Aktive ingredienser: Aliskiren
Rasilez 150 mg filmovertrukne tabletter
Rasilez 300 mg filmovertrukne tabletter
Hvorfor bruges Rasilez? Hvad er det for?
Denne medicin indeholder et aktivt stof kaldet aliskiren. Aliskiren tilhører en klasse af lægemidler kaldet reninhæmmere. Renin -hæmmere reducerer mængden af angiotensin II produceret af kroppen. Angiotensin II får blodkarrene til at indsnævres og derved øge blodtrykket. Reduktion af mængden af angiotensin II tillader blodkar at slappe af, hvilket resulterer i lavere blodtryk.
Dette hjælper med at reducere forhøjet blodtryk hos voksne patienter. Højt blodtryk øger arbejdsbyrden for hjerte og arterier. Hvis det fortsætter i lang tid, kan denne tilstand ødelægge blodkarrene i hjernen, hjertet og nyrerne og kan føre til slagtilfælde, hjertesvigt, hjerteanfald eller nyresvigt. Reduktion af blodtrykket til normale niveauer reducerer risikoen for at udvikle disse tilstande.
Kontraindikationer Når Rasilez ikke bør bruges
Tag ikke Rasilez
- hvis du er allergisk over for aliskiren eller et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin. Spørg din læge til råds, hvis du tror, du er allergisk.
- hvis du har oplevet følgende former for angioødem (vejrtrækningsbesvær eller synke eller hævelse af ansigt, hænder og fødder, øjne, læber og / eller tunge):
- angioødem, når du tager aliskiren.
- arveligt angioødem.
- angioødem uden kendt årsag.
- i de sidste 6 måneder af graviditeten, eller hvis du ammer, se afsnittet "Graviditet og amning".
- hvis du tager cyclosporin (et lægemiddel, der bruges til transplantation for at forhindre organafstødning eller for andre tilstande såsom leddegigt eller atopisk dermatitis), itraconazol (et lægemiddel til behandling af svampeinfektioner) eller kinidin (et lægemiddel, der bruges til at korrigere hjerterytmen) .
- hvis du har diabetes eller nedsat nyrefunktion, og du behandles med følgende lægemidler, der bruges til behandling af forhøjet blodtryk:
- en angiotensinkonverterende enzymhæmmer, såsom enalapril, lisinopril, ramipril eller
- en angiotensin II -receptorblokker, såsom valsartan, telmisartan, irbesartan.
- hvis patienten er under 2 år.
Forholdsregler ved brug Det, du skal vide, før du tager Rasilez
Tal med din læge, før du tager Rasilez:
- hvis du tager et vanddrivende middel (en type medicin, der øger mængden af produceret urin).
- hvis du tager følgende klasser af medicin, der bruges til behandling af forhøjet blodtryk:
- en angiotensinkonverterende enzymhæmmer, såsom enalapril, lisinopril, ramipril eller
- en angiotensin II -receptorblokker, såsom valsartan, telmisartan, irbesartan.
- hvis din nyrefunktion er nedsat, vil din læge omhyggeligt overveje, om denne medicin er egnet til dig og måske vil overvåge dig nøje.
- hvis du allerede har oplevet angioødem (vejrtrækningsbesvær eller synke eller hævelse af ansigt, hænder og fødder, øjne, læber og / eller tunge). Hvis dette sker, skal du stoppe med at tage denne medicin og kontakte din læge.
- hvis du lider af nyrearteriestenose (indsnævring af blodkarrene i en eller begge nyrer).
- hvis du har alvorlig kongestiv hjertesvigt (en type hjertesygdom, hvor hjertet ikke kan pumpe nok blod rundt i kroppen).
Hvis du har alvorlig og vedvarende diarré, skal du stoppe med at tage Rasilez.
Din læge kan kontrollere din nyrefunktion, blodtryk og mængden af elektrolytter (f.eks. Kalium) i dit blod med jævne mellemrum.
Se også information under overskriften "Tag ikke Rasilez".
Børn og unge
Denne medicin bør ikke bruges til børn fra fødslen til under 2 år. Det bør ikke bruges til børn i alderen 2 til under 6 år og anbefales ikke til børn og unge mellem 6 og under 18 år.
Ældre borgere
Hos de fleste patienter 65 år og ældre har Rasilez 300 mg dosis ingen yderligere blodtrykssænkende fordel i forhold til 150 mg dosis.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre virkningen af Rasilez
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig.
Hvis du tager en af følgende lægemidler, skal din læge muligvis ændre din dosis og / eller tage andre forholdsregler:
- medicin, der øger mængden af kalium i blodet. Disse omfatter kaliumbesparende diuretika og kaliumtilskud.
- Furosemid eller torasemid, medicin, der tilhører klassen af diuretika, bruges til at øge mængden af produceret urin.
- en angiotensin II -receptorblokker eller en angiotensinkonverterende enzymhæmmer.
- ketoconazol, en medicin, der bruges til behandling af svampeinfektioner.
- verapamil, en medicin, der bruges til at sænke blodtrykket, til at korrigere hjerterytmen eller til behandling af angina pectoris.
- nogle typer smertestillende midler kendt som ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er).
Brug af Rasilez sammen med mad og drikke
Du bør tage denne medicin enten med et let måltid eller intet måltid en gang om dagen, helst på samme tid hver dag. Du bør undgå at tage denne medicin sammen med frugtsaft og / eller drikkevarer, der indeholder planteekstrakter (herunder urteinfusioner).
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Graviditet: tag ikke denne medicin, hvis du er gravid (se afsnittet Tag ikke Rasilez). Hvis du opdager, at du er gravid, mens du tager denne medicin, skal du straks stoppe med at tage den og kontakte din læge. Hvis du har mistanke om, at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge eller apotek til råds, før du tager denne medicin. Din læge vil normalt råde dig til at stoppe med at tage denne medicin, før du bliver gravid og vil råde dig til at tage en anden medicin i stedet for denne medicin.Rasilez anbefales ikke i begyndelsen af graviditeten og bør ikke tages, når du har været gravid i mere end 3 måneder , da det kan forårsage alvorlig skade på din baby, hvis den bruges efter den tredje måned af graviditeten.
Amning: Fortæl det til din læge, hvis du ammer eller skal begynde at amme. Denne medicin anbefales ikke til kvinder, der ammer, og din læge kan vælge en anden behandling til dig, hvis du ønsker at amme.
Kørsel og brug af maskiner
Denne medicin kan få dig til at føle dig svimmel, og det kan påvirke din koncentrationsevne. Inden du kører et køretøj, betjener maskiner eller udfører andre aktiviteter, der kræver koncentration, bør du kende din reaktion på virkningerne af denne medicin.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Rasilez: Dosering
Tag altid denne medicin nøjagtigt efter lægens anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.
Dem med forhøjet blodtryk bemærker ofte ingen tegn på dette problem. Mange føler sig ganske normale. For de bedste resultater og for at reducere risikoen for bivirkninger er det meget vigtigt, at du tager denne medicin nøjagtigt som anvist af din læge. Gem dine aftaler med din læge, selvom du har det godt.
Normalt er startdosis en 150 mg tablet en gang dagligt. Den blodtrykssænkende effekt sker inden for to uger efter behandlingsstart.
Baseret på dit svar på behandlingen kan din læge ordinere en højere dosis på en 300 mg tablet en gang dagligt. Din læge kan ordinere denne medicin sammen med andre lægemidler, der bruges til behandling af forhøjet blodtryk.
Indgivelsesmåde
Tag tabletten hel med lidt vand. Du skal tage denne medicin en gang om dagen, altid med eller altid uden mad, helst på samme tid hver dag. Du skal etablere en behagelig daglig tidsplan for at tage medicinen på samme måde hver dag under respekt for tidspunktet for dine måltider. Du bør undgå at tage denne medicin sammen med frugtsaft og / eller drikkevarer, der indeholder planteekstrakter (herunder urteinfusioner). Under behandlingen kan din læge justere dosis efter dit blodtryksrespons.
Hvis du har glemt at tage Rasilez
Hvis du glemmer at tage en dosis af denne medicin, skal du tage den, så snart du husker det, og derefter tage din næste dosis på det sædvanlige tidspunkt. Men hvis det næsten er tid til din næste dosis, kan du simpelthen tage den næste tablet på det sædvanlige tidspunkt.Tag ikke en dobbelt dosis for at kompensere for en glemt dosis.
Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Rasilez
Hvis du ved et uheld har taget for mange tabletter af denne medicin, skal du straks kontakte din læge. Han kan have brug for lægehjælp.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Rasilez
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Nogle bivirkninger kan være alvorlige (hyppighed ikke kendt):
nogle patienter har rapporteret alvorlige bivirkninger. Fortæl det straks til din læge, hvis du oplever noget af følgende:
alvorlig allergisk reaktion med symptomer som udslæt, kløe, hævelse af ansigt eller læber eller tunge, vejrtrækningsbesvær, svimmelhed.
Mulige bivirkninger
Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer): diarré, smerter i leddene (artralgi), høje kaliumniveauer i blodet, svimmelhed.
Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 mennesker): hududslæt (kan også være tegn på allergiske reaktioner eller angioødem - se bivirkninger nedenfor efter "sjælden"), nyreproblemer inklusive akut nyresvigt (kraftigt fald i urinmængden) hævelse af hænder, ankler eller fødder (perifert ødem), alvorlige hudreaktioner (toksisk epidermal nekrolyse og / eller orale slimhindereaktioner - rødme i huden, blærer i læber, øjne eller mund, hudafskalning, feber), lavt blodtryk, hjertebanken, hoste, kløe, kløende udslæt (nældefeber), øgede leverenzymer (lever).
Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 mennesker): stigning i kreatininniveauer i blodet, fald i hæmoglobinniveauer i blodet (anæmi), fald i røde blodlegemer, rødme i huden (erytem).
Ikke kendt (hyppigheden kan ikke anslås ud fra de tilgængelige data): centrifugering, lave natriumniveauer i blodet, åndenød, kvalme, opkastning, tegn på leverproblemer (kvalme, appetitløshed, mørk urin eller gulfarvning af huden og øjne).
Kontakt en læge, hvis nogen af disse virkninger forekommer alvorligt.Du skal muligvis stoppe Rasilez.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give flere oplysninger om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på kartonen og blisterpakningen. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
Må ikke opbevares over 30 ° C.
Opbevares i den originale emballage for at beskytte mod fugt.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Andre oplysninger
Rasilez indeholder
- Det aktive stof er aliskiren (som hemifumarat). Rasilez 150 mg filmovertrukne tabletter indeholder 150 mg aliskiren og Rasilez 300 mg filmovertrukne tabletter indeholder 300 mg aliskiren.
- Øvrige indholdsstoffer er crospovidon, hypromellose, magnesiumstearat, macrogol, mikrokrystallinsk cellulose, povidon, vandfri kolloid silica, talkum, titandioxid (E 171), sort jernoxid (E 172), rødt jernoxid (E 172).
Hvordan Rasilez ser ud og pakningens indhold
Rasilez 150 mg filmovertrukne tabletter er lyserøde, bikonvekse, runde tabletter præget med "IL" på den ene side og "NVR" på den anden.
Rasilez 300 mg filmovertrukne tabletter er lysrøde, bikonvekse, ovale tabletter, præget med bogstaverne "IU" på den ene side og "NVR" på den anden.
Rasilez 150 mg filmovertrukne tabletter fås i følgende pakningsstørrelser:
- Enkeltpakninger indeholdende 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 eller 98 tabletter
- Enkeltpakninger indeholdende 56x1 tabletter i perforerede enhedsdosisblister
- Multipakker indeholdende 84 (3x28), 98 (2x49) eller 280 (20x14) tabletter
- Pakninger indeholdende 98 (2x49x1) tabletter i perforerede enhedsdosisblister
Rasilez 300 mg filmovertrukne tabletter fås i følgende pakningsstørrelser:
- Enkeltpakninger indeholdende 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 eller 98 tabletter
- Enkeltpakninger indeholdende 56x1 tabletter i perforerede enhedsdosisblister
- Multipakker indeholdende 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) eller 280 (20x14) tabletter
- Pakninger indeholdende 98 (2x49x1) tabletter i perforerede enhedsdosisblister.
Ikke alle pakker er muligvis tilgængelige i dit land.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
RASILEZ HCT 150 mg / 12,5 mg tabletter belagt med film
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg aliskiren (som hemifumarat) og 12,5 mg hydrochlorthiazid.
Hjælpestoffer med kendte virkninger:
Hver tablet indeholder 25 mg lactose (som monohydrat) og 24,5 mg hvedestivelse.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukket tablet
Hvid, bikonveks, ovaloid filmovertrukket tablet præget med "LCI" på den ene side og "NVR" på den anden.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Behandling af essentiel hypertension hos voksne.
Rasilez HCT er indiceret til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på aliskiren eller hydrochlorthiazid alene.
Rasilez HCT er indiceret som erstatningsterapi til patienter, der er tilstrækkeligt kontrolleret med aliskiren og hydrochlorthiazid, administreret samtidigt i samme dosis som kombinationen.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Den anbefalede dosis Rasilez HCT er en tablet en gang dagligt.
Den antihypertensive effekt manifesteres stort set inden for 1 uge, og den maksimale effekt ses normalt inden for 4 uger.
Dosering hos patienter utilstrækkeligt kontrolleret med aliskiren eller hydrochlorthiazid alene
Det anbefales at identificere den effektive dosis af hver af de to komponenter, før du skifter til den faste kombination. Når det er klinisk hensigtsmæssigt, kan en overgang fra monoterapi til fast kombination overvejes.
Rasilez HCT 150 mg / 12,5 mg kan administreres til patienter, hos hvem der ikke opnås tilstrækkelig blodtrykskontrol med aliskiren 150 mg eller hydrochlorthiazid 12,5 mg alene.
Hvis blodtrykskontrollen ikke opnås efter 2-4 ugers behandling, kan dosis øges til maksimalt Rasilez HCT 300 mg / 25 mg pr. Dag. Doseringen bør individualiseres og justeres i henhold til patientens kliniske respons.
Dosering som erstatningsterapi
For nemheds skyld kan patienter, der behandles med aliskiren og hydrochlorthiazid som separate tabletter, skiftes til en Rasilez HCT -fast kombinationstablet, der indeholder den samme dosis af de aktive stoffer.
Særlige populationer
Nedsat nyrefunktion
På grund af hydrochlorthiazidkomponenten er brugen af Rasilez HCT kontraindiceret hos patienter med anuri og hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed (GFR) 2) .Justering af startdosis er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion på grund af mild til moderat (se pkt. 4.4 og 5.2).
Nedsat leverfunktion
Rasilez HCT er kontraindiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion og bør anvendes med forsigtighed til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion eller til patienter med progressiv leversygdom. Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).
Ældre (over 65 år)
Hos ældre patienter er den anbefalede startdosis af aliskiren 150 mg. Hos størstedelen af ældre patienter blev der ikke observeret yderligere klinisk signifikant reduktion i blodtrykket med dosiseskalering til 300 mg.
Pædiatrisk population
Sikkerhed og effekt af Rasilez HCT hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt Der er ingen tilgængelige data.
Indgivelsesmåde
Oral brug. Tabletterne skal synkes hele med lidt vand. Rasilez HCT skal tages med et let måltid en gang om dagen, helst på samme tid hver dag. Samtidig administration med frugtsaft og / eller drikkevarer, der indeholder planteekstrakter (herunder urteinfusioner) ( se afsnit 4.5).
04.3 Kontraindikationer
• Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i afsnit 6.1 eller over for andre derivater af sulfonamid.
• Angioødem med aliskiren.
• Arveligt eller idiopatisk angioødem.
• Anden og tredje trimester af graviditeten (se afsnit 4.6).
• Anuria.
• Alvorligt nedsat nyrefunktion (GFR 2).
• Hyponatriæmi, hypercalcæmi, symptomatisk hyperurikæmi og ildfast hypokaliæmi.
• Alvorligt nedsat leverfunktion.
• Samtidig brug af aliskiren med cyclosporin og itraconazol, to potente hæmmere af P-glycoprotein (P-gp) og med andre potente P-gp-hæmmere (f.eks. Kinidin) er kontraindiceret (se pkt. 4.5).
• Samtidig brug af Rasilez HCT med ACEI eller ARB er kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR 2) (se pkt. 4.5 og 5.1).
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Generelle oplysninger
I tilfælde af alvorlig og vedvarende diarré skal Rasilez HCT -behandlingen afbrydes (se pkt.4.8).
Dobbelt blokade af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Hypotension, synkope, slagtilfælde, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) er blevet rapporteret hos følsomme personer, især i tilfælde af kombination af lægemidler, der påvirker dette system (se pkt.5.1). Dobbelt blokering af RAAS ved administration af aliskiren med ACEI eller ARB anbefales derfor ikke. Hvis dobbeltblokterapi anses for absolut nødvendigt, bør dette kun ske under tilsyn af en specialist og med tæt og hyppig overvågning af nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk.
Hjertefejl
Aliskiren bør anvendes med forsigtighed til patienter med alvorlig kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association (NYHA) funktionsklasse III-IV) (se pkt.5.1). Rasilez HCT bør anvendes med forsigtighed til patienter med hjertesvigt på grund af begrænsede data om sikkerhed og effekt.
Aliskiren bør anvendes med forsigtighed til patienter med hjertesvigt, der behandles med furosemid eller torasemid (se pkt. 4.5).
Risiko for symptomatisk hypotension
Symptomatisk hypotension kan forekomme efter behandlingens start med Rasilez HCT i følgende tilfælde:
• Patienter med svær vand- eller natriumudtømning (f.eks. Patienter med højdosis diuretisk behandling) eller
• Kombineret brug af aliskiren med andre lægemidler, der påvirker RAAS.
Mængde eller natriumforringelse bør korrigeres, før Rasilez HCT -administration påbegyndes eller behandling påbegyndes under nøje lægeligt tilsyn.
Elektrolyt ubalance
Behandling med Rasilez HCT bør kun påbegyndes efter korrektion af hypokalæmi og eventuel samtidig hypomagnesæmi. Thiaziddiuretika kan udløse ny debut "hypokaliæmi eller forværre eksisterende hypokaliæmi. Thiaziddiuretika bør administreres med forsigtighed til patienter med tilstande, der fører til øget kaliumtab, såsom saltspildende nefropatier og prerenal (kardiogen) svækkelse.) Af nyrefunktion. Hvis hypokaliæmi udvikler sig under behandling med hydrochlorthiazid, skal behandlingen med Rasilez HCT stoppes indtil stabil korrektion af kaliumbalancen Selvom hypokaliæmi kan udvikle sig ved brug af thiaziddiuretika, kan samtidig behandling med aliskiren reducere diuretikinduceret hypokaliæmi.Risikoen for hypokaliæmi er større hos patienter med levercirrhose, hos patienter med kraftig diurese, hos patienter med utilstrækkeligt oralt elektrolytindtag og hos patienter i samtidig behandling med kortikosteroider eller adrenokortikotropiske hormoner ( ACTH) (se afsnit 4.5 og 4.8).
