Aktive ingredienser: Doxorubicin
Caelyx 2 mg / ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Indikationer Hvorfor bruges Caelyx? Hvad er det for?
Caelyx er et lægemiddel mod kræft.
Caelyx bruges til behandling af brystkræft hos patienter med risiko for hjerteproblemer. Caelyx bruges også til behandling af kræft i æggestokkene. Det bruges til at dræbe kræftceller, reducere tumorstørrelse, forsinke tumorvækst og forlænge dets overlevelse.
Caelyx bruges også i kombination med en anden medicin, bortezomib, til behandling af myelomatose, en kræft i blodet, hos patienter, der har modtaget mindst en tidligere behandling.
Caelyx bruges også til at forbedre Kaposis sarkom, herunder udfladning, blege og endda reducere tumorens størrelse. Andre symptomer på Kaposis sarkom, såsom hævelse omkring tumoren, kan også forbedre eller forsvinde.
Caelyx indeholder et stof, der er i stand til at interagere med celler for selektivt at dræbe kræftceller. Doxorubicinhydrochloridet indeholdt i Caelyx er omsluttet af meget små kugler, kaldet pegylerede liposomer, som letter transporten af lægemidlet fra blodet til tumorvævet og undgår dets spredning i sundt væv.
Kontraindikationer Når Caelyx ikke bør bruges
Tag ikke Caelyx
- hvis du er allergisk over for doxorubicinhydrochlorid eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i afsnit 6).
Forholdsregler ved brug Det, du skal vide, før du tager Caelyx
Fortæl din læge om følgende forhold:
- hvis du behandles for hjerte- eller leverproblemer
- hvis du har diabetes, da Caelyx indeholder sukker, og din diabetesbehandling skal muligvis justeres i overensstemmelse hermed
- hvis du har Kaposis sarkom, og din milt er blevet fjernet
- hvis du bemærker sår, misfarvning eller ubehag i munden.
Børn og unge
Caelyx bør ikke bruges til børn og unge, fordi det ikke vides, hvordan medicinen påvirker dem.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre virkningen af Caelyx
Fortæl det til din læge eller apotek
- hvis du tager eller for nylig har taget anden medicin, herunder medicin, der er købt uden recept,
- om alle behandlinger for kræften, han følger eller har fulgt tidligere, da "der kræves særlig opmærksomhed for de behandlinger, der reducerer antallet af hvide blodlegemer, da dette kan føre til en" yderligere reduktion i antallet af blodlegemer hvide. Hvis du ikke er sikker på de behandlinger, du har modtaget, eller de sygdomme, du har haft, skal du tale med din læge
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Spørg din læge eller apotek til råds, før du tager medicin.
Da det aktive stof i Caelyx, doxorubicinhydrochlorid, kan forårsage ændringer hos det ufødte barn, er det vigtigt, at du fortæller din læge, hvis du tror, du er gravid. Kvinder bør undgå at blive gravide, hvis de eller deres partner behandles med Caelyx og i seks måneder efter behandlingen er stoppet.
Da doxorubicinhydrochlorid kan være skadeligt for spædbørn, skal kvinder stoppe amningen, før de starter behandlingen med Caelyx. Eksperter anbefaler hiv-inficerede kvinder under ingen omstændigheder at amme deres børn for at forhindre overførsel af HIV.
Kørsel og brug af maskiner
Kør ikke bil eller brug værktøj eller maskiner, hvis du føler dig træt eller søvnig efter behandling med Caelyx.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Caelyx: Dosering
Caelyx er en unik formulering. Det må ikke bruges i flæng med andre formuleringer af doxorubicinhydrochlorid.
Hvor meget Caelyx gives
Hvis du behandles for bryst- eller æggestokkræft, vil Caelyx blive givet dig i en dosis på 50 mg for hver kvadratmeter af din kropsoverflade (baseret på din højde og kropsvægt). Dosen gentages hver 4. uge, indtil sygdommen skrider frem, og du er i stand til at tolerere behandlingen.
Hvis du behandles for myelomatose og allerede har modtaget mindst en tidligere behandling, vil Caelyx blive givet dig i en dosis på 30 mg pr. Kvadratmeter af din kropsoverflade (baseret på din højde og kropsvægt) via en intravenøs infusion. 1 time administreret umiddelbart efter bortezomib-infusionen på dag 4 i det 3-ugers bortezomib-behandlingsregime. Dosen gentages, indtil du reagerer tilfredsstillende og tolererer behandling.
Hvis du behandles for Kaposis sarkom, vil Caelyx blive givet i en dosis på 20 mg for hver kvadratmeter af din kropsoverflade (baseret på din højde og vægt). Dosen gentages hver 2. eller 3. uge i 2 eller 3 måneder; efterfølgende vil det blive gentaget, når det er nødvendigt at opretholde en forbedring af hans tilstand.
Sådan gives Caelyx
Caelyx vil blive givet til dig af din læge som dryp (infusion) i en vene. Afhængig af dosis og indikation varer dette fra 30 minutter til mere end en time (dvs. 90 minutter).
Overdosering Hvad skal jeg gøre, hvis du har taget for meget Caelyx
Akut overdosis forværrer bivirkninger såsom sår i munden eller fald i hvide blodlegemer og blodplader. Behandlingen består af administration af antibiotika, transfusion af blodplader, brug af faktorer, der stimulerer produktionen af hvide blodlegemer og symptomatisk behandling af sår i munden.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af Caelyx.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Caelyx
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Følgende reaktioner kan forekomme under infusion af Caelyx: rødmen i ansigtet, åndenød, hovedpine, kuldegysninger, rygsmerter, tæthed i brystet og / eller halsen, ondt i halsen, højt eller lavt blodtryk, øget hjerteslagssygdom, hævelse af ansigtet, feber, svimmelhed, kvalme, fordøjelsesbesvær, kløe, pludselig rødme i huden og svedtendens.I meget sjældne tilfælde er der forekommet anfald. Stikkende smerter eller hævelse på injektionsstedet kan også forekomme. Hvis dråbet gør dig utilpas eller smertefuld, mens du tager en dosis Caelyx, skal du straks fortælle det til din læge.
Kontakt straks din læge, hvis:
- smertefuld rødme udvikler sig på hænder og fødder,
- udvikle en smertefuld fornemmelse på huden og / eller vabler på kroppen eller i munden
- har hjerteproblemer,
- har sår i munden,
- har en temperaturstigning eller andre tegn på infektion,
- har "pludselig åndenød eller skarpe brystsmerter, som kan være værre ved dyb vejrtrækning eller hoste"
- du har hævelse, varme eller blødt vævsfølsomhed i dine ben, nogle gange med smerter, der bliver værre, hvis du står eller går.
Andre bivirkninger
I perioden mellem infusioner kan følgende virkninger forekomme:
Meget almindelig (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 patienter):
- rødme, hævelse og sår på håndfladerne og fodsålerne. Disse virkninger er blevet observeret hyppigt og er undertiden alvorlige. I alvorlige tilfælde kan disse virkninger forstyrre nogle daglige aktiviteter og kan vare op til 4 uger eller længere, før de forsvinder helt. Lægen kan efter eget skøn forsinke initieringen og / eller reducere dosis af efterfølgende behandling (se Teknikker til forebyggelse og behandling af hånd- og fodsyndrom nedenfor);
- smerter eller sår i munden eller halsen, kvalme, opkastning, diarré, forstoppelse, appetitløshed, vægttab;
- fald i antallet af hvide blodlegemer, hvilket kan øge chancen for infektioner. Anæmi (reduktion af røde blodlegemer) kan få dig til at føle dig træt, og faldet i blodplader kan øge risikoen for blødning.I sjældne tilfælde kan et lavt antal hvide blodlegemer føre til alvorlige infektioner.På grund af de mulige ændringer i blodniveauer. blodceller, regelmæssig blodovervågning er påkrævet I et klinisk studie med AIDS-KS-patienter, der sammenlignede Caelyx med en anden behandling (bleomycin / vincristin), blev det konstateret, at der kan være en øget chance for nogle infektioner med Caelyx. erfaringen hos AIDS-KS-patienter, da Caelyx blev sammenlignet med standardbehandlingen for fremskreden kræft i æggestokkene (topotecan), var risikoen for infektioner væsentligt lavere i den Caelyx-behandlede patientgruppe. Risikoen for lave blodtal og infektioner var tilsvarende lav i brystkræftundersøgelser. Nogle af disse virkninger kan være relateret til sygdommen ikke Caelyx;
- generel følelse af træthed, svaghed, stifter og følelser eller smerter i hænder og fødder
- hårtab.
Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):
- mavesmerter;
- mundtrost (svampeinfektion i munden), sår i næsen, næseblod, forkølelsessår og betændelse i tungen;
- leverfunktionstestværdier kan enten stige eller falde under behandling med Caelyx;
- døsighed, svimmelhed, besvimelse, knoglesmerter, brystsmerter, unormale muskelspændinger, muskelsmerter, kramper eller hævelse i underekstremiteterne, generel hævelse, betændelse i nethinden (den lysstimulerede membran i øjet), øget tårer, sløret syn , fornemmelse af stifter og nåle eller smerter i hænder og fødder;
- betændelse i hårsækkene, afskalning af huden, betændelse eller udslæt, unormal pigmentering (misfarvning) af hud og negleproblemer;
- hjerteproblemer, f. uregelmæssig hjerterytme, dilaterede blodkar;
- feber, forhøjet temperatur eller andre tegn på infektion, der kan være relateret til sygdommen
- vejrtrækningsproblemer, dvs. vejrtrækningsbesvær eller hoste, som kan være relateret til infektioner pådraget som følge af sygdommen
- ikke nok vand i kroppen (dehydrering), alvorligt vægttab og muskelsvind, lave niveauer af calcium, magnesium, kalium eller natrium i blodet, høje niveauer af kalium i blodet;
- betændelse i spiserøret (spiserør), betændelse i maveslimhinden, synkebesvær, mundtørhed, flatulens, betændt tandkød (gingivitis), ændringer i smagssansen;
- betændelse i skeden;
- smerter ved vandladning
- hvis du tidligere har udviklet hudreaktioner, dvs. smerter, rødme og tørhed i huden under strålebehandling, kan disse stadig forekomme under behandling med Caelyx;
- ledsmerter, reduceret eller unormal fornemmelse ved stimulering, betændelse i hornhinden, røde øjne, rødt pung kan forekomme ved kombinationen af Caelyx og bortezomib. Når Caelyx bruges alene, er nogle af disse effekter mindre sandsynlige, og nogle forekommer ikke ved alle.
Ikke almindelig (forekommer hos op til 1 ud af 100 patienter)
- forvirring;
- betændelse i venerne og dannelsen af blodpropper i venerne, som kan blokere blodstrømmen til lungerne og forårsage vejrtrækningsbesvær, brystsmerter og hjertebanken.
Meget sjælden (forekommer hos op til 1 ud af 10.000 patienter)
- alvorlig hudreaktion såsom udbredt afskalning af huden, blærer og erosion (sår) i slimhinderne (Stevens-Johnsons syndrom / toksisk epidermal nekrolyse);
- Mundkræft kan forekomme, hvis Caelyx tages i længere tid (mere end et år).
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller sygeplejerske, hvis du får bivirkninger. Dette inkluderer eventuelle bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Teknikker til forebyggelse og behandling af hånd- og fodsyndrom omfatter:
- nedsænk, når det er muligt, dine hænder og / eller fødder i et bassin med koldt vand (f.eks. mens du ser fjernsyn, læser eller lytter til radio);
- hold dine hænder og fødder tildækkede (ingen handsker, strømper osv.)
- ophold på kølige steder;
- tage kolde bade i varme perioder;
- undgå kraftig træning, der kan forårsage fodtraumer (f.eks. jogging);
- undgå udsættelse for huden for meget varmt vand (f.eks. hydromassage, sauna);
- undgå stramme eller højhælede sko.
Pyridoxin (vitamin B6):
- vitamin B6 kan købes uden recept;
- tage 50-150 mg om dagen fra de første tegn på rødme eller prikken.
Udløb og opbevaring
Opbevar Caelyx utilgængeligt for børn.
Opbevares i køleskab (2 ° C - 8 ° C). Må ikke fryses.
Efter fortynding:
- Kemisk og fysisk stabilitet i brug er blevet påvist i 24 timer ved temperaturer mellem 2 ° C og 8 ° C.
- Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet bruges med det samme. Hvis den ikke anvendes med det samme, er opbevaringstider og metoder til den fortyndede opløsning før brug den ansvarlige for brugeren og må ikke overstige 24 timer, når den opbevares ved temperaturer mellem 2 ° C og 8 ° C. Hætteglassene, der delvis er brugt, skal slettes.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på etiketten og kartonen.
Brug ikke denne medicin, hvis du bemærker bundfald eller andre typer partikler.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Andre oplysninger
Hvad Caelyx indeholder
- Den aktive ingrediens er doxorubicinhydrochlorid. En ml Caelyx indeholder 2 mg doxorubicinhydrochlorid i en pegyleret liposomformulering.
- De andre ingredienser er?-(2- [1,2-distearoyl-sn-glycerophosphoxy] ethylcarbamoyl)-omega-methoxy-poly (oxyethylen) -40 natriumsalt (MPEG-DSPE), fuldt hydrogeneret soja-phosphatidylcholin (HSPC), kolesterol, ammoniumsulfat, saccharose, histidin, vand til injektionsvæsker, saltsyre og natriumhydroxid.
Caelyx 2 mg / ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning: hætteglas, der kan levere et volumen på 10 ml (20 mg) eller 25 ml (50 mg).
Hvordan Caelyx ser ud og pakningens indhold
Infusionsvæsken er steril, gennemsigtig og rød. Caelyx fås i glasampuller i enkeltpakninger eller indeholdende 10 hætteglas.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Følgende oplysninger er kun beregnet til læger og sundhedspersonale:
Caelyx -opløsningen skal håndteres med forsigtighed. Brug af handsker er påkrævet. Hvis Caelyx kommer i kontakt med hud eller slimhinder, vaskes grundigt med sæbe og vand. Caelyx skal håndteres og bortskaffes i overensstemmelse med de forholdsregler, der er angivet for andre kræftbekæmpende lægemidler.
Bestem den dosis Caelyx, der skal administreres (afhængigt af den anbefalede dosis og patientens kropsoverflade). Træk den korrekte mængde Caelyx ud med en steril sprøjte. Det er nødvendigt at operere under strengt aseptiske forhold, da Caelyx ikke indeholder konserveringsmidler eller bakteriostatiske midler. Inden administration skal den korrekte dosis Caelyx fortyndes i 5% glucoseopløsning (50 mg / ml) til intravenøs infusion. Til doser <90 mg fortyndet Caelyx i 250 ml og til doser? 90 mg fortyndet Caelyx i 500 ml.
For at reducere risikoen for infusionsreaktioner bør initialdosis administreres med en hastighed, der ikke overstiger 1 mg / min. Hvis der ikke observeres nogen infusionsreaktion, kan efterfølgende infusioner af Caelyx administreres over en periode på 60 minutter.
I det kliniske forsøgsprogram for brystkræft var en ændring af infusionen tilladt hos de patienter, der oplevede en reaktion efter administration, såsom følgende: 5% af den samlede dosis blev administreret langsomt i løbet af de første 15 minutter. Tolereret uden reaktion, infusionen hastigheden blev fordoblet i de næste 15 minutter. Hvis det tolereres, blev infusionen afsluttet i løbet af den næste time i en samlet injektionstid på 90 minutter.
Hvis patienten udviser tidlige symptomer eller tegn på en infusionsreaktion, skal infusionen øjeblikkeligt afbrydes, passende præmedikamenter administreres (antihistaminer og / eller kortvirkende kortikosteroider) og genoptages infusionen med en langsommere hastighed.
Anvendelse af andre fortyndingsmidler end 5% glucoseopløsning (50 mg / ml) til intravenøs infusion eller tilstedeværelsen af et hvilket som helst bakteriostatisk middel, såsom benzylalkohol, kan forårsage udfældning af Caelyx.
Det anbefales, at infusionsslangen, der indeholder Caelyx, sluttes til sideindløbet af en intravenøs infusion af 5% glucose (50 mg / ml). Infusion kan leveres via en perifer vene. Må ikke bruges med inline filtre.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
CAELYX 2 MG / ML KONCENTRAT TIL INFUSIONSLØSNING
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
En ml Caelyx indeholder 2 mg doxorubicinhydrochlorid i en pegyleret liposomformulering.
Caelyx består af en liposomformulering, hvor doxorubicinhydrochlorid er indkapslet i liposomer, på hvis overflade methoxypolyethylenglycol (MPEG) er bundet. Denne proces, kendt som pegylering, beskytter liposomer mod at blive genkendt af det fagocytiske mononukleære system (MPS), hvilket øger deres cirkulationstid i blodet.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Suspensionen er steril, gennemsigtig og rød.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Caelyx er indiceret:
- Som monoterapi hos patienter med metastatisk brystkræft, hvor der er en øget hjertefare.
