika hos patienter
Ingen dosisjustering er nødvendig baseret på køn, etnicitet eller body mass index (BMI). Disse egenskaber havde ikke en klinisk signifikant effekt på sitagliptins farmakokinetik baseret på data fra en fase I sammensat farmakokinetisk analyse og data fra en fase I og fase II populationsfarmakokinetisk analyse.
Metformin
Absorption
Efter en oral dosis metformin nås T på 2,5 timer. Hos raske forsøgspersoner er den absolutte biotilgængelighed af metformin 500 mg tabletter cirka 50-60%. Efter en oral dosis var den uabsorberede fraktion, der blev genfundet i fæces, 20-30%.
Efter oral administration er absorptionen af metformin mættelig og ufuldstændig. Farmakokinetikken for absorptionen af metformin antages at være ikke-lineær. Steady plasmakoncentrationer opnås inden for 24-48 timer og er generelt mindre end 1 mcg / ml ved de sædvanlige doser og doseringsplaner for metformin. I kontrollerede kliniske forsøg oversteg maksimale metforminplasmaniveauer (Cmax) ikke 5 mcg / ml, selv ved maksimale doser.
Mad reducerer omfanget af metforminoptagelse og bremser det lidt. Efter administration af en dosis på 850 mg var der et fald på 40% i maksimal plasmakoncentration, et fald på 25% i AUC og en 35 minutters forlængelse af tiden til maksimal plasmakoncentration. Den kliniske relevans af denne reduktion er ukendt.
Fordeling
Proteinbindingen er ubetydelig. Metformin nedbrydes i røde blodlegemer. Blodtoppen er lavere end plasmatoppen og nås på omtrent samme tid. Røde blodlegemer repræsenterer sandsynligvis et sekundært distributionsrum. Den gennemsnitlige fordelingsvolumen varierede fra 63 - 276 L.
Biotransformation
Metformin udskilles uændret i urinen. Ingen metabolitter er blevet identificeret hos mennesker.
Eliminering
Nyreclearance for metformin er> 400 ml / min, hvilket indikerer, at metformin elimineres ved glomerulær filtrering og tubulær sekretion. Efter en oral dosis er den tilsyneladende terminale eliminationshalveringstid cirka 6,5 timer. Når der er nedsat nyrefunktion, reduceres renal clearance i forhold til kreatinins, og der er derfor en forlængelse af halveringstiden, hvilket resulterer i øgede plasmaniveauer af metformin.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata -
Der er ikke udført dyreforsøg med Janumet.
I 16 ugers undersøgelser, hvor hunde blev behandlet med metformin alene eller med en kombination af metformin og sitagliptin, blev der ikke observeret yderligere toksicitet ved kombinationsbehandlingen. Det ikke observerede effektniveau (NOEL) i disse undersøgelser blev observeret ved sitagliptin -eksponeringer cirka 6 gange den humane eksponering og metformin -eksponeringer cirka 2,5 gange den menneskelige eksponering.
Følgende data stammer fra undersøgelser udført med sitagliptin eller metformin separat.
Sitagliptin
Nyre- og levertoksicitet blev observeret hos gnavere ved systemiske eksponeringsværdier svarende til 58 gange den menneskelige eksponering, mens no -effect -niveauet blev fundet at være 19 gange den menneskelige eksponering. Hos rotter blev der observeret fortænder abnormiteter ved eksponeringsniveauer svarende til 67 gange den humane kliniske eksponering; no-effect-niveauet for denne hændelse var 58-fold baseret på en 14-ugers rotteundersøgelse. Relevansen af disse data for mennesker er ukendt. Forbigående, behandlingsrelaterede fysiske tegn er blevet observeret hos hunde ved eksponeringsniveauer cirka 23 gange det kliniske eksponeringsniveau, hvoraf nogle tyder på neural toksicitet, såsom ånde med åben mund., Spyt, hvid skummende opkastning, ataksi, rysten, nedsat aktivitet og / eller bøjet kropsholdning. Ved doser, der svarer til cirka 23 gange det systemiske eksponeringsniveau hos mennesker, blev der også observeret meget mild til mild skeletmuskuladegeneration histologisk. Der blev ikke fundet et effektniveau for disse hændelser ved en eksponering svarende til 6 gange det kliniske eksponeringsniveau.