Omvendt er stigninger i serumkalium blevet observeret med aliskiren efter markedsføring, som kan forværres ved brug i kombination med andre stoffer, der virker på RAAS eller med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er). I overensstemmelse med standard medicinsk praksis anbefales det, hvis co-administration skønnes nødvendig, periodisk evaluering af nyrefunktionen inklusive serumelektrolytter (se pkt. 4.5 og 4.8).
Thiaziddiuretika kan udfælde "nystartet hyponatriæmi og" hypokloræmisk alkalose eller forværre allerede eksisterende hyponatriæmi. Hyponatriæmi ledsaget af neurologiske symptomer (kvalme, progressiv desorientering, apati) er blevet observeret. Behandling med hydrochlorthiazid bør kun påbegyndes efter korrektion af eksisterende hyponatriæmi.I tilfælde af alvorlig eller hurtig indtræden af hyponatriæmi under Rasilez HCT-behandling, bør behandlingen afbrydes, indtil natræmi er normaliseret.
Der er ingen tegn på, at Rasilez HCT reducerer eller forhindrer diuretisk induceret hyponatriæmi. Kloridmangel er normalt mild og kræver normalt ikke behandling.
Alle patienter, der behandles med thiaziddiuretika, bør monitoreres periodisk for elektrolytubalancer, især kalium, natrium og magnesium.
Thiazider reducerer udskillelse af calcium i urinen og kan i mangel af kendte forstyrrelser i calciummetabolismen forårsage en intermitterende og mild stigning i serumcalcium.Rasilez HCT er kontraindiceret til patienter med hypercalcæmi og bør kun anvendes efter korrektion af en forud eksisterende hypercalcæmi. Rasilez HCT bør seponeres, hvis der udvikles hypercalcæmi under behandlingen. Kalciumniveauer i serum skal monitoreres periodisk under behandling med thiazider. Markeret hypercalcæmi kan være tegn på latent hyperparathyroidisme. Administration af thiazider bør først afbrydes. For at udføre parathyroidfunktionstest.
Nedsat nyrefunktion og nyretransplantation
Thiaziddiuretika kan udløse azotaæmi hos patienter med kronisk nyresygdom Når Rasilez HCT anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales periodisk monitorering af serumelektrolytter, herunder kalium, kreatinin og serumurinsyreniveauer.Rasilez HCT er kontraindiceret hos patienter med svær nedsat nyrefunktion, anuri (se pkt. 4.3).
Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (GFR ≥ 30 ml / min / 1,73 m2).
Der er ingen erfaring med administration af Rasilez HCT til patienter, der for nylig har gennemgået nyretransplantation.
Som med andre lægemidler, der virker på RAAS, skal der udvises forsigtighed, når aliskiren administreres under tilstedeværelse af tilstande, der er disponible for nedsat nyrefunktion, såsom hypovolæmi (f.eks. Forårsaget af blødning, alvorlig eller langvarig diarré, langvarig opkastning osv.), Hjertesygdomme , leversygdom, diabetes mellitus eller nyresygdom. Akut nyresvigt, der er reversibelt ved seponering af behandlingen, er blevet rapporteret hos risikopatienter behandlet med aliskiren efter markedsføring. I tilfælde af tegn på nyreinsufficiens bør behandlingen med aliskiren straks afbrydes.
Nedsat leverfunktion
Der er ingen data tilgængelige om Rasilez HCT hos patienter med nedsat leverfunktion. Rasilez HCT er kontraindiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion og bør anvendes med forsigtighed til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion eller progressiv leversygdom. Ingen initial dosisjustering er nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).
Aorta- og mitralventilstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati
Som med andre vasodilatatorer tilrådes særlig forsigtighed hos patienter med aorta- og mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.
Nyrearteriestenose og renovaskulær hypertension
Der er ingen data fra kontrollerede kliniske forsøg om brug af Rasilez HCT hos patienter med unilateral eller bilateral renal arterie stenose eller enkelt nyre stenose. Men som med andre lægemidler, der påvirker RAAS, er der en øget risiko for nyresvigt, herunder akut nyresvigt, når patienter med nyrearteriestenose behandles med aliskiren.Derfor bør der udvises forsigtighed hos disse patienter. svigt, bør behandlingen stoppes.
Anafylaktiske reaktioner og angioødem
Anafylaktiske reaktioner er blevet observeret under behandling med aliskiren efter markedsføring (se pkt. 4.8) Som med andre lægemidler, der påvirker RAAS, er der rapporteret angioødem eller symptomer, der tyder på angioødem (hævelse af ansigtet) hos patienter behandlet med aliskiren ., læber, hals og / eller tunge).
En procentdel af disse patienter havde en historie med angioødem eller symptomer, der tyder på angioødem, som i nogle tilfælde ledsagede brugen af andre lægemidler, der potentielt kunne forårsage angioødem, herunder RAAS -blokkere (angiotensin -konverterende enzymhæmmere eller blokkere angiotensinreceptor) (se pkt.4.8).
Angioødem og angioødem-lignende reaktioner er blevet rapporteret efter markedsføring efter administration af aliskiren i kombination med ACEI og / eller ARB (se pkt. 4.8).
Særlig forsigtighed er påkrævet hos patienter med en tilbøjelighed til overfølsomhed.
Patienter med tidligere angioødem kan have en øget risiko for at udvikle angioødem under behandling med aliskiren (se pkt. 4.3 og 4.8). Derfor bør der udvises forsigtighed ved ordination af aliskiren til patienter med angioødem i anamnesen, og sådanne patienter bør overvåges nøje under behandlingen (se pkt. 4.8), især ved behandlingsstart.
I tilfælde af anafylaktiske reaktioner eller angioødem, skal Rasilez HCT straks afbrydes og passende behandling indledes samt overvågning indtil fuldstændig og permanent løsning af tegn og symptomer. Patienter bør rådes til at rapportere til deres læge alle tegn, der tyder på allergiske reaktioner, især vejrtræknings- eller synkebesvær, hævelse af ansigt, ekstremiteter, øjne, læber eller tunge. Hvis der er indblanding af tungen, glottis eller strubehovedet, bør adrenalin administreres. Desuden skal der træffes de nødvendige foranstaltninger for at opretholde en fri luftvej.
Systemisk lupus erythematosus
Thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, har vist sig at forværre eller aktivere systemisk lupus erythematosus.
Virkninger på stofskiftet og på det endokrine system
Thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan forringe glukosetolerance og øge serumkolesterol og triglycerid- og urinsyreniveauer. Hos diabetespatienter kan dosisjusteringer af insulin eller orale hypoglykæmiske midler være påkrævet.
På grund af hydrochlorthiazidkomponenten er Rasilez HCT kontraindiceret ved symptomatisk hyperurikæmi (se afsnit 4.3). Hydrochlorthiazid kan øge serumurinsyreniveauer på grund af nedsat urinsyreclearance og kan forårsage eller forværre hyperuricæmi samt udfælde gigt hos disponerede patienter.
Thiazider reducerer urinudskillelse af calcium og kan, i mangel af kendte forstyrrelser i calciummetabolismen, forårsage en let og intermitterende stigning i serumcalcium.Rasilez HCT er kontraindiceret hos patienter med hypercalcæmi og bør kun anvendes efter korrektion af en forud eksisterende hypercalcæmi. Rasilez HCT bør seponeres, hvis der opstår hypercalcæmi under behandlingen. Serumcalciumniveauer bør monitoreres periodisk under behandling med thiazider. Markeret hypercalcæmi kan være tegn på latent hyperparathyroidisme. Administration af thiazider skal først afbrydes. For at udføre parathyroidfunktionstest.
Lysfølsomhed
Der er rapporteret tilfælde af lysfølsomhedsreaktioner under behandling med thiaziddiuretika (se pkt. 4.8). Hvis der opstår lysfølsomhedsreaktioner under behandling med Rasilez HCT, anbefales det at afbryde behandlingen. Hvis det anses for nødvendigt at genoptage administrationen af vanddrivende middel, anbefales det at beskytte de dele, der udsættes for solen eller kunstige UVA -stråler.
Akut glaukom med vinkellukning
Hydrochlorthiazid, et sulfonamid, har været forbundet med en særegen reaktion, der resulterer i forbigående akut nærsynethed og akut snævervinklet glaukom. Symptomer omfatter akut begyndende nedsat synsskarphed eller øjenpine og forekommer typisk inden for timer til uger efter behandlingsstart. Ubehandlet akut vinkellukning glaukom kan føre til permanent synstab Primær behandling er den hurtigst mulige afbrydelse af hydrochlorthiazid. Hurtig medicinsk eller kirurgisk behandling kan være nødvendig at overveje i tilfælde af blodtryk. intraokulær er ikke kontrolleret Risikofaktorer for udvikling af akut vinkelglaukom kan omfatte en historie med allergi over for sulfonamider eller penicillin.
Generel
I tilfælde af alvorlig og vedvarende diarré skal behandling med Rasilez HCT afbrydes.
Som med ethvert antihypertensivt middel kan overdreven reduktion af blodtrykket hos patienter med iskæmisk hjertesygdom eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom forårsage myokardieinfarkt eller slagtilfælde.
Overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid kan forekomme hos alle patienter, men er mere tilbøjelige til at forekomme hos patienter med allergi og astma.
Hjælpestoffer
Rasilez HCT indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp-lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke tage denne medicin.