-Til behandling af fremskreden kræft i æggestokkene hos kvinder, der har fejlet førstelinjebaseret platinbaseret kemoterapi.
- I kombination med bortezomib til behandling af progressivt myelomatose hos patienter, der tidligere har modtaget mindst én behandling, og som allerede har gennemgået eller ikke kan gennemgå en knoglemarvstransplantation.
-Til behandling af AIDS-relateret Kaposi sarkom (KS-AIDS) hos patienter med lavt CD4-antal (CD4 3-lymfocytter) og diffus mukokutan eller visceral sygdom.
Caelyx kan bruges som første- eller andenlinjes systemisk kemoterapi hos AIDS-KS-patienter med fremskreden sygdom eller hos patienter, der ikke er tolerante over for tidligere systemisk kombinationsbehandling med mindst to af følgende stoffer: et vinca-alkaloid, bleomycin og standard doxorubicin ( eller en "anden antracyklin).
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Caelyx bør kun administreres under tilsyn af en onkolog, der er specialiseret i administration af cytotoksiske midler.
Caelyx besidder unikke farmakokinetiske egenskaber; derfor bør det ikke bruges i flæng med andre formuleringer af doxorubicinhydrochlorid.
Brystkræft / Ovariecancer :
Caelyx bør administreres intravenøst i en dosis på 50 mg / m2 en gang hver 4. uge, indtil sygdomsprogression og patienten er i stand til at tolerere behandlingen.
Multipelt myelom : Caelyx administreres i en dosis på 30 mg / m2 på dag 4 i den 3-ugers bortezomib-behandling som en 1-timers intravenøs infusion umiddelbart efter bortezomib-infusionen. Bortezomib-regimet består af en dosis på 1,3 mg / m2 på dage 1, 4, 8 og 11 hver 3. uge. Behandlingen bør gentages, så længe patienten viser et tilfredsstillende svar og er i stand til at tolerere behandlingen. Dag 4 -dosis af begge lægemidler kan forsinkes i op til 48 timer, hvis det er medicinsk nødvendigt .Bortezomibs doser bør adskilles med mindst 72 timer.
Til intravenøse doser.
Ved doser ≥ 90 mg: fortynd Caelyx i 500 ml 5% glucoseopløsning (50 mg / ml) til intravenøs infusion.
For at minimere risikoen for infusionsrelaterede reaktioner, bør startdosis administreres med en hastighed på ikke over 1 mg / minut Hvis der ikke observeres nogen reaktioner, kan efterfølgende infusioner af Caelyx administreres i løbet af 60 minutter.
Hos de patienter, der havde en reaktion efter administration, var en ændring af infusionen tilladt, såsom følgende:
5% af den samlede dosis skal administreres langsomt i løbet af de første 15 minutter. Hvis det tolereres uden reaktion, kan infusionshastigheden fordobles i de næste 15 minutter. Hvis det tolereres, kan infusionen afsluttes i løbet af den næste time i en samlet injektionstid på 90 minutter.
AIDS-relateret Kaposi sarkom :
Caelyx administreres intravenøst i doser på 20 mg / m2 hver anden til tredje uge. Undgå intervaller på mindre end 10 dage, da en ophobning af produktet og en stigning i toksicitet ikke kan udelukkes. For at opnå en terapeutisk reaktion anbefales det, at patienter behandles i en periode på to til tre måneder. Fortsæt behandlingen efter behov for at opretholde terapeutisk respons.
Dosis af Caelyx fortyndes i 250 ml 5% glucoseopløsning (50 mg / ml) til intravenøs infusion og administreres ved intravenøs infusion i løbet af 30 minutter.
For alle patienter :
Hvis patienten oplever tidlige tegn eller symptomer på en infusionsreaktion (se pkt. 4.4 og 4.8), skal infusionen straks afbrydes, passende præmedicinering administreres (antihistaminer og / eller korttidsvirkende kortikosteroider) og genoptages infusionen på et senere tidspunkt. Lavere hastighed.
Administrer ikke Caelyx som en bolus eller ufortyndet opløsning. Det anbefales, at infusionsslangen indeholdende Caelyx sluttes til sideindløbet af en intravenøs infusion af 5% glucose (50 mg / ml) for yderligere at fortynde opløsningen og minimere risikoen for trombose og ekstravasation. Infusionen kan administreres via en perifer vene. Må ikke bruges med in-line filtre. Caelyx må ikke administreres intramuskulært eller subkutant (se pkt. 6.6).
Til behandling af bivirkninger såsom palmar-plantar erythrodysæstesi (PPE), stomatitis eller hæmatologisk toksicitet kan dosis reduceres eller administration udskydes. Retningslinjer for dosisjustering af Caelyx efter disse bivirkninger findes i nedenstående tabeller.Toksicitetsklassificeringen i disse tabeller er baseret på National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).
Tabellerne for PPE (tabel 1) og stomatitis (tabel 2) angiver den skema, der følges for dosisjustering under kliniske forsøg ved behandling af bryst- eller æggestokkræft (ændring af det anbefalede 4-ugers behandlingsforløb): hvis disse toksiciteter forekommer hos patienter med KS-AIDS kan det anbefalede behandlingsforløb på 2-3 uger ændres på samme måde.
Tabellen for hæmatologisk toksicitet (tabel 3) viser den skema, der følges for dosisændring under kliniske undersøgelser, der kun er udført hos patienter med bryst- eller æggestokkræft. For dosisjustering hos AIDS-KS-patienter, se pkt.4.8.
Retningslinjer for justering af dosis af Caelyx
For patienter med myelomatose behandlet med Caelyx i kombination med bortezomib, der udvikler PPE eller stomatitis, bør dosis af Caelyx justeres som beskrevet i tabel 1 og 2 ovenfor. Tabel 4 nedenfor viser den skema, der blev fulgt for andre dosisjusteringer under det kliniske forsøg til behandling af patienter med myelomatose, der modtog Caelyx og bortezomib i kombinationsbehandling. For mere information om bortezomibs dosering og dosisjusteringer, se også bortezomibs produktresumé (SmPC).
* for mere information om bortezomibs dosering og dosisjusteringer, se bortezomibs produktresumé
Patienter med leverinsufficiens : Caelyx 'farmakokinetik, bestemt hos et lille antal patienter med forhøjede totale bilirubinniveauer, adskiller sig ikke fra patienter med normal total bilirubin; indtil flere oplysninger foreligger, bør doseringen af Caelyx imidlertid reduceres til patienter med leverinsufficiens baseret på erfaring fra kliniske forsøg med bryst- og æggestokkræft som følger: ved start af behandlingen, hvis bilirubin er mellem 1,2 og 3,0 mg / dl , reduceres den første dosis med 25%. Hvis bilirubin er> 3,0 mg / dL, reduceres den første dosis med 50%. Hvis patienten tolererer den første dosis uden en stigning i serumbilirubin eller leverenzymer, kan dosis af den anden cyklus øges til det næste niveau, det vil sige, hvis den første dosis blev reduceret med 25%, skal den fulde dosis bringes til anden cyklus; hvis den første dosis blev reduceret med 50%, øges den til 75% af den fulde dosis på den anden cyklus. Hvis det tolereres, kan dosis øges til fuld dosis ved efterfølgende cyklusser. Caelyx kan administreres til patienter med levermetastaser og samtidige stigninger i bilirubin og leverenzymer op til 4 gange den øvre grænse for det normale område. Inden administration af Caelyx skal leverfunktionen evalueres med konventionelle kliniske laboratorietests såsom ALT / AST, alkalisk phosphatase og bilirubin.
Patienter med nyreinsufficiens : Da doxorubicin metaboliseres af leveren og udskilles i galden, er dosisjustering ikke nødvendig. Befolkningens farmakokinetiske data (i et testet område af kreatininclearance på 30-156 ml / min) viser, at eliminering af Caelyx ikke påvirkes af nyrefunktionen Der er ingen farmakokinetiske data tilgængelige hos patienter med kreatininclearance. Mindre end 30 ml / min.
Splenektomiserede KS-AIDS-patienter : Da der ikke er erfaring med brug af Caelyx til patienter, der gennemgår splenektomi, anbefales det ikke at bruge det.
Pædiatriske patienter : Erfaring med børn er begrænset. Caelyx anbefales ikke til patienter under 18 år.
