Aktive ingredienser: Letrozol
Femara 2,5 mg filmovertrukne tabletter
Hvorfor bruges Femara? Hvad er det for?
Hvad Femara er, og hvordan det virker
Femara indeholder et aktivt stof kaldet letrozol. Det tilhører en gruppe lægemidler kaldet aromatasehæmmere. Det er en hormonel (eller 'endokrin') behandling mod brystkræft. Brystkræftvækst stimuleres ofte af østrogen, som er et kvindeligt kønshormon. Femara reducerer mængden af østrogen ved at blokere et enzym ('aromatase'), der er involveret i produktionen af østrogen og derfor kan blokere væksten af brysttumorer, der har brug for østrogen for at vokse. Som et resultat bremses eller stoppes væksten af kræftceller og / eller deres spredning til andre dele af kroppen.
Hvad Femara bruges til
Femara bruges til behandling af brystkræft hos postmenopausale kvinder, der ikke længere har menstruation.
Det bruges til at forhindre brystkræft i at komme tilbage. Det kan bruges som en første behandling før brystkirurgi, hvis øjeblikkelig operation ikke er mulig eller som en første behandling efter brystkirurgi eller efter fem års behandling med tamixofen.Femara bruges også til at forhindre spredning af brystkræft til andre dele af kroppen hos patienter med fremskreden brystkræft.
Spørg din læge, hvis du har spørgsmål om, hvordan Femara virker, eller hvorfor denne medicin er ordineret til dig.
Kontraindikationer Når Femara ikke bør bruges
Følg din læge instruktioner omhyggeligt. De kan afvige fra de generelle oplysninger i denne indlægsseddel.
Tag ikke Femara
- hvis du er allergisk over for letrozol eller et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin
- hvis du stadig har menstruation, dvs. hvis du endnu ikke er i overgangsalderen,
- hvis du er gravid,
- hvis du ammer.
Hvis noget af dette gælder for dig, må du ikke tage denne medicin og fortæl det til din læge.
Forholdsregler ved brug Det, du skal vide, før du tager Femara
Tal med din læge eller apotek, før du tager Femara
- hvis du har en alvorlig nyresygdom,
- hvis du har en alvorlig leversygdom,
- hvis du tidligere har haft osteoporose eller knoglebrud (se også "Overvågning af behandling med Femara" i afsnittet).
Fortæl det til din læge, hvis noget af dette gælder for dig. Dette vil blive taget i betragtning af din læge under behandling med Femara.
Børn og unge (under 18 år)
Børn og unge bør ikke bruge denne medicin.
Ældre (65 år eller ældre)
Kvinder på 65 år og derover kan bruge denne medicin i samme dosis som for voksne kvinder.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Femara
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet, amning og fertilitet
- Hun bør kun tage Femara, når hun er kommet i overgangsalderen. Din læge vil dog diskutere behovet for at bruge et effektivt præventionssystem med dig, da du muligvis kan blive gravid, mens du bliver behandlet med Femara.
- Du bør ikke tage Femara, hvis du er gravid eller ammer, da det kan skade barnet.
Kørsel og brug af maskiner
Hvis du føler dig svimmel, træt, døsig eller generelt utilpas, må du ikke køre bil eller betjene maskiner, før du føler dig normal igen.
Femara indeholder lactose
Femara indeholder lactose (mælkesukker). Hvis din læge har fortalt dig, at du ikke tåler nogle sukkerarter, skal du kontakte din læge, inden du tager dette lægemiddel.
For dem, der udøver sportsaktiviteter: brug af lægemidlet uden terapeutisk nødvendighed udgør doping og kan under alle omstændigheder afgøre positive antidopingtest.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Femara: Dosering
Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning.
Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek. Den sædvanlige dosis er en Femara -tablet, der skal tages en gang dagligt. At tage Femara på samme tid hver dag hjælper dig med at huske, hvornår du skal tage din tablet.
Tabletten skal tages med eller uden mad og skal synkes hel med et glas vand eller anden drik.
Hvor lang tid skal man tage Femara
Fortsæt med at tage Femara hver dag, så længe din læge har fortalt dig det. Han skal muligvis tage det i flere måneder eller endda år. Tal med din læge, hvis du har spørgsmål om, hvor lang tid du skal tage Femara.
Overvågning under Femara -behandling
Du skal tage denne medicin under nøje overvågning af din læge. Din læge vil tjekke dit helbred regelmæssigt for at sikre, at behandlingen har den rigtige effekt.