Rasilez HCT indeholder hvedestivelse. Denne medicin kan gives til mennesker med cøliaki. Personer med hvedeallergi (bortset fra cøliaki) bør ikke tage denne medicin.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Information om Rasilez HCT -interaktioner
Lægemidler, der påvirker serumkaliumindholdet: Kaliumreducerende virkning af hydrochlorthiazid dæmpes af kaliumsparende virkning af aliskiren. Andre kaliuretiske diuretika, kortikosteroider, afføringsmidler, adrenokortikotrop hormon (ACTH), amphotericin, carbenoxolon, penicillin G, salicylsyre-derivater). Omvendt kan samtidig brug af andre midler, der virker på RAAS, NSAID'er eller midler, der øger serumkaliumindholdet (f.eks. Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige saltersubstitutter, heparin) føre til stigninger i serumkalium. Forsigtighed er rådes, hvis samtidig brug med et middel, der ændrer serumkaliumindholdet, er nødvendigt (se pkt. 4.4 og 5.1).
Lægemidler påvirket af ændringer i serumkalium: Periodisk overvågning af serumkalium anbefales, når Rasilez HCT administreres sammen med lægemidler, der påvirkes af serumkaliumændringer (f.eks. Digitalis -glucosider, antiarytmika).
Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), herunder selektive cyclooxygenase 2-hæmmere (COX-2-hæmmere), acetylsalicylsyre og ikke-selektive NSAID'er: Som med andre stoffer, der virker på RAAS, kan NSAID'er reducere den antihypertensive virkning af aliskiren.NSAID'er kan også svække hydrochlorthiazids vanddrivende og antihypertensive virkning.
Hos nogle patienter med nedsat nyrefunktion (dehydreret eller ældre patienter) kan samtidig administration af aliskiren og hydrochlorthiazid sammen med NSAID føre til yderligere forringelse af nyrefunktionen, herunder mulig akut nyresvigt, som normalt er reversibel. Derfor kræver kombinationen af Rasilez HCT med et NSAID forsigtighed, især hos ældre patienter.
Andre antihypertensive midler: Den antihypertensive virkning af Rasilez HCT kan forstærkes ved samtidig brug af andre antihypertensive midler.
Yderligere oplysninger om aliskiren -interaktioner
Kontraindiceret (se pkt.4.3)
Potentielle P-glycoprotein (P-gp) hæmmere
En enkeltdosis interaktionsundersøgelse udført hos raske frivillige viste, at cyclosporin (200 og 600 mg) øger Cmax for aliskiren 75 mg med cirka 2,5 gange og "AUC med cirka 5 gange." Stigningen "kan være større end højere doser af aliskiren. Hos raske frivillige øger itraconazol (100 mg) AUC og Cmax for aliskiren (150 mg) med henholdsvis 6,5 og 5,8 gange. Derfor er samtidig brug af aliskiren og potente P-gp-hæmmere kontraindiceret (se pkt. 4.3).
Anbefales ikke (se afsnit 4.2)
Frugtsaft og drikkevarer indeholdende planteekstrakter
Administration af frugtsaft og aliskiren resulterede i et fald i AUC og Cmax for aliskiren. Samtidig administration af grapefrugtjuice med aliskiren 150 mg resulterede i et fald på 61% i AUC for aliskiren og samtidig administration med aliskiren 300 mg gav en reduktion på 38% i administration af aliskirens AUC. Samtidig administration af appelsin- eller æblejuice med aliskiren 150 mg gav en reduktion på 62% i aliskirens AUC eller en reduktion på 63% i henholdsvis "AUC for aliskiren. Det er muligt, at denne reduktion skyldes til en hæmning af optagelsen af aliskiren medieret af organiske aniontransporterende polypeptider forårsaget af frugtjuice -komponenter i mave -tarmkanalen. " Derfor bør frugtsaft ikke tages sammen med Rasilez HCT på grund af risikoen for terapeutisk svigt. Virkningen af urteekstrakter drikker (herunder urteinfusioner) på absorptionen af aliskiren er ikke undersøgt. Forbindelser, der potentielt hæmmer absorptionen af aliskiren medieret af organiske anionbærende polypeptider, er imidlertid meget udbredt i frugt, grøntsager og mange andre planteprodukter. Derfor bør drikkevarer, der indeholder planteekstrakter, herunder urteinfusioner, ikke indtages sammen med Rasilez HCT.
Dobbelt blokering af RAAS med aliskiren, ARB eller ACEI
Kliniske forsøgsdata har vist, at dobbelt blokade af RAAS ved kombineret brug af ACEI, ARB eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger såsom hypotension, slagtilfælde, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive nyreinsufficiens). sammenlignet med brugen af et enkelt middel aktivt på RAAS -systemet (se afsnit 4.3, 4.4 og 5.1).
Samtidig brug kræver forsigtighed
Interaktioner med P-gp
Fra prækliniske undersøgelser viste det sig, at MDR1 / Mdr1a / 1b (P-gp) var det største efflux-system, der er involveret i tarmabsorption og galisk udskillelse af aliskiren. I et klinisk studie reducerede rifampicin, som er en inducer af P-gp, aliskirens biotilgængelighed med cirka 50%. Andre inducere af P-gp (perikon) kan nedsætte aliskirens biotilgængelighed. Selvom dette ikke er blevet undersøgt for aliskiren, er det kendt, at P-gp også styrer vævsoptagelse af en række forskellige substrater, og P-gp-hæmmere kan øge væv-til-plasmakoncentrationsforhold. Vævsniveauer kan øges med P-gp-hæmmere i større omfang end plasmaniveauer Potentialet for lægemiddelinteraktioner på P-gp-stedet afhænger sandsynligvis af graden af inhibering af denne transportør.
Moderat hæmmere af P-gp
Samtidig administration af ketoconazol (200 mg) eller verapamil (240 mg) og aliskiren (300 mg) resulterede i en stigning på henholdsvis 76% eller 97% i aliskiren AUC Ændring i plasmaniveauer af aliskiren i nærvær af ketoconazol eller verapamil forventes inden for det område, der ville blive nået, hvis aliskiren -dosis blev fordoblet; doser af aliskiren op til 600 mg, hvilket er det dobbelte af den maksimalt anbefalede terapeutiske dosis, blev veltolereret i kontrollerede kliniske forsøg. Prækliniske undersøgelser indikerer, at samtidig administration af aliskiren og ketoconazol øger gastrointestinal absorption af aliskiren og reducerer dets galdeudskillelse. Derfor bør der udvises forsigtighed, når aliskiren administreres sammen med ketoconazol, verapamil eller andre moderate P-gp-hæmmere (clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).
Medicin, der ændrer serumkaliumindholdet
Samtidig brug af andre midler, der virker på RAAS, NSAID'er eller midler, der øger serumkaliumindholdet (f.eks. Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige saltersubstitutter, heparin) kan føre til stigninger i serumkalium. Serumkalium Forsigtighed tilrådes hvis samtidig brug med et middel, der ændrer serumkaliumindholdet, er nødvendigt.
Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er)
Som med andre stoffer, der virker på RAAS, kan NSAID reducere aliskirens antihypertensive virkning. Hos nogle patienter med nedsat nyrefunktion (dehydreret eller ældre patienter) kan samtidig administration af aliskiren og NSAID føre til yderligere forringelse af nyrefunktionen. akut nyresvigt, som normalt er reversibel, Derfor kræver kombinationen af aliskiren med et NSAID forsigtighed, især hos ældre patienter.
Furosemid og torasemid
Oral samtidig administration af aliskiren og furosemid ændrede ikke aliskirens farmakokinetik, men reducerede furosemideksponeringen med 20-30% (aliskirens effekt på intramuskulært eller intravenøst furosemid er ikke undersøgt). Efter flere doser furosemid (60 mg / dag) administreret samtidigt med aliskiren (300 mg / dag) til patienter med hjertesvigt, blev natriumudskillelse og urinvolumen i urinen reduceret med henholdsvis 31%og 24%i henhold til de første 4 timer sammenlignet med furosemid alene Middelvægten af patienter behandlet samtidigt med furosemid og aliskiren 300 mg (84,6 kg) var større end vægten af patienter behandlet med furosemid alene (83,4 kg). aliskiren 150 mg / dag små ændringer i farmakokinetik og effekt af furosemid blev observeret.
Tilgængelige kliniske data indikerede ikke brug af højere doser torasemid efter samtidig administration med aliskiren. Renas udskillelse af torasemid er kendt for at være medieret af organiske aniontransportører (OAT). Aliskiren udskilles minimalt med nyrerne, og kun 0,6% af dosen genoprettes i urinen efter oral administration (se pkt. 5.2), da aliskiren dog har vist sig at være et substrat for det organiske aniontransportpolypeptid 1A2 (OATP1A2) (se interaktion med organiske aniontransportpolypeptid (OATP) -hæmmere), kan aliskiren reducere plasmaeksponering. for torasemid gennem en "interferens med absorptionsprocessen.
Hos patienter, der behandles med både aliskiren og oralt furosemid eller torasemid, anbefales det derfor, at virkningerne af furosemid eller torasemid overvåges, når man starter og justerer behandling med furosemid, torasemid eller aliskiren for at undgå ændringer i ekstracellulær væskemængde og mulige situationer. se afsnit 4.4).
Warfarin
Aliskirens effekt på warfarins farmakokinetik er ikke blevet evalueret.
Interaktioner med mad
Måltider (lavt eller højt fedtindhold) har vist sig at reducere absorptionen af aliskiren væsentligt (se pkt.4.2). Tilgængelige kliniske data tyder ikke på en additiv effekt af de forskellige typer mad og / eller drikkevarer, men aliskirens reduktion af biotilgængeligheden på grund af denne additiv effekt er ikke undersøgt og kan derfor ikke udelukkes. Samtidig administration af aliskiren med frugtsaft eller drikkevarer indeholdende planteekstrakter, herunder urteinfusioner, bør undgås.