Ældre patienter : En populationsanalyse viser, at alder i det testede område (21-75 år) ikke ændrer farmakokinetikken for Caelyx signifikant.
04.3 Kontraindikationer
• Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.
Caelyx bør ikke bruges til behandling af AIDS-KS, der effektivt kan behandles med lokal terapi eller med systemisk alfa-interferon.
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Hjertetoksicitet : Det anbefales, at alle patienter, der behandles med Caelyx, rutinemæssigt udsættes for hyppige elektrokardiogrammer (EKG). Forbigående ændringer i EKG-mønsteret såsom udfladning af T-bølgen, ST-segment sub-nivellering og godartede arytmier betragtes ikke som bindende signaler for afbrydelse af Caelyx-terapi, men reduktion af QRS-komplekset betragtes dog som det mest vejledende tegn på hjerte toksicitet. denne ændring forekommer, den afgørende myracardielle toksicitetstest for anthracyclin, dvs. endomyokardbiopsi, skal overvejes.
Mere specifikke metoder til elektrokardiogrammet til evaluering og kontrol af hjertefunktion er måling af udstødningsfraktionen i venstre ventrikel ved hjælp af ekkokardiografi eller fortrinsvis ved hjælp af multiple portarteriografi (MUGA). Disse metoder skal anvendes rutinemæssigt forud for til initiering af Caelyx -terapi og bør gentages periodisk under behandlingen. Evaluering af venstre ventrikelfunktion anses for væsentlig forud for enhver yderligere administration af Caelyx, der overstiger en tilladt kumulativ dosis anthracyclin i løbet af levetiden på 450 mg / m2.
Evalueringstestene og metoderne beskrevet ovenfor vedrørende hjerteovervågning under antracyklinbehandling bør anvendes i følgende rækkefølge: EKG -overvågning, måling af ejektionsfraktion i venstre ventrikel, endomyokardbiopsi. Hvis et testresultat indikerer en mulig skade forbundet med Caelyx -terapi, vil fordelen ved at fortsætte terapi skal afvejes omhyggeligt mod risikoen for myokardisk skade.
Behandl patienter med hjertesygdomme, som kun har brug for behandling med Caelyx, når fordelen opvejer risikoen.
Der skal udvises forsigtighed hos patienter med nedsat hjertefunktion, der behandles med Caelyx.
Når der er mistanke om kardiomyopati, dvs. når den venstre ventrikulære ejektionsfraktion er væsentligt faldet i forhold til forbehandlingsværdierne og / eller den venstre ventrikulære ejektionsfraktion er lavere end den relevante værdi fra et prognostisk synspunkt (f.eks.
Kongestiv hjertesvigt på grund af kardiomyopati kan pludselig forekomme, selv flere uger efter afbrydelse af behandlingen, uden at der sker ændringer i elektrokardiogrammet.
Der skal udvises forsigtighed hos patienter behandlet med andre antracykliner. Den samlede dosis doxorubicinhydrochlorid skal også tage højde for enhver tidligere (eller samtidig) behandling med kardiotoksiske forbindelser såsom andre antracykliner / anthraquinoner eller f.eks. 5-fluorouracil. Hjertetoksicitet kan også forekomme med kumulative doser af anthracykliner under 450 mg / m2 hos patienter med tidligere mediastinal bestråling eller hos patienter behandlet samtidigt med cyclophosphamid.
På hjerte-niveau er sikkerhedsprofilen for den anbefalede dosering for både bryst- og æggestokkræft (50 mg / m2) sammenlignelig med 20 mg / m2 hos AIDS-KS-patienter (se pkt. 4.8).
Myelosuppression : Mange patienter behandlet med Caelyx har underliggende myelosuppression på grund af forskellige faktorer, såsom allerede eksisterende HIV-infektion eller adskillige samtidige eller tidligere behandlinger eller tumorer, der involverer knoglemarven. I det centrale studie af ovariecancerpatienter behandlet med 50 mg / m2 var myelosuppression generelt mild til moderat, reversibel og var ikke forbundet med episoder med neutropen infektion eller sepsis. Desuden var forekomsten af behandlingsrelateret sepsis i den kontrollerede kliniske undersøgelse af Caelyx versus topotecan væsentligt lavere i den Caelyx-behandlede æggestokkræftgruppe end i den topotecanbehandlede gruppe. En lignende lav forekomst af myelosuppression blev noteret. med metastatisk brystkræft, der behandles med Caelyx i et førstelinjesundersøgelse I modsætning til erfaringerne hos bryst- eller æggestokkræftpatienter synes myelosuppression at være den dosisbegrænsende bivirkning hos AIDS-KS-patienter (se pkt. 4.8) pga. potentialet for myeloablation, periodiske blodprøver bør udføres ofte under Caelyx -behandling og mindst før hver dosis Caelyx.
Alvorlig og vedvarende myelosuppression kan føre til superinfektion eller blødning.
I kontrollerede kliniske forsøg udført hos AIDS-KS-patienter sammenlignet med bleomycin / vincristin-regimet var opportunistiske infektioner tilsyneladende hyppigere under behandling med Caelyx. Patienter og læger skal være opmærksom på denne øgede forekomst og handle derefter.
Som med andre DNA-skadelige antineoplastiske midler hos patienter, der får kombinationsbehandling med doxorubicin, er der rapporteret om sekundære akutte myeloide leukæmier og myelodysplasi. Hver patient, der behandles med doxorubicin, skal derfor holdes under hæmatologisk kontrol.
På grund af forskellen i farmakokinetisk profil og doseringsregimer bør Caelyx ikke bruges i flæng med andre formuleringer af doxorubicinhydrochlorid.
Reaktioner forbundet med infusionen : Alvorlige og til tider livstruende infusionsreaktioner kan forekomme inden for få minutter efter starten af Caelyx-infusionen. Disse er karakteriseret ved allergiske eller anafylaktoide reaktioner, hvis symptomer omfatter astma, rødme, udslæt kløe, brystsmerter, feber, hypertension, takykardi, kløe, svedtendens , åndenød, ansigtsødem, kuldegysninger, rygsmerter, tæthed i brystet og halsen og / eller hypotension Meget sjældent er der observeret kramper som en reaktion ved infusionen (se pkt. 4.8). Normalt løser en midlertidig suspension af infusionen disse symptomer uden yderligere terapeutisk indgreb, men lægemidler til behandling af disse symptomer (f.eks. Antihistaminer, kortikosteroider, adrenalin og antikonvulsiva) samt nødudstyr skal være tilgængelige til øjeblikkelig brug. I de fleste tilfælde patienter, kan behandlingen genoptages, efter at alle symptomer er forsvundet, uden tilbagefald Infusionsreaktioner gentager sig sjældent efter det første behandlingsforløb. For at minimere risikoen for infusionsreaktioner, bør startdosis administreres med en infusionshastighed på ikke over 1 mg / minut (se pkt.4.2).
Diabetespatienter : Det skal overvejes, at hvert hætteglas med Caelyx indeholder saccharose og administreres som en 5% glucoseopløsning (50 mg / ml) til intravenøs infusion.
For almindelige bivirkninger, der kræver dosisændring eller seponering, se pkt.4.8.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Der er ikke udført formelle interaktionsundersøgelser mellem andre lægemidler og Caelyx, selvom fase II -kombinationsundersøgelser med konventionelle kemoterapeutiske midler er blevet udført hos patienter med gynækologiske kræftformer. Der bør udvises forsigtighed ved samtidig brug af lægemidler, der vides at interagere med standard doxorubicinhydrochlorid. Caelyx kan ligesom andre doxorubicinhydrochloridpræparater forstærke toksiciteten af andre kræftbehandlinger. I kliniske forsøg med patienter med solide tumorer (herunder bryst- og æggestokkræft) behandlet samtidig med cyclophosphamid eller taxaner blev der ikke fundet nogen ny kumulativ toksicitet. Hos patienter med AIDS, efter administration af standard doxorubicinhydrochlorid, tilfælde af forværring af hæmoragisk blærebetændelse forårsaget af cyclofosfamid og øget hepatotoksicitet af 6-mercaptopurin. Forsigtighed er også påkrævet, når samtidig administration af andre cytotoksiske midler, især myelotoksiske midler, er påkrævet.
04.6 Graviditet og amning
Graviditet : Doxorubicinhydrochlorid menes at forårsage alvorlige fosterskader, når det administreres under graviditet. Derfor bør Caelyx ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt.