Femara kan forårsage skørhed eller tab af knoglemasse (osteoporose) på grund af et fald i østrogen i kroppen. Din læge kan beslutte at få målt din knogletæthed (en måde at kontrollere osteoporose) før, under og efter behandlingen.
Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Femara
Hvis du har taget for mange Femara, end du burde
Hvis du har taget for meget Femara, eller hvis en anden ved et uheld tager dine tabletter, skal du straks kontakte din læge eller hospitalet for at få råd. Vis dem pakken med tabletter. Du har muligvis brug for lægehjælp.
Hvis du har glemt at tage Femara
- Hvis det er nær tid til din næste dosis (f.eks. Inden for 2 eller 3 timer), skal du springe den glemte dosis over og tage din næste dosis, når du skal.
- Ellers skal du tage den glemte dosis, så snart du husker det, og derefter tage den næste tablet, som du normalt ville.
- Tag ikke en dobbelt dosis for at kompensere for en glemt dosis.
Hvis du holder op med at tage Femara
Stop ikke med at tage Femara, medmindre din læge siger til det. Se også ovenfor under "Hvor lang tid skal du tage Femara".
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Femara
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
De fleste bivirkninger er milde til moderate og forsvinder normalt efter en behandlingsperiode fra et par dage til et par uger.
Nogle af disse bivirkninger, såsom hedeture, hårtab eller vaginal blødning, kan skyldes mangel på østrogen i kroppen.
Du skal ikke bekymre dig om denne liste over mulige bivirkninger. Det er muligvis ikke underlagt det.
Nogle bivirkninger kan være alvorlige:
Sjældne eller ualmindelige virkninger (dvs. kan påvirke mellem 1 og 100 patienter ud af 10.000):
- Svaghed, lammelse eller tab af fornemmelse i enhver anden del af kroppen (især arm eller ben), tab af koordination, kvalme eller besvær med at tale eller trække vejret (symptom på en hjerneforstyrrelse såsom slagtilfælde).
- Pludselig stramme brystsmerter (symptom på hjertesygdomme).
- Åndedrætsbesvær, brystsmerter, besvimelse, hurtig hjerterytme, blå misfarvning af huden eller pludselige smerter i arm, ben eller fod (symptomer på en mulig blodpropdannelse).
- Hævelse og rødme i overensstemmelse med en vene, der er ekstremt følsom og også smertefuld at røre ved.
- Høj feber, kuldegysninger eller sår i munden forårsaget af infektioner (mangel på hvide blodlegemer).
- Alvorligt og vedvarende sløret syn.
Fortæl det straks til din læge, hvis noget af dette forekommer.
Du skal straks fortælle det til din læge, hvis du oplever et af følgende symptomer, mens du behandles med Femara:
- Hævelse hovedsageligt i ansigt og hals (tegn på en allergisk reaktion).
- Gullig hud og øjne, kvalme, appetitløshed, mørk urin (tegn på hepatitis).
- Udslæt, rød hud, blærer i læber, øjne eller læber, skrælning af huden, feber (tegn på hudsygdom).
Nogle bivirkninger er meget almindelige. Disse bivirkninger kan påvirke mere end 10 ud af hver 100 patienter.
- Hot flashes
- Forhøjede kolesterolniveauer (hyperkolesterolæmi)
- Træthed
- Øget svedtendens
- Smerter i knogler og led (artralgi)
Fortæl det til din læge, hvis nogen af disse påvirker dig alvorligt.
Nogle bivirkninger er almindelige. Disse bivirkninger kan påvirke mellem 1 og 10 ud af hver 100 patienter.
- Udslæt
- Hovedpine
- Svimmelhed
- Ubehag (føler sig normalt utilpas)
- Mave -tarmlidelser som kvalme, opkastning, fordøjelsesbesvær, forstoppelse, diarré
- Forøgelse eller tab af appetit
- Muskelsmerter
- Skørhed eller tab af knoglemasse (osteoporose), hvilket i nogle tilfælde fører til knoglebrud (se også "Overvågning under behandling med Femara i afsnit)
- Hævelse af arme, hænder, fødder, ankler (ødem)
- Depression
- Vægtøgning
- Hårtab
- Forhøjet blodtryk (hypertension)
- Mavesmerter
- Tørhed i huden
- Vaginal blødning
- Fortæl det til din læge, hvis nogen af disse påvirker dig alvorligt.