Sitagliptin viste ikke genotoksicitet i prækliniske undersøgelser. Sitagliptin var ikke kræftfremkaldende hos mus. Hos rotter var der en stigning i forekomsten af leveradenomer og carcinomer ved systemiske eksponeringsniveauer svarende til 58 gange den menneskelige eksponering. Da hepatotoksicitet viste sig at være korreleret med induktion af leverkræft hos rotter, er denne stigning i levertumorer hos rotter er sandsynligvis sekundær til den kroniske levertoksicitet, der forekommer ved disse høje doser.
På grund af den store sikkerhedsmargin (19 gange på dette niveau uden effekt) anses disse neoplastiske læsioner ikke for relevante for eksponeringsforholdene hos mennesker.
Der blev ikke observeret nogen behandlingsrelaterede negative virkninger på fertiliteten hos han- og hunrotter behandlet med sitagliptin før og under parring.
I præ- / postnatal udviklingsundersøgelser udført på rotter viste sitagliptin ingen negative virkninger.
Reproduktionstoksicitetsundersøgelser viste en lille behandlingsrelateret stigning i forekomsten af føtale ribbes misdannelser (fraværende, hypoplastiske og bølgede ribben) hos rotternes afkom ved systemiske eksponeringsniveauer 29 gange højere end humane eksponeringsniveauer. Maternel toksicitet blev observeret hos kaniner ved eksponeringsniveauer større end 29 gange de menneskelige eksponeringsniveauer På grund af de brede sikkerhedsmargener tyder disse fund ikke på tilstedeværelsen af relevante reproduktive risici hos mennesker. Sitagliptin udskilles i mærkbare mængder i mælken fra diegivende rotter (mælke / plasmaforhold: 4: 1).
Metformin
Ikke-kliniske data vedrørende metformin viser ingen særlig risiko for mennesker baseret på konventionelle farmakologiske sikkerhedsundersøgelser, toksicitet ved gentagne doser, gentoksicitet, kræftfremkaldende potentiale, reproduktionstoksicitet.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER -
06.1 Hjælpestoffer -
Kernen i tabletten
mikrokrystallinsk cellulose (E460),
povidon K29 / 32 (E1201),
natriumlaurylsulfat,
natriumstearylfumarat.
Tabletbelægning
polyvinylalkohol,
macrogol 3350,
talkum (E553b),
titandioxid (E171),
rødt jernoxid (E172),
sort jernoxid (E172).
06.2 Uforenelighed "-
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode "-
2 år.
06.4 Særlige opbevaringsforhold -
Må ikke opbevares over 30 ° C.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold -
Uigennemsigtige blærer (PVC / PE / PVDC og aluminium).
Pakninger med 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 filmovertrukne tabletter, multipakninger indeholdende 196 (2 pakninger med 98) og 168 (2 pakninger med 84) filmovertrukne tabletter. Pakningsstørrelse på 50 x 1 filmovertrukne tabletter i perforerede enkeltdosisblister.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering -
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
07.0 INDEHAVER AF "MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN" -
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Storbritannien
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER -
EU/1/08/455/001
038672010
EU/1/08/455/002
038672022
EU/1/08/455/003
038672034
EU/1/08/455/004
038672046
EU/1/08/455/005
038672059
EU/1/08/455/006
038672061
EU/1/08/455/007
038672073
EU/1/08/455/015
EU/1/08/455/017
038672174
EU/1/08/455/019
038672198
EU/1/08/455/020
038672200
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN -
Dato for første godkendelse: 16. juli 2008
Dato for seneste fornyelse: 13. marts 2013
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN -
12. december 2016