Kvinder i den fertile alder bør rådes til at undgå graviditet, uanset om de eller deres partner behandles med Caelyx eller inden for seks måneder efter afslutningen af Caelyx -behandlingen (se pkt. 5.3).
Fodringstid : Det vides ikke, om Caelyx udskilles i modermælk. Fordi mange lægemidler, herunder antracykliner, udskilles i modermælk og på grund af muligheden for alvorlige bivirkninger for barnet, skal moderen stoppe amningen, før hun starter Caelyx. Sundhedseksperter råder hiv-inficerede kvinder til under ingen omstændigheder at amme deres børn for at forhindre overførsel af hiv.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Caelyx har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Kliniske undersøgelser udført til dato indikerer imidlertid, at døsighed og døsighed ikke ofte er forbundet (
04.8 Bivirkninger
Den mest almindelige bivirkning rapporteret i kliniske forsøg med bryst- / æggestokkræft (50 mg / m2 hver 4. uge) var palmar -plantar erythrodysæstesi (PPE) Den samlede rapporterede forekomst af PPE var 44,0% - 46,1%. Disse virkninger var for det meste milde, med alvorlige (grad III) tilfælde rapporteret hos 17% - 19,5%. Forekomsten af rapporterede livstruende tilfælde (grad IV) var hænder og fødder ved lave temperaturer, idet de blev opbevaret i koldt vand (iblødsætning, badning eller svømning), undgå overdrevne kilder til varme / varmt vand og ingen indsnævringer (ingen strømper, handsker eller stramme sko) PPE synes hovedsageligt at være relateret til doseringsregimet og kan reduceres ved at øge dosisintervallet til 1-2 uger (se pkt.4.2). Men hos nogle patienter kan denne reaktion være alvorlig og invaliderende og kræve afbrydelse af behandlingen.Stomatitis / mucositis og kvalme er også almindeligt blevet rapporteret hos patienter behandlet for bryst- / æggestokkræft, mens det er hos patienter med AIDS-KS (20 mg / m2 hver anden uge) myelosuppression (hovedsagelig leukopeni) var den mest almindelige bivirkning (se KS-AIDS). Tilfælde af PPE blev rapporteret hos 16% af patienterne med myelomatose behandlet med Caelyx i kombination med bortezomib. Grad 3 blev rapporteret hos 5% af patienter. Der blev ikke rapporteret tilfælde af PPE af klasse 4. De hyppigst rapporterede bivirkninger (relateret eller terapeutisk fremkommet) med kombinationsbehandling (Caelyx + bortezomib) var (40%), diarré (35%), neutropeni (33%) , trombocytopeni (29%), opkastning (28%), træthed (27%) og forstoppelse (22%).
Brystkræft : I et klinisk fase III-studie (I97-328) blev 509 patienter med fremskreden brystkræft, der ikke tidligere havde modtaget kemoterapi for metastatisk sygdom, behandlet med Caelyx (n = 254) i en dosis på 50 mg / m2 hver 4. uge eller doxorubicin (n = 255) i en dosis på 60 mg / m2 hver 3. uge. Følgende almindelige bivirkninger blev rapporteret oftere ved doxorubicin end med Caelyx: kvalme (53% vs. 37%; grad III / IV 5% vs. 3%), opkastning (31% vs. 19%; grad III / IV 4 % vs. mindre end 1%), forskellige manifestationer af alopeci (66% vs. 20%), udtalt alopeci (54% vs. 7%) og neutropeni (10% vs. 4%; Grade III / IV 8% vs. . 2%).
Mucositis (23% vs. 13%; Grade III / IV 4% vs. 2%) og stomatitis (22% vs. 15%; Grade III / IV 5% vs. 2%) blev rapporteret hyppigere med Caelyx end med doxorubicin . Den gennemsnitlige varighed af de mest almindelige alvorlige hændelser (grad III / IV) for begge grupper var 30 dage eller mindre. Se tabel 5 for en fuldstændig liste over bivirkninger rapporteret hos patienter behandlet med Caelyx.
Forekomsten af livstruende (grad IV) hæmatologiske virkninger var
Klinisk signifikante laboratorieabnormiteter (grad III og IV) var få i denne gruppe, med forhøjede totale bilirubinniveauer, ASAT og ALAT rapporteret hos 2,4%, 1,6% og
* palmar-plantar erythrodysæstesi (hånd-fod syndrom).
Livmoderhalskræft : 512 ovariecancerpatienter (en subpopulation på 876 solide tumorpatienter) blev behandlet i kliniske forsøg med Caelyx i en dosis på 50 mg / m2. Se tabel 6 for bivirkninger rapporteret hos patienter behandlet med Caelyx.
* palmar-plantar erythrodysæstesi (hånd-fod syndrom).
Myelosuppression var for det meste mild til moderat og håndterbar. Sepsis relateret til leukopeni blev ikke observeret hyppigt (
I en subpopulation af 410 ovariecancerpatienter inkluderede klinisk signifikante ændringer i laboratorieparametre under kliniske forsøg med Caelyx øget total bilirubin (normalt hos patienter med levermetastaser) (5%) og serumniveauer af kreatinin (5%). Stigninger i AST -niveauer er blevet rapporteret sjældnere (
Solide tumorpatienter: I et større kohortstudie af 929 solide tumorpatienter (inklusive bryst- og æggestokkræft), der hovedsageligt blev behandlet med en dosis på 50 mg / m2 hver 4. uge, var sikkerhedsprofilen og forekomsten af bivirkninger sammenlignelige med dem hos patienter, der blev behandlet i pilot -bryst- og æggestokkræftforsøg.
Multipelt myelom: I et fase III -studie af de 646 patienter med myelomatose, der tidligere havde modtaget mindst en behandling, blev 318 behandlet med Caelyx 30 mg / m2 administreret som en 1 times intravenøs infusion på dag 4 med bortezomib -behandling. Bortezomib blev administreret i en dosis på 1,3 mg / m2 på dag 1, 4, 8 og 11 hver tredje uge i kombination med Caelyx eller som monoterapi. Se tabel 7 for bivirkninger rapporteret hos ≥ 5% af patienterne behandlet med Caelyx og bortezomib kombinationsbehandling.
Neutropeni, trombocytopeni og anæmi var de hyppigst rapporterede hæmatologiske bivirkninger ved kombinationen af Caelyx og bortezomib og bortezomib alene. Forekomsten af grad 3 og 4 neutropeni var højere i kombinationsbehandlingsgruppen end i kombinationsbehandlingsgruppen. i monoterapi (28% vs 14%). Forekomsten af grad 3 og 4 trombocytopeni var højere for kombinationsbehandling end monoterapi (22% vs 14%). Forekomsten af anæmi var sammenlignelig i de to grupper (7% vs 5%).
Tilfælde af stomatitis blev rapporteret hyppigere i kombinationsgruppen (16%) end i monoterapigruppen (3%), og mange af dem var grad 2. eller mindre. Grad 3 -stomatitis blev rapporteret hos 2%af patienterne i kombinationsbehandling Ingen grad 4 stomatitis blev rapporteret.
Kvalme og opkastning blev rapporteret hyppigere i kombinationsgruppen (40% og 28%) end i monoterapigruppen (32% og 15%); størstedelen var i sværhedsgrad 1 og 2.
Afbrydelse af behandlingen med et eller begge lægemidler på grund af bivirkninger forekom hos 38% af patienterne. De mest almindelige bivirkninger, der førte til afbrydelse af bortezomib og Caelyx -behandling, omfattede PPE, neuralgi, perifer neuropati, perifer sensorisk neuropati, trombocytopeni, nedsat ejektionsfraktion og træthed.
* palmar-plantar erythrodysæstesi (hånd-fod syndrom).
** Grad 3 og 4 bivirkninger er baseret på bivirkninger af hver sværhedsgrad med en "samlet forekomst ≥ 5% (se bivirkninger anført i den første kolonne)
KS-AIDS : Kliniske undersøgelser af AIDS-KS-patienter behandlet med Caelyx i en dosis på 20 mg / m2 indikerer, at den hyppigste uønskede virkning forbundet med administration af Caelyx er myelosuppression, som også forekommer meget almindeligt (ca. halvdelen af patienterne).
Leukopeni er den hyppigst rapporterede bivirkning med Caelyx i denne population; neutropeni, anæmi og trombocytopeni er blevet rapporteret. Disse virkninger kan forekomme tidligt i behandlingen. Hæmatologisk toksicitet kan kræve dosisreduktion eller seponering eller udsættelse af behandlingen. Stands midlertidigt Caelyx-behandling hos patienter, hvor det absolutte neutrofiltal er 3, og / eller trombocyttallet er 3. G-CSF (eller GM-CSF) kan gives som samtidig understøttende behandling i efterfølgende cyklusser, hvor det absolutte antal neutrofiler er 3 Hæmatologisk toksicitet for ovariecancerpatienter er mindre alvorlig end for AIDS-KS-patienter (se afsnittet om ovariecancerpatienter ovenfor).