Andre bivirkninger er ualmindelige. Disse bivirkninger kan påvirke mellem 1 og 10 ud af hver 1.000 patienter.
- Nervesystemet lidelser såsom angst, nervøsitet, irritabilitet, døsighed, hukommelsesproblemer, søvnighed, søvnløshed
- Smerter eller brændende fornemmelse i hænder eller håndled (karpaltunnelsyndrom)
- Nedsat følsomhed, især for berøring
- Øjensygdomme som sløret syn, øjenirritation
- Hjertebanken, hurtig hjerterytme
- Hudsygdomme såsom kløe (nældefeber)
- Vaginal udledning eller tørhed
- Fælles stivhed (gigt)
- Brystsmerter
- Feber
- Tørst, smagsforstyrrelser, mundtørhed
- Tørhed i slimhinderne
- Vægttab
- Urinvejsinfektioner, øget urinfrekvens
- Hoste
- Øgede niveauer af enzymer i leveren
Bivirkninger med frekvens ikke kendt
Snap finger, en tilstand, hvor en af fingrene på hånden sidder fast i en bøjet position.
Fortæl det til din læge, hvis nogen af disse påvirker dig alvorligt.
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem på https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give mere information om lægemidlets sikkerhed.
Udløb og opbevaring
- Opbevares utilgængeligt for børn.
- Brug ikke Femara efter den udløbsdato, der står på kartonen efter EXP. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i måneden.
- Må ikke opbevares over 30 ° C.
- Opbevares i den originale emballage for at beskytte medicinen mod fugt.
- Brug ikke emballage, der er beskadiget eller viser tegn på manipulation.
Hvad Femara indeholder
- Den aktive ingrediens er letrozol. Hver filmovertrukket tablet indeholder 2,5 mg letrozol.
- Øvrige indholdsstoffer er lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, majsstivelse, natriumcarboxymethylstivelse, magnesiumstearat og vandfri kolloid silica. Belægningen består af hypromellose, talkum, macrogol 8000, titandioxid (E 171) og gult jernoxid (E 172).
Sådan ser Femara ud og pakningens indhold
- Femara leveres i form af filmovertrukne tabletter. De filmovertrukne tabletter er mørkegule og runde. De er markeret på den ene side med "FV" og med "CG" på den anden side.
- Hver blister indeholder 10, 14, 28, 30 eller 100 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er muligvis tilgængelige i dit land.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
FEMARA 2,5 MG -TABLETTER OVERLAGET MED FILM
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Aktiv ingrediens: letrozol.
Hver filmovertrukket tablet indeholder 2,5 mg letrozol.
Hver tablet indeholder 61,5 mg lactose. Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukket tablet.
Mørkegul, rund, let bikonveks filmovertrukket tablet med skrå kanter. Den ene del er forsynet med påskriften "FV", den anden "CG".
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Adjuverende behandling af tidlig invasiv brystkræft hos postmenopausale kvinder med hormonreceptor positiv status.
Adjuverende behandling af invasiv hormonfølsom brystkræft hos postmenopausale kvinder efter standard adjuvant behandling med tamoxifen, der varer 5 år.
Førstelinjebehandling af hormonfølsom avanceret brystkræft hos postmenopausale kvinder.
Behandling af fremskreden brystkræft hos naturligt eller kunstigt fremkaldte postmenopausale kvinder efter tilbagefald af sygdom eller progression, som tidligere er blevet behandlet med antiøstrogener.
Neoadjuvant behandling hos postmenopausale kvinder med hormonreceptorpositiv, HER-2 negativ brystkræft, hvor kemoterapi ikke er mulig, og øjeblikkelig kirurgi ikke er indiceret.
Der er ikke påvist effekt hos patienter med negativ hormonreceptorstatus.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Voksne og ældre patienter
Den anbefalede dosis Femara er 2,5 mg en gang dagligt. Ingen dosisjustering er nødvendig hos ældre patienter.
Hos patienter med fremskreden eller metastatisk brystkræft bør behandlingen med Femara fortsættes, indtil tumorprogression er tydelig.
Ved adjuvant behandling og adjuvant behandling efter standard tamoxifen -behandling, bør Femara -behandlingen fortsættes i 5 år, eller indtil der forekommer tumorgenfald, alt efter hvad der kommer først.
Et sekventielt behandlingsregime (letrozol i 2 år efterfulgt af tamoxifen i 3 år) kan også overvejes i adjuverende behandling (se pkt. 4.4 og 5.1).