Ingen interaktion
• Stoffer undersøgt i kliniske farmakokinetiske undersøgelser omfatter acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat og hydrochlorthiazid. Der blev ikke fundet nogen interaktioner.
• Samtidig administration af aliskiren og metformin (? 28%), amlodipin (↑ 29%) eller cimetidin (↑ 19%) medførte en ændring i Cmax eller AUC for aliskiren på mellem 20%og 30%. Administration med atorvastatin, steady-state AUC og Cmax for aliskiren steg med 50%. Samtidig administration af aliskiren påvirker ikke signifikant atorvastatins, metformins eller amlodipins farmakokinetik. Derfor er ingen dosisjustering af aliskiren eller disse samtidigt administrerede lægemidler nødvendig.
• Biotilgængeligheden af digoxin og verapamil kan reduceres en smule af aliskiren.
• Interaktioner med cytochrom P450 (CYP450)
Aliskiren hæmmer ikke CYP450 isozymer (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A). Aliskiren inducerer ikke CYP3A4. Derfor forventes påvirkning af aliskiren på den systemiske eksponering af stoffer, der hæmmer, inducerer eller metaboliseres af disse enzymer, ikke. Aliskiren metaboliseres minimalt af CYP450 -enzymer. Interaktioner på grund af hæmning eller induktion af isoenzymerne er derfor ikke forventet. CYP450. CYP3A4-hæmmere påvirker imidlertid også ofte P-gp. Derfor kan en stigning i aliskiren-eksponering forventes, når det administreres samtidigt med CYP3A4-hæmmere, der også hæmmer P-gp (se interaktioner med P-gp i afsnit 4.5) .
• P-gp-substrater eller svage hæmmere
Der blev ikke observeret relevante interaktioner med atenolol, digoxin, amlodipin eller cimetidin. Ved samtidig administration med atorvastatin (80 mg) steg steady state AUC og Cmax for aliskiren (300 mg) med 50%. I forsøgsdyrsmodeller viste det sig, at P-gp spiller en stor rolle i biotilgængeligheden af aliskiren Inducers of P- gp (perikon, rifampicin) kan derfor reducere aliskirens biotilgængelighed.
• Hæmmere af organiske aniontransportpolypeptider (OATP'er)
Prækliniske undersøgelser indikerer, at aliskiren kan være et substrat for organiske aniontransporterende polypeptider. Derfor eksisterer potentialet for interaktioner mellem OATP -hæmmere og aliskiren, når de administreres samtidigt (se interaktioner med frugtsaft).
Yderligere oplysninger om hydrochlorthiazidinteraktioner
Ved samtidig administration kan følgende lægemidler interagere med thiaziddiuretika:
Litium: Renal clearance af lithium reduceres med thiazider, derfor kan risikoen for lithiumtoksicitet øges af hydrochlorthiazid.Samtidig administration af lithium og hydrochlorthiazid anbefales ikke. Hvis denne kombination viser sig nødvendig, anbefales omhyggelig overvågning af serum lithiumniveauer under samtidig brug af de to lægemidler.
Medicin, der kan fremkalde Torsades de Pointes: På grund af risikoen for hypokaliæmi bør hydrochlorthiazid administreres med forsigtighed i kombination med lægemidler, der kan fremkalde torsade de pointesisær klasse Ia og klasse III antiarytmika og nogle antipsykotika.
Lægemidler, der påvirker serumnatriumniveauer: Den hyponatræmiske virkning af diuretika kan forstærkes ved samtidig administration af lægemidler, såsom antidepressiva, antipsykotika, antiepileptika osv. Der udvises forsigtighed ved langvarig administration af disse lægemidler.
Pressorminer (f.eks. Noradrenalin, adrenalin): Hydrochlorthiazid kan reducere reaktionen på pressoraminer såsom noradrenalin.Den kliniske betydning af denne effekt er usikker og utilstrækkelig til at udelukke deres anvendelse.
Digoxin eller andre digitalisglycosider: Thiazid-induceret hypokaliæmi eller hypomagnesæmi kan forekomme som bivirkninger, hvilket favoriserer begyndelsen af digitalis-inducerede hjertearytmier.
D -vitamin og calciumsalte: Administration af thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, og vitamin D eller calciumsalte kan forstærke stigningen i serumkalcium. Samtidig brug af thiazid-type diuretika kan føre til hypercalcæmi hos patienter, der er disponeret for hypercalcæmi (f.eks. Ved hyperparathyroidisme, neoplasmer eller vitamin D-medierede tilstande) ved at øge tubulær calciumreabsorption.
Antidiabetika (f.eks. Insulin og orale antidiabetika): Thiazider kan forringe glukosetolerance. Dosisjustering af det antidiabetiske lægemiddel kan være påkrævet (se pkt. 4.4). Metformin bør anvendes med forsigtighed på grund af risikoen for laktatacidose forårsaget af mulig funktionel nyresvigt forbundet med hydrochlorthiazid.
Betablokkere og diazoxid: Samtidig brug af thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid og betablokkere, kan øge risikoen for hyperglykæmi. Thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan forstærke den hyperglykæmiske virkning af diazoxid.
Medicin, der anvendes til behandling af gigt: Dosis af uricosuriske lægemidler skal muligvis justeres, da hydrochlorthiazid kan øge serumurinsyreniveauer. Dosen af probenecid eller sulfinpyrazon kan være nødvendig at øge. Samtidig administration af thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan øge dosis. Forekomst af overfølsomhed reaktioner på allopurinol.
Antikolinergika og andre lægemidler, der påvirker gastrisk motilitet: Biotilgængeligheden af diuretika af thiazidtypen kan øges med antikolinerge lægemidler (f.eks. Atropin, biperiden), tilsyneladende på grund af et fald i gastrointestinal motilitet og mave tømningshastighed. Omvendt forventes prokinetiske stoffer såsom cisaprid at reducere biotilgængeligheden af diuretika af thiazidtypen.
Amantadina: Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantadin.
Ionbytterharpikser: Absorption af thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, reduceres med kolestyramin eller colestipol. Dette kan føre til en subterapeutisk effekt af thiaziddiuretika. Imidlertid kan forskydning af dosis af hydrochlorthiazid og harpiks til administration af hydrochlorthiazid mindst 4 timer før eller 4-6 timer efter harpiksadministration minimere interaktioner.
Cytotoksiske midler: Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan reducere udskillelsen af cytotoksiske lægemidler via nyrerne (f.eks. Cyclofosfamid, methotrexat) og øge deres myelosuppressive virkning.
Ikke-depolariserende skeletmuskelafslappende midler: Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, forbedrer virkningen af skeletmuskulaturafslappende midler, såsom curare -derivater.
Alkohol, barbiturater eller narkotika: Samtidig administration af thiaziddiuretika med stoffer, der også har en blodtrykssænkende effekt (f.eks. Ved at reducere det sympatiske nervesystems aktivitet eller ved direkte vasodilatation) kan forstærke ortostatisk hypotension.
Methyldopa: Der har været isolerede rapporter om hæmolytisk anæmi ved samtidig brug af hydrochlorthiazid og methyldopa.
Jodiserede kontrastmidler: I tilfælde af vanddrivende induceret dehydrering øges risikoen for akut nyresvigt, især med høje doser af iodiserede produkter. Patienter skal rehydreres før administration.
04.6 Graviditet og amning
Graviditet
Der er ingen data vedrørende brug af aliskiren til gravide Aliskiren var ikke teratogent hos rotter eller kaniner (se afsnit 5.3) Andre stoffer, der direkte påvirker RAAS, har været forbundet med alvorlige fostermisdannelser og neonatal død, når de blev brugt. og tredje trimester af graviditeten Erfaring med brug af hydrochlorthiazid under graviditet, især i første trimester, er begrænset. Dyrestudier er utilstrækkelige.
Hydrochlorthiazid krydser placenta. Ifølge den farmakologiske virkningsmekanisme af hydrochlorthiazid kan dets anvendelse i anden og tredje trimester af graviditeten kompromittere foster-placenta perfusion og forårsage foster- og neonatale virkninger såsom gulsot, balanceforstyrrelser, elektrolyt og trombocytopeni.
Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til svangerskabsødem, graviditetshypertension eller præeklampsi på grund af risikoen for nedsat plasmavolumen og placentahypoperfusion uden gavnlige virkninger på sygdomsforløbet.
Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes ved essentiel hypertension hos gravide, undtagen i sjældne situationer, hvor ingen anden behandling kan anvendes.
Der er ikke udført specifikke kliniske undersøgelser med denne kombination, derfor bør Rasilez HCT ikke anvendes i graviditetens første trimester eller hos kvinder, der planlægger at blive gravide, og det er kontraindiceret i anden og tredje trimester af graviditeten (se pkt. 4.3). Skift til en passende alternativ behandling bør foretages før en planlagt graviditet. Hvis graviditet opdages under behandlingen, skal Rasilez HCT -brug afbrydes hurtigst muligt.
Fodringstid
Det vides ikke, om aliskiren udskilles i modermælk. Hos rotter blev aliskiren observeret udskilt i mælk.
Hydrochlorthiazid udskilles i modermælk i små mængder Thiazider i høje doser forårsager intens diurese, som kan hæmme mælkeproduktionen.
Det anbefales ikke at bruge Rasilez HCT under amning. Hvis Rasilez HCT bruges under amning, bør dosis holdes så lav som muligt.
Fertilitet
Der er ingen kliniske data om fertilitet.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Når du kører biler eller betjener maskiner, skal det tages i betragtning, at der lejlighedsvis kan forekomme svimmelhed eller søvnighed med Rasilez HCT.