Respiratoriske bivirkninger blev almindeligvis observeret i kliniske forsøg med Caelyx og kan være relateret til opportunistiske infektioner hos AIDS -patienter. Opportunistiske infektioner er forekommet hos KS -patienter efter administration af Caelyx; sådanne infektioner er hyppige hos patienter med HIV-induceret immunmangel. De mest almindelige opportunistiske infektioner observeret i kliniske forsøg var candidiasis, cytomegalovirus, herpes simplex, lungebetændelse Pneumocystis carinii og mycobacterium avium -kompleks.
Bivirkninger observeret hos patienter med KS-AIDS i henhold til CIOMS III-frekvenskategorier (Meget almindelig (> 1/10); Almindelig (> 1/100, 1/1.000,
Infektioner og angreb:
Almindelig: oral moniliasis
Lidelser i blod og lymfesystem:
Meget almindelig: neutropeni, anæmi, leukopeni
Almindelig: trombocytopeni
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser:
Almindelig: anoreksi
Psykiatriske lidelser:
Ikke almindelig: forvirring
Nervesystemet lidelser:
Almindelig: svimmelhed
Ikke almindelig: paræstesi
Øjenlidelser:
Almindelig: retinitis
Karsygdomme:
Almindelig: vasodilatation
Åndedrætsorganer, thorax og mediastinum:
Almindelig: dyspnø
Mave -tarmkanalen:
Meget almindelig: kvalme
Almindelig: diarré, stomatitis, opkastning, sår i munden, mavesmerter, glossitis, forstoppelse, kvalme og opkastning
Hud og subkutan væv:
Almindelig: alopeci, udslæt
Ikke almindelig: palmar-plantar erythrodysæstesi (PPE)
Generelle lidelser og tilstande på administrationsstedet:
Almindelig: asteni, feber, akutte infusionsrelaterede reaktioner
Diagnostiske tests:
Almindelig: vægttab
Andre mindre hyppigt forekommende bivirkninger (anafylaktiske reaktioner. Der er sjældent rapporteret om blærerudslæt i denne population efter markedsføring.
Klinisk signifikante laboratorieabnormiteter forekom ofte (≥ 5%) og omfattede stigninger i alkalisk fosfatase, AST og bilirubin, som blev anset for at være forbundet med sygdommen og ikke med Caelyx. Fald i hæmoglobin og blodplader blev fundet sjældnere (HIV -virus og ikke i Caelyx.
Alle patienter Reaktioner forbundet med Caelyx -infusion defineret af følgende Costart -indekser blev rapporteret hos 100 af 929 patienter (10,8%) med solide tumorer: allergisk reaktion, anafylaktoid reaktion, astma, ansigtsødem, hypotension, vasodilatation, urticaria, smerter i ryggen, brystsmerter, kulderystelser, feber, hypertension, takykardi, dyspepsi, kvalme, svimmelhed, dyspnø, faryngitis, udslæt, kløe, sved, reaktioner på injektionsstedet og lægemiddelinteraktioner. Permanent seponering af behandlingen rapporteres sjældent (2%). Infusionsreaktioner (12,4%) og behandlingstilbageholdelser (1,5%) blev rapporteret i brystkræftprogrammet ved en lignende forekomst.For patienter med myelomatose behandlet med Caelyx og bortezomib blev de tilhørende reaktioner infusion rapporteret med en frekvens på 3%. Hos patienter med AIDS-KS har infusionsrelaterede reaktioner været karakteriseret ved rødme, åndenød, ansigtsødem, hovedpine, kulderystelser, rygsmerter, tæthed i bryst og hals og / eller hypotension og kan forventes. Med en forekomst på 5% - 10%. Meget sjældent er anfald som en infusionsreaktion blevet observeret.I alle patienter forekom infusionsrelaterede reaktioner hovedsageligt under den første infusion. En midlertidig suspension af infusionen løser normalt disse symptomer uden brug af yderligere behandling. Hos næsten alle patienter kan Caelyx -behandlingen genoptages, efter at alle symptomer er forsvundet uden tilbagefald. Infusionsreaktioner forekommer sjældent efter det første behandlingsforløb med Caelyx (se pkt.4.2).
Myelosuppression forbundet med anæmi, trombocytopeni, leukopeni og neutropeni og sjældent neutropeni af febril type er blevet rapporteret hos patienter behandlet med Caelyx.
Stomatitis er forekommet hos patienter behandlet med kontinuerlige infusioner af konventionelt doxorubicinhydrochlorid og hyppigt hos patienter behandlet med Caelyx. Stomatitis forstyrrede ikke patienternes afslutning af behandlingen og krævede generelt ikke dosisjusteringer, medmindre det påvirkede patientens fodringsevne. I dette tilfælde kan dosisintervallet øges med 1-2 uger eller dosis reduceres (se pkt.4.2).
Doxorubicinbehandling ved tilladte kumulative levetidsdoser> 450 mg / m2 eller lavere doser til patienter med kardiale risikofaktorer er forbundet med en højere forekomst af kongestiv hjertesvigt. Ni ud af ti endomyokardielle biopsier, udført hos patienter med KS-AIDS og behandlet med kumulativt doser på Caelyx større end 460 mg / m2, viste ingen antracyklininduceret kardiomyopati. Den anbefalede dosis Caelyx til AIDS-KS-patienter er 20 mg / m2 hver anden til tredje uge. Den kumulative dosis, hvor kardiotoksicitet forventes at blive en risiko for disse AIDS-KS-patienter (> 400 mg / m2) ville kræve over 20 behandlingsforløb med Caelyx, hvilket tager 40-60 uger at administrere.
Otte solide tumorpatienter behandlet med kumulative antracyklindoser på 509 mg / m2 - 1680 mg / m2 gennemgik endomyokardbiopsi. Billinghams kardiotoksicitetsinterval score var 0 - 1.5. Disse score svarer til ingen eller mild hjertetoksicitet.
I et større fase III vs doxorubicin -studie randomiserede 58/509 (11,4%) forsøgspersoner (10 behandlet med Caelyx i en dosis på 50 mg / m2 / hver 4. uge sammenlignet med 48 patienter behandlet med doxorubicin i en dosis på 60 mg / m2 / hver 3. uge) opfyldte protokoldefinerede kriterier for hjertetoksicitet under behandling og / eller opfølgning. Hjertetoksicitet blev defineret som en reduktion på mere end eller lig med 20 point fra værdien, hvis hvilende LVEF forblev i det normale område eller som en reduktion større end eller lig med 10 point, hvis LVEF blev unormal (mindre end den nedre grænse på normal). Ingen af de 10 Caelyx-behandlede personer, der havde hjertetoksicitet baseret på LVEF-værdier, udviklede karakteristiske tegn og symptomer på CHF. I modsætning hertil udviklede 10 af de 48 doxorubicinbehandlede forsøgspersoner, der fremviste hjertetoksicitet baseret på LVEF-værdier, også tegn og symptomer på CHF.
Hos patienter med solide tumorer, herunder en subpopulation af bryst- og æggestokkræftpatienter, behandlet med en dosis på 50 mg / m2 / cyklus med kumulative doser af anthracyklin over hele levetiden, dvs. op til 1.532 mg / m2, forekommer klinisk signifikant hjertedysfunktion var lav. Af de 418 patienter, der blev behandlet med 50 mg / m2 / cyklus af Caelyx og monitoreret for venstre ventrikulær udstødningsfraktion (LVEF) før behandling og mindst én gang under opfølgning via MUGA-scanning, modtog 88 patienter en kumulativ dosis af antracykliner> 400 mg / m2, eksponeringsniveau forbundet med en øget risiko for kardiovaskulær toksicitet med konventionel doxorubicin. Af disse 88 patienter rapporterede kun 13 (15%) mindst en "klinisk signifikant ændring i deres LVEF, defineret som en LVEF -værdi på mindre end 45% eller et fald på mindst 20 point fra baseline. Derudover kun 1 patient (behandlet med en kumulativ anthracyklindosis på 944 mg / m2) afbrudt behandling på grund af kliniske symptomer på kongestiv hjertesvigt.