Ved neoadjuvant behandling bør Femara -behandlingen fortsættes i 4 til 8 måneder for at etablere optimal tumorkrympning. Hvis responsen er utilstrækkelig, bør Femara -behandlingen afbrydes
og kirurgi bør planlægges, og / eller yderligere terapeutiske alternativer bør diskuteres med patienten.
Pædiatrisk population
Femara anbefales ikke til børn og unge Sikkerhed og effekt for Femara til børn og unge over 17 år er endnu ikke fastslået. Der er begrænsede data tilgængelige, og der kan ikke fremsættes anbefalinger til dosering.
Nedsat nyrefunktion
Ingen dosisjustering af Femara er nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion med kreatininclearance ≥ 10 ml / min. Utilstrækkelige data er tilgængelige i tilfælde af nyreinsufficiens med kreatininclearance under 10 ml / min (se pkt. 4.4 og 5.2).
Nedsat leverfunktion
Ingen dosisjustering af Femara er nødvendig til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh A eller B). Der er ikke tilstrækkelige data til rådighed for patienter med svært nedsat leverfunktion. Patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C) kræver nøje overvågning (se pkt. 4.4 og 5.2).
Indgivelsesmåde
Femara skal tages oralt og kan tages med eller uden mad.
Den glemte dosis skal tages, så snart patienten husker det. Men hvis det næsten er tid til den næste dosis (inden for 2 til 3 timer), bør den glemte dosis ikke tages, og patienten skal vende tilbage til sin normale indtagelsesplan. Doser bør ikke fordobles, fordi der ved daglige doser over den anbefalede dosis på 2,5 mg blev observeret overproportionel systemisk eksponering (se pkt. 5.2).
04.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1
Premenopausal hormonel status
Graviditet (se afsnit 4.6)
Amning (se afsnit 4.6)
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Overgangsalderstilstand
Hos patienter, hvor menopausal status er uklar, bør luteiniserende hormon (LH), follikelstimulerende hormon (FSH) og / eller østradiol måles inden behandling påbegyndes med Femara Kun kvinder med postmenopausal hormonstatus kan modtage Femara.
Nedsat nyrefunktion
Femara er ikke undersøgt hos et tilstrækkeligt antal patienter med en kreatininclearance på mindre end 10 ml / min. Hos sådanne patienter bør det potentielle fordel / risiko -forhold overvejes nøje før administration af Femara.
Nedsat leverfunktion
Hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C) er systemisk eksponering og terminal halveringstid cirka det dobbelte af raske frivillige. Disse patienter bør derfor overvåges nøje (se pkt. 5.2).
Virkninger på knoglen
Femara er et stærkt østrogenreducerende middel. Patienter, der tidligere har haft osteoporose og / eller brud eller har øget risiko for osteoporose, bør gennemgå knoglemineraltæthedsvurdering inden påbegyndelse af adjuvant og adjuvant behandling efter standard tamoxifenbehandling og bør overvåges under og efter behandling med letrozolbehandling eller profylakse
osteoporose bør initieres hensigtsmæssigt og overvåges nøje. Et sekventielt behandlingsregime (letrozol i 2 år efterfulgt af tamoxifen i 3 år) kan også overvejes i adjuvant behandling baseret på patientens sikkerhedsprofil (se pkt. 4.2, 4.8 og 5.1).
Andre advarsler
Samtidig administration af Femara med tamoxifen, andre antiøstrogener eller østrogenholdige behandlinger bør undgås, da disse stoffer kan reducere den farmakologiske virkning af letrozol (se pkt. 4.5).
Da tabletterne indeholder lactose, anbefales Femara ikke til patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, alvorlig lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Metabolismen af letrozol medieres delvist af CYP2A6 og CYP3A4. Cimetidin, en svag uspecifik hæmmer af CYP450 -enzymer, påvirkede ikke plasmakoncentrationerne af letrozol. Effekten af potente CYP450 -hæmmere er ukendt.
Til dato er der ingen klinisk erfaring med brugen af Femara i kombination med østrogen eller andre antineoplastiske midler, bortset fra tamoxifen. Tamoxifen, andre antiøstrogener eller østrogenholdige behandlinger kan reducere den farmakologiske virkning af letrozol. Desuden har samtidig administration af tamoxifen og letrozol vist sig at reducere plasmakoncentrationerne af letrozol væsentligt. Samtidig administration af letrozol med tamoxifen, andre anti-østrogenmidler eller østrogener bør undgås.