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Sikkerheden ved Rasilez HCT er blevet evalueret i 9 kliniske undersøgelser med mere end 3.900 patienter, herunder over 700 patienter behandlet i over 6 måneder og 190 patienter behandlet i over 1 år. Forekomsten af bivirkninger var ikke forbundet med køn, alder, kropsmasseindeks, race eller etnicitet. Behandling med Rasilez HCT resulterede i en "samlet forekomst af bivirkninger svarende til placebo ved doser på op til 300 mg / 25 mg. Bivirkninger var generelt milde og forbigående og krævede afbrydelse af behandlingen kun sjældent. Den mest almindelige bivirkning observeret med Rasilez HCT er diarré. Bivirkninger, der tidligere er rapporteret for en af de enkelte komponenter i Rasilez HCT (aliskiren og hydrochlorthiazid), og som er inkluderet i tabellen over bivirkninger, kan forekomme med Rasilez HCT.
Tabelleret liste over bivirkninger
Hyppigheden af bivirkninger anført nedenfor er defineret ved hjælp af følgende konvention: meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100,
c Bivirkninger observeret med Rasilez HCT
a Bivirkninger observeret alene med aliskiren
h Bivirkninger observeret alene med hydrochlorthiazid
* Isolerede tilfælde af leversygdomme med kliniske symptomer og laboratoriebevis for mere markant leverdysfunktion.
** Inklusiv et tilfælde af "fulminant leversvigt" observeret efter markedsføring, hvor en sammenhæng med aliskiren ikke kan udelukkes.
Diarré: For aliskiren er diarré en dosisafhængig bivirkning. I kontrollerede kliniske forsøg var forekomsten af diarré 1,3% hos patienter behandlet med Rasilez HCT sammenlignet med 1,4% hos patienter behandlet med aliskiren eller 1,9% hos patienter behandlet med hydrochlorthiazid.
Serum kaliumI et stort placebokontrolleret klinisk forsøg balancerede de modsatte virkninger af aliskiren (150 mg eller 300 mg) og hydrochlorthiazid (12,5 mg eller 25 mg) på serumkalium hinanden næsten hos mange patienter. Hos andre patienter kan den ene eller den anden effekt dominere. Hos risikopatienter bør periodiske serumkaliummålinger udføres med passende intervaller for at påvise mulig elektrolytubalance (se pkt. 4.4 og 4.5).
Yderligere oplysninger om de enkelte komponenter
Tidligere rapporterede bivirkninger med nogen af de enkelte komponenter kan forekomme med Rasilez HCT, selvom de ikke er observeret i kliniske undersøgelser.
Aliskiren
Beskrivelse af nogle bivirkninger:
Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner og angioødem er forekommet under behandling med aliskiren.
I kontrollerede kliniske forsøg forekom angioødem og overfølsomhedsreaktioner sjældent under behandling med aliskiren, med en forekomst, der kan sammenlignes med behandling med placebo eller komparatorlægemidler.
Tilfælde af angioødem eller symptomer, der tyder på angioødem (hævelse af ansigt, læber, hals og / eller tunge) er også blevet rapporteret efter markedsføring. En række af disse patienter havde en historie med angioødem eller symptomer, der tyder på angioødem, som hos nogle tilfælde var forbundet med administration af andre lægemidler, der vides at forårsage angioødem, herunder RAAS -blokkere (ACEI eller ARB).
Angioødem og angioødem-lignende reaktioner er blevet rapporteret efter markedsføring efter administration af aliskiren i kombination med ACEI og / eller ARB.
Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner er også blevet rapporteret efter markedsføring (se pkt. 4.4).
I tilfælde af en manifestation, der kan tyde på en overfølsomheds- / angioødemreaktion (især vejrtræknings- eller synkebesvær, udslæt, kløe, nældefeber eller hævelse af ansigt, ekstremiteter, øjne, læber og / eller tunge, svimmelhed) bør patienter stoppe behandlingen og kontakte deres læge (se afsnit 4.4).
Artralgi er blevet rapporteret efter markedsføring. I nogle tilfælde er det forekommet som en del af en overfølsomhedsreaktion.
Efter markedsføring er der rapporteret om nedsat nyrefunktion og tilfælde af akut nyresvigt hos risikopatienter (se pkt. 4.4).
Hæmoglobin og hæmatokrit: Der blev observeret lidt fald i hæmoglobin og hæmatokrit (gennemsnitlige fald på henholdsvis ca. 0,05 mmol / l og 0,16 procent volumen). Ingen patient afbrød behandlingen på grund af anæmi. Denne effekt er også blevet observeret med andre stoffer, der virker på RAAS, såsom ACEI og ARB.
Serum kalium: Der er observeret stigninger i serumkalium med aliskiren, og disse kan forværres ved samtidig brug af andre midler, der virker på RAAS eller NSAID'er. I overensstemmelse med standard medicinsk praksis anbefales evaluering, periodisk nyrefunktion. herunder serumelektrolytter.
Pædiatrisk population: Baseret på den begrænsede mængde sikkerhedsdata, der er tilgængelig fra et aliskiren-behandlingsfarmakokinetisk studie hos 39 hypertensive børn i alderen 6-17 år, forventes hyppigheden, typen og sværhedsgraden af bivirkninger hos børn at være den samme, som observeres hos hypertensive voksne. . Ligesom andre RAAS -blokkere er hovedpine en almindelig bivirkning hos børn behandlet med aliskiren.
Hydrochlorthiazid
Hydrochlorthiazid er blevet ordineret omfattende i mange år, ofte i doser, der er højere end dem, der er indeholdt i Rasilez HCT. , herunder hydrochlorthiazid.
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør kontinuerlig overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem.
04.9 Overdosering
Symptomer
Den mest sandsynlige manifestation af en overdosis ville være hypotension, som er relateret til den antihypertensive virkning af aliskiren.
Overdosering med hydrochlorthiazid er forbundet med elektrolytudtømning (hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatræmi) og dehydrering forårsaget af overdreven diurese. De mest almindelige tegn og symptomer på overdosering er kvalme og søvnighed. Hypokaliæmi kan forårsage muskelspasmer og / eller fremhæve hjertearytmier forbundet med samtidig brug af digitalisglykosider eller visse antiarytmiske lægemidler.
Behandling
Hvis der opstår symptomatisk hypotension, skal støttende behandling påbegyndes.
I en undersøgelse foretaget hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (Slutstadie nyresygdom, ESRD) under hæmodialyse, viste dialyse -clearance af aliskiren at være lav (
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: Stoffer, der virker på renin-angiotensinsystemet; reninhæmmere (aliskiren) i kombination med diuretika (hydrochlorthiazid), ATC -kode: C09XA52
Rasilez HCT er en kombination af to antihypertensive stoffer til at kontrollere blodtrykket hos patienter med essentiel hypertension: Aliskiren tilhører klassen af direkte renin- og hydrochlorthiazidhæmmere til thiaziddiuretika. Kombinationen af disse aktive stoffer med virkningsmekanismer komplementær udøver en additiv antihypertensiv effekt, reducerer blodtrykket i større omfang end nogen enkelt aktiv ingrediens, der bruges alene.
Aliskiren
Aliskiren er en potent og selektiv oralt aktiv non-peptid direkte human renin-hæmmer.
Ved at hæmme enzymet renin hæmmer aliskiren RAAS ved aktiveringspunktet, blokerer omdannelsen af angiotensinogen til angiotensin I og reducerer niveauerne af angiotensin I og angiotensin II. Mens andre midler, der hæmmer RAAS (enzymhæmmere omdannelse af angiotensin (ACEI) ) og angiotensin II-receptorantagonister (ARB)) forårsager en kompenserende stigning i plasma-reninaktivitet (PRA), hos hypertensive patienter reducerer behandling med aliskiren PRA med cirka 50-80% Lignende reduktioner blev set, når aliskiren blev kombineret med andre antihypertensive midler. konsekvenserne af virkningerne på PRA er i øjeblikket ukendte.
Hos hypertensive patienter fremkalder administration af aliskiren i doser på 150 mg og 300 mg én gang dagligt dosisafhængige reduktioner i både systolisk og diastolisk blodtryk, som opretholdes over hele 24 timers intervallet mellem doserne (opretholdelse af fordelen tidligt om morgenen) , med et gennemsnitligt spids-fald-forhold for diastolisk respons, der for dosis på 300 mg når op til 98%. "85-90% af den maksimale antihypertensive effekt blev observeret efter 2 uger. L" antihypertensiv effekt blev opretholdt i langtidsbehandling (12 måneder), og var uafhængig af alder, køn, kropsmasseindeks og etnicitet.
Undersøgelser om kombinationsterapi af aliskiren med diuretikum hydrochlorthiazid, calciumkanalblokker amlodipin og betablokker atenolol er tilgængelige. Disse foreninger var effektive og veltolereret.
Effekten og sikkerheden af aliskiren-baseret behandling blev sammenlignet med ramipril-baseret behandling i et 9-måneders non-inferioritetsstudie hos 901 ældre patienter (≥ 65 år) med essentiel systolisk hypertension. De blev administreret. 150 mg eller 300 mg pr. Dag aliskiren eller 5 mg eller 10 mg pr. dag ramipril i 36 uger med valgfri tillægsbehandling af hydrochlorthiazid (12,5 mg eller 25 mg) i uge 12 og amlodipin (5 mg eller 10 mg)) i uge 22. Efter en 12-ugers periode gav aliskiren alene en reduktion i systolisk / diastolisk blodtryk på 14,0 / 5,1 mmHg sammenlignet med 11,6 / 3,6 mmHg med ramipril, i overensstemmelse med at aliskiren ikke er ringere end ramipril ved udvalgte doser og forskellene i systolisk og diastolisk blodtryk var statistisk signifikant. Tolerabilitet var sammenlignelig i begge behandlingsarme, dog blev hoste rapporteret oftere for ramiprilbehandling versus aliskirenbehandling (14,2% vs. 4,4%), mens diarré var mere almindelig ved behandling med aliskiren end med ramipril (6,6%mod 5,0%).