Som med andre DNA-skadelige antineoplastiske midler er der rapporteret om sekundære akutte myeloide leukæmier og myelodysplasi hos patienter, der får kombinationsbehandling med doxorubicin. Hver patient, der behandles med doxorubicin, skal derfor holdes under hæmatologisk kontrol.
Caelyx betragtes som irriterende, selvom lokal nekrose efter ekstravasation til dato meget sjældent er blevet observeret. Dyrestudier viser, at administration af liposomal formulering doxorubicinhydrochlorid reducerer risikoen for ekstravasationsskade. Hvis der er tegn og symptomer på ekstravasation (f.eks. Sviende smerter, erytem), skal infusionen straks stoppes og genoptages i en anden vene. Påføring af is på ekstravasationsstedet i cirka 30 minutter kan hjælpe med at lindre reaktionen. Lokal. Caelyx må ikke administreres intramuskulært eller subkutant.
Sjældent kan tilbagefald af hudreaktioner fra tidligere strålebehandling forekomme ved administration af Caelyx.
Alvorlige hudsygdomme som erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse er sjældent blevet rapporteret siden markedsføring af Caelyx.
Tilfælde af venøs tromboemboli, herunder tromboflebitis, venøs trombose og lungeemboli, er blevet observeret ualmindeligt hos patienter behandlet med Caelyx. Da kræftpatienter har en øget risiko for at udvikle tromboembolisk sygdom, kan der imidlertid ikke fastslås en årsagssammenhæng.
04.9 Overdosering
Akut overdosis af doxorubicinhydrochlorid forværrer de toksiske virkninger af mucositis, leukopeni og trombocytopeni. Behandling af akut overdosis hos alvorligt myelosuppressive patienter kræver hospitalsindlæggelse, administration af antibiotika, transfusion af blodplader og granulocytter og symptomatisk behandling af mucositis.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: Cytotoksiske midler (anthracykliner og beslægtede stoffer), ATC -kode: L01DB.
Det aktive stof i Caelyx er doxorubicinhydrochlorid, et cytotoksisk antibiotikum fra anthracyclin -gruppen opnået fra Streptomyces peucetius var. caesius. Den nøjagtige mekanisme for antitumoraktiviteten af doxorubicin er ikke kendt. Det antages generelt, at inhibering af DNA, RNA og proteinsyntese er hovedårsagen til den cytotoksiske virkning, sandsynligvis på grund af interkalering af anthracyklin mellem de tilstødende par af baser i DNA -dobbeltspiralen, hvilket forhindrer den i at afvikle til replikation.
Et randomiseret fase III -forsøg, der sammenlignede Caelyx vs doxorubicin, involverede 509 patienter med metastatisk brystkræft. Det protokolspecificerede mål om at demonstrere non-inferioritet af Caelyx til doxorubicin blev nået; det relative hazard ratio (HR) til progressionsfri overlevelse (PFS) var 1,00 (95% CI for HR = 0,82-1,22) HR-behandling for PFS ved justering for prognostiske variabler svarede til PFS for ITT -populationen.
Den primære analyse af hjertetoksicitet viste, at risikoen for at udvikle en kardial hændelse som en funktion af kumulativ antracyklindosis var signifikant lavere med Caelyx end med doxorubicin (HR = 3,16, p 2, der opstod ingen hjertehændelser med Caelyx.
En fase III-sammenlignende undersøgelse af Caelyx versus topotecan blev afsluttet hos 474 patienter med epitelial æggestokkræft, der mislykkedes førstelinjebaseret platinbaseret kemoterapi. C "var en samlet overlevelse (OS) fordel for patienter behandlet med Caelyx sammenlignet med dem behandlet med topotecan, som angivet ved det relative hazard ratio (HR) på 1.216 (95% CI; 1.000, 1.478), P = 0,050. , 2 og 3-års overlevelse var henholdsvis 56,3%, 34,7%og 20,2%for Caelyx sammenlignet med 54,0%, 23,6%og 13,2%for Topotecan.
I undergruppen af patienter med platinfølsom sygdom var forskellen større: HR på 1.432 (95% CI; 1.066, 1.923), p = 0.017. 1, 2 og 3-års overlevelsesraten var henholdsvis 74,1%, 51,2%og 28,4%for Caelyx sammenlignet med 66,2%, 31,0%og 17,5%for Topotecan.
Behandlingerne var ens i undergruppen af patienter med ikke-platinfølsom sygdom: HR på 1,069 (95% CI; 0,823, 1,387), p = 0,618. 1, 2 og 3-års overlevelsesraten var henholdsvis 41,5%, 21,1%og 13,8%for Caelyx sammenlignet med 43,2%, 17,2%og 9,5%for Topotecan.
Hos 646 patienter med myelomatose, der havde modtaget mindst én tidligere behandling, og som ikke var kommet videre med antracyklinbaseret terapi, blev der udført et åbent, multicenter, randomiseret, parallelt gruppe, fase III-klinisk forsøg for at sammenligne tolerabilitet og "effektivitet af Caelyx + bortezomib kombinationsbehandling versus bortezomib monoterapi Der var en signifikant forbedring i det primære endepunkt, tid til progression (TTP), hos patienter behandlet med Caelyx + bortezomib kombinationsbehandling sammenlignet med patienter behandlet med bortezomib alene som indikeret ved en risikoreduktion (RR) ) på 35% (95% CI; 21-47%), s
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
Caelyx er en langcirkulerende, pegyleret liposomformulering af doxorubicinhydrochlorid. Pegylerede liposomer indeholder overfladebundne segmenter af den hydrofile polymer methoxy -polyethylenglycol (MPEG). Disse lineære grupper strækker sig fra liposomoverfladen og skaber en beskyttende belægning, der reducerer interaktioner mellem den to-lags lipidmembran og plasmakomponenter. Dette gør det muligt for Caelyx liposomer at cirkulere i blodet i længere perioder. De pegylerede liposomer er små nok (gennemsnitlig diameter på ca. 100 nm) til at passere intakte (ved ekstravasation) gennem de fenestrerede kapillærer, der forsyner tumorerne. Der blev fundet tegn på penetration af pegylerede liposomer fra blodkar og om indtræden og akkumulering i tumorer hos mus med C-26 tyktarmskræft og i transgene mus med KS-lignende læsioner. Pegylerede liposomer er også karakteriseret ved en lipidmatrix med lav permeabilitet og et internt vandigt buffersystem, som hjælper med at opretholde indkapslet doxorubicinhydrochlorid, mens liposomet forbliver i cirkulation.
Plasmafarmakokinetikken for Caelyx hos mennesker adskiller sig markant fra dem, der er rapporteret i litteraturen for standard doxorubicinhydrochloridpræparater. Ved de laveste doser (10 mg / m2 - 20 mg / m2) er Caelyx kendetegnet ved lineær farmakokinetik mellem 10 mg / m2 og 60 mg / m2 Caelyx er kendetegnet ved ikke-lineær farmakokinetik. Standard doxorubicinhydrochlorid udviser betydelig vævsfordeling (fordelingsvolumen 700 til 1.100 l / m2) og hurtig elimineringsklarering (24 til 73 l / t / m2). Den farmakokinetiske profil af Caelyx indikerer på den anden side, at dette produkt hovedsageligt forbliver inden for plasmavolumen, og at clearance af doxorubicin fra blodet afhænger af den liposomale transportør. Tilgængeligheden af doxorubicin begynder efter ekstravasering af liposomerne og deres indtræden i vævsrummet.
For ækvivalente doser er plasmakoncentrationen og AUC -værdierne for Caelyx, der hovedsageligt repræsenterer doxorubicinhydrochlorid i pegylerede liposomer (indeholdende 90% - 95% af det målte doxorubicin) betydeligt højere end de værdier, der opnås med standardpræparater af doxorubicinhydrochlorid.
Caelyx må ikke bruges i flæng med andre formuleringer af doxorubicinhydrochlorid.
Befolkningens farmakokinetik
Farmakokinetikken for Caelyx blev evalueret hos 120 patienter fra 10 forskellige kliniske undersøgelser ved hjælp af populationsfarmakokinetikken.Caelyx 'farmakokinetik i dosisområdet 10 mg / m2 til 60 mg / m2 beskrives bedst ved en to-rums, ikke-lineær model med nulordensindgange og eliminering af Michealis-Menten. Den gennemsnitlige indre clearance af Caelyx var 0,030 L / t / m2 (område 0,008 til 0,152 L / h / m2), og den gennemsnitlige centrale fordelingsvolumen var 1,93 L / m2 (område 0,96 til 3,85 l / m2), der tilnærmede plasmavolumen. Den tilsyneladende halveringstid varierede fra 24 til 231 timer med et gennemsnit på 73,9 timer.