In vitro, letrozol hæmmer cytochrom P450 isoenzymer 2A6 og moderat 2C19, men den kliniske relevans er ukendt.Derfor bør der udvises forsigtighed, hvis det er nødvendigt at administrere letrozol samtidigt med lægemidler, hvis eliminering hovedsageligt afhænger af disse isoenzymer, og hvis terapeutiske indeks er snævert (f.eks. Phenytoin, clopidrogel).
04.6 Graviditet og amning
Kvinder i perimenopausal tilstand eller i den fertile alder
Femara bør kun anvendes til kvinder med en klart defineret postmenopausal status (se pkt. 4.4). Da der er rapporter om kvinder, der har genoprettet ovariefunktion under behandling med Femara på trods af en klar postmenopausal status ved behandlingsstart, bør lægen om nødvendigt diskutere passende prævention.
Graviditet
Baseret på menneskelige data, hvor der har været isolerede tilfælde af fosterskader (læbefusion, tvetydige kønsorganer), kan Femara forårsage medfødte misdannelser ved administration under graviditet. Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).
Femara er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3 og 5.3).
Fodringstid
Det vides ikke, om letrozol / metabolitter udskilles i modermælk. En risiko for de nyfødte / spædbørn kan ikke udelukkes.
Femara er kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).
Fertilitet
Den farmakologiske virkning af letrozol er at reducere produktionen af østrogen gennem inhibering af aromatase.Fra præmenopausale kvinder fører hæmning af østrogensyntese til stigninger i niveauet af gonadotropiner (LH, FSH). De øgede niveauer af FSH stimulerer igen follikelvækst og kan forårsage ægløsning.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Femara har mindre påvirkning af evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Der skal udvises forsigtighed ved kørsel eller betjening af maskiner, da træthed og svimmelhed og usædvanlig søvnighed er blevet rapporteret ved brug af Femara.
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Frekvensen af bivirkninger for Femara er hovedsageligt baseret på data indsamlet fra kliniske undersøgelser.
Op til omkring en tredjedel af patienterne, der blev behandlet med Femara i den metastatiske fase og omkring 80% af patienterne i adjuvant behandling, samt i adjuvant behandling efter standard tamoxifen -behandling, oplevede bivirkninger.De fleste bivirkninger forekom, manifesteret i løbet af de første uger af behandling.
De hyppigst rapporterede bivirkninger i kliniske forsøg var rødme, hyperkolesterolæmi, artralgi, træthed, øget svedtendens og kvalme.
Yderligere vigtige bivirkninger, der kan forekomme med Femara, er: skelethændelser såsom osteoporose og / eller knoglebrud og kardiovaskulære hændelser (herunder cerebrovaskulære og tromboemboliske hændelser). Hyppighedskategorien for disse bivirkninger er beskrevet i tabel 1.
Tabelleret liste over bivirkninger
Frekvensen af bivirkninger for Femara er hovedsageligt baseret på data indsamlet fra kliniske undersøgelser.
Følgende bivirkninger, der er anført i tabel 1, blev rapporteret fra kliniske undersøgelser og efter markedsføring med Femara:
tabel 1
Bivirkninger klassificeres inden for hver frekvensklasse i faldende hyppighed ved hjælp af følgende konvention: meget almindelig 10%, almindelig 1%til 10%, usædvanlig 0,1%til 1%, sjælden 0,01%til 0,1%, meget sjælden 0,01% , ikke kendt (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data).