I et 8-ugers studie med 754 ældre (≥ 65 år) og meget ældre (30% ≥ 75 år) gav hypertensive patienter aliskiren i doser på 75 mg, 150 mg og 300 mg en statistisk signifikant større reduktion end placebo. Blodtryk ( systolisk og diastolisk). Der blev ikke observeret yderligere blodtrykssænkende virkninger med aliskiren 300 mg sammenlignet med aliskiren 150 mg. Alle tre doser tolereredes godt hos ældre og meget ældre patienter.
Der var ingen tegn på hypotension ved første dosis eller nogen effekt på hjertefrekvens hos patienter behandlet i kontrollerede kliniske forsøg.Med seponering af behandlingen vendte blodtrykket gradvist tilbage til baseline i løbet af flere uger, uden tegn på virkninger. Rebound for blodtryk eller PRA .
I en 36-ugers undersøgelse, der omfattede 820 patienter med iskæmisk dysfunktion i venstre ventrikel, blev der ikke set ændringer i ventrikulær ombygning, vurderet som venstre ventrikels ende-systoliske volumen, med aliskiren versus placebo givet oven på baggrundsterapi.
De kombinerede kardiovaskulære dødsfald, hospitalsindlæggelse for hjertesvigt, tilbagevendende hjerteanfald, slagtilfælde og pludselig genoplivet død var ens i aliskirengruppen og placebogruppen. Der var imidlertid en signifikant højere hyppighed af hyperkalæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion hos patienter, der fik aliskiren end i placebogruppen.
De kardiovaskulære og / eller nyrefordele ved aliskiren blev evalueret i et dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret studie med 8606 patienter med type 2-diabetes og kronisk nyresygdom (som det fremgår af proteinuri og / eller GFR 2) med eller uden hjerte-kar-sygdom . Blodtrykket var godt kontrolleret ved baseline hos de fleste patienter. Det primære slutpunkt var en sammensætning af kardiovaskulære og nyrekomplikationer.
I denne undersøgelse blev aliskiren 300 mg sammenlignet med placebo ud over standardterapi, der omfattede en angiotensinkonverterende enzymhæmmer eller angiotensinreceptorblokker. Undersøgelsen blev afsluttet for tidligt, da det var usandsynligt, at deltagerne havde fordel af brugen af aliskiren. De endelige resultater af undersøgelsen indikerede en hazard ratio for det primære endepunkt på 1.097 til fordel for placebo (95,4% konfidensinterval: 0,987, 1,218, tosidet test p = 0,0787). Desuden blev der observeret en øget forekomst af bivirkninger med aliskiren sammenlignet med placebo (38,2% mod 30,3%). Især en stigning i forekomsten af nedsat nyrefunktion (14,5% versus 12,4%), hyperkaliæmi (39,1% versus 29,0%), hypotensionrelaterede hændelser (19,9% mod 16, 3%) og slagtilfælde, en hændelse forudsagt i endepunkt (3,4% versus 2,7%). Stigningen i forekomsten af slagtilfælde var større hos patienter med nyreinsufficiens.
Aliskiren 150 mg (øget til 300 mg, hvis det tolereres) som et supplement til konventionel terapi blev evalueret i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie af 1.639 patienter med reduceret ejektionsfraktion indlagt for en episode med akut hjertesvigt (NYHA klasse III - IV) hæmodynamisk stabil ved baseline. Det primære endepunkt var kardiovaskulær død eller re-hospitalsindlæggelse for hjertesvigt inden for 6 måneder; sekundære endepunkter blev vurderet inden for 12 måneder.
Undersøgelsen viste ikke en fordel ved aliskiren, når den blev givet som supplement til standardterapi ved akut hjertesvigt og viste en øget risiko for kardiovaskulære hændelser hos patienter med diabetes mellitus. Undersøgelsesresultaterne indikerer en ikke-signifikant effekt af aliskiren med et hazard ratio på 0,92 (95% konfidensinterval: 0,76-1,12; p = 0,41, aliskiren vs placebo). Forskellige virkninger af aliskirenbehandling på den samlede dødelighed inden for 12 måneder er blevet rapporteret afhængigt af graden af diabetes mellitus. I undergruppen af patienter med diabetes mellitus var hazard ratio 1,64 til fordel for placebo (95% konfidensinterval: 1,15-2,23), mens hazard ratio i undergruppen af patienter uden diabetes var 0,69 til fordel for aliskiren (95% konfidensinterval : 0,50-0,94); p-værdi for interaktion var = 0,0003. En øget forekomst af hyperkaliæmi (20,9%vs 17,5%), nedsat nyrefunktion / nyresvigt (16,6%) blev observeret i aliskirengruppen. vs 12,1%) og hypotension (17,1%vs 12,6% ) sammenlignet med placebo, og denne stigning var større hos patienter med diabetes.
Hydrochlorthiazid
Thiaziddiuretika's virkningssted er hovedsageligt i den distale, indviklede renal tubule. Tilstedeværelsen af en receptor med høj affinitet i nyrebarken blev observeret, hvilket var det primære bindingssted for virkningen af thiaziddiuretika og hæmning af NaCl -transport i det distale indviklet tubule. Virkningsmekanismen for thiazider implementeres ved inhibering af transporten af Na + Cl-, ved konkurrence med Cl-stedet, hvorved mekanismen for elektrolytreabsorption ændres: direkte øget udskillelse af natrium og chlor i mængdeækvivalenter og indirekte reducering plasmavolumenet gennem denne vanddrivende virkning, med en deraf følgende forøgelse af aktiviteten af plasma renin, udskillelse af aldosteron og tab af kalium i urinen og et fald i serumkalium.
Aliskiren / hydrochlorthiazid
I kliniske forsøg blev mere end 3.900 hypertensive patienter behandlet med Rasilez HCT en gang dagligt.
Hos hypertensive patienter resulterede en gang daglig administration af Rasilez HCT i dosisafhængige reduktioner i både systolisk og diastolisk blodtryk, som blev opretholdt over hele 24 timers intervallet mellem doserne. Den antihypertensive effekt manifesteres stort set inden for 1. uge og maksimal effekt er ses normalt inden for 4 uger. Den antihypertensive effekt blev opretholdt under langtidsbehandling og var uafhængig af alder, køn, kropsmasseindeks og etnicitet. Den antihypertensive effekt efter en enkelt dosis af kombinationen vedvarer i 24 timer. Efter ophør af behandling med aliskiren (aliskiren alene eller med hydrochlorthiazid) vender blodtrykket gradvist tilbage til værdierne før behandlingen (3-4 uger) uden tegn på en rebound-effekt.
Rasilez HCT blev undersøgt i et placebokontrolleret klinisk forsøg, der omfattede 2.762 hypertensive patienter med diastolisk blodtryk ≥ 95 mmHg og
Ved indgivelse til hypertensive patienter med markant forhøjet blodtryk (systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg og / eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg) blev Rasilez HCT i doser fra 150 mg / 12,5 mg til 300 mg / 25 mg administreret uden gradvis stigning fra monoterapi har vist sig at kontrollere systoliske / diastoliske blodtryksværdier (kardiovaskulære risici. Ved kombinationsbehandling var hypotension og relaterede bivirkninger ualmindelige uden øget forekomst hos ældre patienter.
I en undersøgelse af 880 randomiserede patienter, der ikke reagerede tilstrækkeligt på behandling med aliskiren 300 mg, gav kombinationen af aliskiren / hydrochlorthiazid 300 mg / 25 mg reduktioner i systolisk / diastolisk blodtryk på 15,8 / 11,0 mmHg, værdier, der var signifikant højere end dem opnået med aliskiren 300 mg monoterapi.I en undersøgelse af 722 randomiserede patienter, der ikke reagerede tilstrækkeligt på behandling med hydrochlorthiazid 25 mg, gav kombinationen af aliskiren / hydrochlorthiazid 300 mg / 25 mg et systolisk / diastolisk blodtryk på 16,78 / 10,7 mmHg, værdier, der var signifikant højere end dem, der blev opnået med hydrochlorthiazid 25 mg alene.
I en anden klinisk undersøgelse blev effekten og sikkerheden af Rasilez HCT også evalueret hos 489 overvægtige hypertensive patienter, der ikke havde reageret tilstrækkeligt på behandling med hydrochlorthiazid 25 mg (baseline systolisk / diastolisk blodtryk 149,4 / 96,8 mmHg) I denne vanskeligt at behandle befolkning, producerede Rasilez HCT en reduktion i blodtrykket (systolisk / diastolisk) på 15,8 / 11,9 mmHg sammenlignet med en reduktion på 15,4 / 11,3 mmHg opnået med irbesartan / hydrochlorthiazid på 13,6 / 10,3 mmHg opnået med amlodipin / hydrochlorthiazid og 8,6 / 7,9 mmHg opnået med hydrochlorthiazid alene, med en sikkerhedsprofil, der kan sammenlignes med hydrochlorthiazid alene.
I en undersøgelse af 183 randomiserede patienter med svær hypertension (gennemsnitligt diastolisk blodtryk målt i siddende stilling ≥ 105 og
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har frafaldet forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med Rasilez HCT i alle undergrupper af den pædiatriske population med essentiel hypertension (se afsnit 4.2 for information om pædiatrisk brug).