Brystkræftpatienter
Farmakokinetikken for Caelyx bestemt hos 18 brystkræftpatienter lignede den farmakokinetik, der blev bestemt i en større population på 120 patienter med forskellige kræftformer. Den gennemsnitlige indre clearance var 0,016 L / h / m2 (område på 0,008-0,027 L / h / m2), den gennemsnitlige fordelingsvolumen var 1,46 L / m2 (område 1,10-1,64 L / m2). Den gennemsnitlige tilsyneladende halveringstid var 71,5 timer (område 45,2-98,5 timer).
Æggestokkræftpatienter
Farmakokinetikken for Caelyx evalueret hos 11 kræftpatienter i æggestokkene svarede til den, der blev bestemt i den større population på 120 patienter med forskellige kræftformer. Den gennemsnitlige indre clearance var 0,021 L / h / m2 (område 0,009 til 0,041 L / h / m2), og den gennemsnitlige centrale distributionsvolumen var 1,95 L / m2 (område 1,67 til 2, 40 l / m2). Den gennemsnitlige tilsyneladende halveringstid var 75,0 timer (område 36,1 til 125 timer).
Patienter med KS-AIDS
Plasmafarmakokinetikken for Caelyx blev evalueret hos 23 KS -patienter, der blev administreret enkeltdoser på 20 mg / m2 ved infusion i løbet af 30 minutter. De farmakokinetiske parametre for Caelyx (primært repræsenterende doxorubicinhydrochlorid i pegylerede liposomer og lave niveauer af ikke -indkapslet doxorubicinhydrochlorid) blev målt efter administration af 20 mg / m2 og er vist i tabel 8.
Tabel 8. Farmakokinetiske parametre hos AIDS-KS-patienter behandlet med Caelyx
* Målt efter en 30 minutters infusion
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Den toksikologiske profil af Caelyx ved gentagne indgivelsesundersøgelser hos dyr ligner meget den, der blev rapporteret for langvarige infusioner af standard doxorubicinhydrochlorid hos mennesker. Med Caelyx resulterer indkapsling af doxorubicinhydrochlorid i pegylerede liposomer i følgende effekter. Forskellig intensitet.
Kardiotoksicitet : Undersøgelser udført på kaniner har vist, at kardiotoksiciteten af Caelyx er reduceret i forhold til den, der fremkaldes af konventionelle formuleringer af doxorubicinhydrochlorid.
Hudtoksicitet : I undersøgelser udført med gentagen administration af Caelyx hos rotter og hunde blev der observeret alvorlig betændelse i dermis og sårdannelser ved klinisk relevante doser. I hundeundersøgelsen blev forekomsten og sværhedsgraden af disse læsioner reduceret ved at sænke dosis eller ved at forlænge intervallerne mellem doser. Lignende dermale læsioner, der beskrives som palmar-plantar erythrodysæstesi, blev også observeret hos patienter efter intravenøs infusion på lang sigt ( se afsnit 4.8).
Anafylaktoid respons : En akut reaktion karakteriseret ved hypotension, blege slimhinder, spyt, emesis og perioder med hyperaktivitet efterfulgt af hypoaktivitet og sløvhed blev observeret efter administration af pegylerede liposomer (placebo) under toksikologiske undersøgelser med gentagne doser hos hunde. En lignende, men mindre alvorlig reaktion blev set hos hunde behandlet med Caelyx og standard doxorubicin.
Den hypotensive reaktion blev reduceret i intensitet med antihistaminbaseret forbehandling. Svaret truede imidlertid ikke de hunde, der blev raske efter at have afbrudt behandlingen.
Lokal toksicitet : Subkutane toleranceundersøgelser viser, at Caelyx, sammenlignet med standard doxorubicinhydrochlorid, forårsager lokal irritation eller mildere vævsskade efter mulig ekstravasation.
Mutagenicitet og kræftfremkaldende egenskaber : selvom der ikke er blevet udført undersøgelser i denne henseende, er doxorubicinhydrochlorid, en farmakologisk aktiv bestanddel af Caelyx, mutagent og kræftfremkaldende. Placebo -pegylerede liposomer er hverken mutagene eller genotoksiske.
Reproduktionstoksicitet : Caelyx forårsager mild til moderat ovarie- og testikelatrofi efter en enkelt dosis på 36 mg / kg hos mus. Nedsat testikelvægt og hypospermi var til stede hos rotter behandlet med gentagne doser ≥ 0,25 mg / kg / dag og hos hunde, udbredt degeneration af seminiferous tubuli og et markant fald i spermatogenese (se pkt. 4.6).
Nefrotoksicitet : En undersøgelse viste, at en "enkelt intravenøs administration af Caelyx på mere end det dobbelte af den kliniske dosis resulterer i nyretoksicitet hos aber. Nyretoksicitet blev observeret selv med enkeltdosisdoser af doxorubicin HCl til rotter og kaniner. Siden en evaluering. Global patient sikkerhedsdata efter markedsføring for Caelyx antydede ikke en signifikant tendens til Caelyx med hensyn til nefrotoksicitet, dataene observeret hos aber er muligvis ikke relevante for patientrisikovurdering.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
?- (2- [1,2-distearoyl-sn-glycerophosphoxy] ethylcarbamoyl) -? -methoxypoly (oxyethylen) -40 natriumsalt (MPEG -DSPE)
fuldt hydrogeneret soja -phosphatidylcholin (HSPC)
kolesterol
ammoniumsulfat
saccharose
histidin
vand til injektionsvæsker
saltsyre
natriumhydroxid
06.2 Uforenelighed
Dette lægemiddel må ikke blandes med andre produkter undtagen dem, der er nævnt i afsnit 6.6.
06.3 Gyldighedsperiode
20 måneder
Efter fortynding:
- Kemisk og fysisk stabilitet i brug er blevet påvist i 24 timer ved temperaturer mellem 2 ° C og 8 ° C.
- Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet bruges med det samme. Hvis den ikke bruges med det samme, er opbevaringstider og metoder til den fortyndede opløsning før brug den ansvarlige for brugeren og må ikke overstige 24 timer, når den opbevares ved temperaturer mellem 2 ° C og 8 ° C.
- Delvis brugte hætteglas skal kasseres.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Opbevares i køleskab (2 ° C-8 ° C). Må ikke fryses.
Opbevaringsbetingelser for det fortyndede lægemiddel henvises til pkt. 6.3.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Hætteglas af type I med siliconiseret grå bromobutylprop og aluminiumsforsegling indeholdende et volumen, der kan levere 10 ml (20 mg) eller 25 ml (50 mg).
Caelyx leveres i enkeltpakninger eller pakninger med ti hætteglas.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Brug ikke produktet, hvis der er bundfald eller andre typer partikler.
Caelyx -opløsningen skal håndteres med forsigtighed. Brug af handsker er påkrævet. Hvis Caelyx kommer i kontakt med hud eller slimhinder, vaskes straks grundigt med sæbe og vand. Caelyx skal håndteres og bortskaffes i overensstemmelse med de normale forholdsregler, der anvendes for andre kræftlægemidler i overensstemmelse med lokale regler.
Bestem den dosis Caelyx, der skal administreres (afhængigt af den anbefalede dosis og patientens kropsoverflade). Træk den korrekte mængde Caelyx ud med en steril sprøjte. Det er nødvendigt at operere under strengt aseptiske forhold, da Caelyx ikke indeholder konserveringsmidler eller bakteriostatiske midler. Inden administration skal den korrekte dosis Caelyx fortyndes i 5% glucoseopløsning (50 mg / ml) til intravenøs infusion. Til doser
Anvendelse af andre fortyndingsmidler end 5% glucoseopløsningen (50 mg / ml) til intravenøs infusion eller tilstedeværelsen af et hvilket som helst bakteriostatisk middel, såsom benzylalkohol, kan forårsage udfældning af Caelyx.
Det anbefales, at infusionsslangen, der indeholder Caelyx, sluttes til sideindløbet af en intravenøs infusion af 5% glucose (50 mg / ml). Infusionen kan administreres gennem en perifer vene. Må ikke bruges med inline filtre.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Janssen Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgien
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU/1/96/011/001
033308014
EU/1/96/011/002
033308026
EU/1/96/011/003
033308038
EU/1/96/011/004
033308040
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 21. juni 1996
Dato for sidste fornyelse: 19. maj 2006
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
November 2010