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
Aliskiren
Absorption
Efter oral absorption opnås maksimal plasmakoncentration af aliskiren efter 1-3 timer. Aliskirens absolutte biotilgængelighed er ca. 2-3%. Måltider med højt fedtindhold reducerer Cmax med 85%og "AUC med 70%. Ved steady state , fedtfattige måltider reducerer Cmax med 76% og AUC0-tau med 67% hos hypertensive patienter. " Efter dosering én gang dagligt nås plasmakoncentrationer i steady-state inden for 5-7 dage, og steady-state-niveauer er cirka 2 gange højere end startdosis.
Fordeling
Efter intravenøs administration er den gennemsnitlige steady-state distributionsvolumen cirka 135 liter, hvilket tyder på, at aliskiren distribueres i vid udstrækning i det ekstravaskulære rum. Plasmaproteinbinding af Aliskiren er moderat (47-51%) og uafhængig af koncentration.
Biotransformation og eliminering
Den gennemsnitlige halveringstid er ca. 40 timer (interval 34-41 timer). Aliskiren elimineres primært som uændret forbindelse i fæces (genopretning af den radioaktive orale dosis = 91%). Cirka 1,4% af den samlede orale dosis metaboliseres. . Enzymet, der er ansvarligt for metabolisme, er CYP3A4. Efter oral administration genvindes ca. 0,6% af dosis i urinen. Efter intravenøs administration er den gennemsnitlige plasmaclearance ca. 9 l / t.
Linearitet
Eksponering for aliskiren stiger lidt mere end i forhold til stigningen i dosis. Efter administration af enkeltdoser i doseringsområdet på 75 til 600 mg resulterer fordobling af dosis i en ~ 2,3 gange stigning i AUC og 2,6 gange stigning i Cmax. De mekanismer, der er ansvarlige for afvigelsen fra dosisproportionaliteten, er ikke identificeret. En mulig mekanisme er transportmætning på absorptionsstedet eller hepatobiliær clearance.
Pædiatrisk population
I et behandlingsfarmakokinetisk studie med aliskiren hos 39 hypertensive pædiatriske patienter (6-17 år) behandlet med daglige doser på 2 mg / kg eller 6 mg / kg aliskiren administreret i granulatform (3,125 mg / tablet), blev de farmakokinetiske parametre lignede dem hos voksne. Tilgængelige data tyder ikke på en signifikant effekt af alder, kropsvægt eller køn på systemisk eksponering for aliskiren (se pkt.4.2).
Hydrochlorthiazid
Absorption
Efter oral administration absorberes hydrochlorthiazid hurtigt (tmax ca. 2 timer) I det terapeutiske område er stigningen i middel AUC lineær og dosisproportional.
Madens indvirkning på absorptionen af eventuelt hydrochlorthiazid er af begrænset klinisk betydning. Efter oral administration er den absolutte biotilgængelighed af hydrochlorthiazid 70%.
Fordeling
Det tilsyneladende fordelingsvolumen er 4-8 L / kg. Cirkulerende hydrochlorthiazid er bundet til serumproteiner (40-70%), overvejende til serumalbumin. Hydrochlorthiazid akkumuleres også i erythrocytter i mængder, der er cirka 3 gange højere end plasmaniveauer.
Biotransformation og eliminering
Hydrochlorthiazid elimineres primært som en uændret forbindelse. Hydrochlorthiazid elimineres fra plasma med en gennemsnitlig halveringstid på mellem 6 og 15 timer i den endelige eliminationsfase. administreres en gang dagligt. Mere end 95% af den absorberede dosis udskilles som uændret forbindelse i urinen. Renal clearance skyldes passiv filtrering og aktiv sekretion i nyretubuli.
Aliskiren / hydrochlorthiazid
Efter oral administration af Rasilez HCT -tabletter opnås maksimal plasmakoncentration i gennemsnit inden for 1 time for aliskiren og 2,5 timer for hydrochlorthiazid.
Absorptionshastigheden og omfanget af Rasilez HCT svarer til biotilgængeligheden af aliskiren og hydrochlorthiazid givet som enkeltmonoterapi. Der blev observeret sammenlignelige fødevirkninger for Rasilez HCT og for de enkelte monoterapier.
Kendetegn for patienter
Rasilez HCT, givet en gang dagligt, er en effektiv antihypertensiv behandling hos voksne patienter, uanset køn, alder, kropsmasseindeks og etnicitet.
Farmakokinetikken for aliskiren blev ikke signifikant ændret hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Derfor er ingen initial dosisjustering af Rasilez HCT påkrævet hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Der er ingen data tilgængelige om patienter med svært nedsat leverfunktion behandlet med Rasilez HCT. Rasilez HCT er kontraindiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).
Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 4.4). Ved tilstedeværelse af nedsat nyrefunktion øges de gennemsnitlige plasmakoncentrationer og AUC-værdier for hydrochlorthiazid, og urinudskillelseshastigheden reduceres. Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion blev der observeret en 3-faldig stigning. AUC for hydrochlorthiazid. Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion blev der observeret en 8-faldig stigning i AUC.
Farmakokinetikken af aliskiren blev evalueret hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD), der gennemgik hæmodialyse. Administration af en enkelt 300 mg oral dosis aliskiren var forbundet med minimale ændringer i aliskirens farmakokinetik (mindre end 1,2 gange ændring i Cmax; op til 1,6 gange stigning i AUC) sammenlignet med raske forsøgspersoner. Hæmodialysetiden ændrede ikke signifikant aliskirens farmakokinetik hos patienter med ESRD. Hvis administration af aliskiren anses for nødvendig hos patienter med ESRD, der gennemgår hæmodialyse, er dosisjustering derfor ikke nødvendig hos disse patienter.Brug af aliskiren anbefales imidlertid ikke til patienter med svært nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4).
Ingen initial dosisjustering af Rasilez HCT er påkrævet hos ældre patienter. Begrænsede data tyder på, at den systemiske clearance af hydrochlorthiazid er reduceret hos både raske og hypertensive ældre sammenlignet med unge raske frivillige.
Der er ingen farmakokinetiske data om Rasilez HCT tilgængelig i den pædiatriske population.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Undersøgelser af Sikkerhed Farmakologi med aliskiren afslørede ingen negative virkninger på centralnervøse, respiratoriske eller kardiovaskulære funktioner. Resultaterne af toksicitetsundersøgelser ved gentagne doser hos dyr er i overensstemmelse med det kendte lokale irritationspotentiale eller forventede farmakologiske virkning af aliskiren.Ingen kræftfremkaldende potentiale for aliskiren blev fundet i et 2-årigt rotteundersøgelse og et 6-årigt studie. Måneder hos den transgene mus Tykktarmsadenom og cecum adenocarcinom fundet hos rotter i en dosis på 1.500 mg / kg / dag var ikke statistisk signifikant.
Aliskiren viste sig at være fri for mutagent potentiale, embryoføtal toksicitet eller teratogenicitet. Fertilitet, præ-natal og post-natal udvikling blev ikke påvirket hos rotter.
Prækliniske evalueringer til støtte for human administration af hydrochlorthiazid omfatter gentoksicitetsassays in vitro og reproduktionstoksicitet og kræftfremkaldende undersøgelser hos gnavere. For hydrochlorthiazid findes detaljerede kliniske data, som er rapporteret i de relevante afsnit.
Resultaterne observeret i to- og 13-ugers toksicitetsundersøgelser var i overensstemmelse med dem, der tidligere blev observeret for aliskiren eller hydrochlorthiazid alene. Der blev ikke observeret noget uventet nyt bevis, der var relevant til brug hos mennesker. I 13-ugers toksicitetsundersøgelse i ratose observeres en stigning i cellevakuolering af den glomerulære zone i binyrerne. Beviserne blev set hos dyr, der blev behandlet med hydrochlorthiazid, men ikke hos dyr, der blev behandlet med aliskiren alene eller køretøjet. Der er ingen tegn på en forbedring af dette bevis med den faste kombination af aliskiren / hydrochlorthiazid, da det kun forekommer med en minimal sværhedsgrad i alle dyr.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Tabletkerne:
Mikrokrystallinsk cellulose
Crospovidon
Lactosemonohydrat
Hvedestivelse
Povidon
Magnesiumstearat
Vandfri kolloid silica
Talc
Belægning:
Talc
Hypromellose
Macrogol
Titandioxid (E171)
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode
2 år
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares over 30 ° C.
Opbevares i den originale emballage for at beskytte mod fugt.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
PA / Alu / PVC - Alu blisterpakninger:
Enkeltpakninger indeholdende 7, 14, 28, 30, 50 eller 56 tabletter.
Multipakker indeholdende 90 (3 pakninger med 30), 98 (2 pakninger med 49) eller 280 (20 pakker med 14) tabletter.
PVC / polychlortrifluorethylen (PCTFE) - Alu blisterpakninger:
Enkeltpakninger indeholdende 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 eller 98 tabletter.
Enkeltpakninger (perforerede enhedsdosisblister) indeholdende 56 x 1 tabletter.
Multipakker indeholdende 280 (20 pakker med 14) tabletter.
Multipakker (perforerede enhedsdosisblister) indeholdende 98 (2 pakninger med 49x1) tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser eller styrker er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Storbritannien
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU / 1/08/491 / 001-020
039001019
039001021
039001033
039001045
039001058
039001060
039001072
039001084
039001096
039001108
039001110
039001122
039001134
039001146
039001159
039001161
039001173
039001185
039001197
039001209
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 16. januar 2009
Dato for seneste fornyelse: 16. januar 2014
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
D.CCE september 2014