Infektioner og angreb
Ikke almindelig: urinvejsinfektion
Godartede, ondartede og uspecificerede neoplasmer (herunder cyster og polypper)
Ikke almindelig: Tumorsmerter 1
Forstyrrelser i blod og lymfesystem
Ikke almindelig: leukopeni
Forstyrrelser i immunsystemet
Ikke kendt: Anafylaktiske reaktioner
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser
Meget almindelig: Hyperkolesterolæmi
Almindelig: Anoreksi, øget appetit
Psykiatriske lidelser
Almindelig: Depression
Ikke almindelig: angst (herunder nervøsitet), irritabilitet
Nervesystemet lidelser
Almindelig: Hovedpine, svimmelhed
Ikke almindelig: Søvnighed, søvnløshed, hukommelsessvigt, dysestesi
(inklusive paræstesi, hypoestesi), smagsperversion, uheld
cerebrovaskulært karpaltunnelsyndrom
Øjenlidelser
Ikke almindelig grå stær, øjenirritation, sløret syn
Hjertepatologier
Ikke almindelig: Hjertebanken1, takykardi, iskæmiske hændelser (herunder
ny debut angina eller forværring af angina, angina che
kræver operation, myokardieinfarkt og iskæmi
myokardiel)
Vaskulære patologier
Meget almindelig: Skylning
Almindelig: Hypertension
Ikke almindelig: Tromboflebitis (herunder overfladisk venetromboflebitis og
dyb)
Sjælden: Lungeemboli, arteriel trombose, cerebrovaskulært infarkt
Åndedræts-, thorax- og mediastinumforstyrrelser
Ikke almindelig: Dyspnø, hoste
Gastrointestinale lidelser
Almindelig: Kvalme, dyspepsi1, forstoppelse, mavesmerter, diarré,
Han trak sig tilbage
Ikke almindelig: Tør mund, stomatitis 1
Lever- og galdeforstyrrelser
Ikke almindelig: Forhøjelse af leverenzymer
Ikke kendt: Hepatitis
Hud og subkutan væv
Meget almindelig: Øget svedtendens
Almindelig: Alopeci, udslæt (herunder erytematøst udslæt,
makulopapulær, ligner psoriasis og vesikulært erytem),
tørhed i huden
Ikke almindelig: Pruritus, urticaria
Ikke kendt: Angioødem, toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme
Muskuloskeletale og bindevævssygdomme
Meget almindelig: Artralgi
Almindelige:
Ualmindelig:
Myalgi, knoglesmerter1, knogleskørhed, knoglebrud
Gigt
Ikke kendt: Snap finger
Nyre- og urinlidelser
Ikke almindelig: Øget urinfrekvens
Sygdomme i reproduktive system og bryst
Almindelig: Vaginal blødning
Ikke almindelig: Vaginal udflåd, vaginal tørhed, brystsmerter
Generelle lidelser og tilstande på administrationsstedet
Meget almindelig: Træthed (herunder asteni, utilpashed)
Almindelig: Perifert ødem
Ikke almindelig: Generelt ødem, tørre slimhinder, tørst, feber
Diagnostiske tests
Almindelig: Vægtøgning
Ikke almindelig: Vægttab
1 Bivirkninger rapporteret kun ved behandling af den metastatiske fase
Nogle bivirkninger er blevet rapporteret med betydelige frekvensforskelle i adjuvant behandling. Følgende tabeller giver oplysninger om de signifikante forskelle mellem Femara versus tamoxifen alene og mellem Femara-tamoxifen ved sekventiel behandling:
Tabel 2 Adjuvant Femara monoterapi versus Tamoxifen monoterapi - bivirkninger med
Betydelige forskelle
Tabel 3 Sekventiel behandling kontra Femara monoterapi - bivirkninger med forskelle
Væsentlig
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Hjertebivirkninger
I adjuverende behandling blev der ud over dataene i tabel 2 rapporteret følgende bivirkninger for henholdsvis Femara og tamoxifen (ved median behandlingstid på 60 måneder plus 30 dage): angina, der kræver kirurgi (1,0 % vs. 1,0 %); hjertesvigt (1,1% vs. 0,6%); hypertension (5,6% vs. 5,7%); cerebrovaskulær ulykke / forbigående iskæmisk anfald (2,1% vs. 1,9%).
Ved adjuverende behandling efter standard tamoxifen -behandling blev angina, der kræver operation (henholdsvis 0,8% vs. 0) rapporteret for Femara (median behandlingsvarighed på 5 år) og placebo (median behandlingsvarighed 3 år), henholdsvis 6%); ny begyndende angina eller forværring af angina (1,4% vs. 1,0%); myokardieinfarkt (1,0% vs. 0,7%); tromboemboliske hændelser * (0,9% vs. 0,3%); slagtilfælde / forbigående iskæmisk angreb * (1,5% vs. 0,8%).
Begivenheder markeret med * havde statistisk signifikante forskelle i de to behandlingsgrupper.
Skeletbivirkninger
For sikkerhedsdata om skelethændelser i adjuverende behandling henvises til tabel 2.
Ved adjuverende behandling efter standard tamoxifen -behandling rapporterede signifikant flere patienter behandlet med Femara knoglebrud eller knogleskørhed (knoglebrud, 10,4% og osteoporose 12,2%) end patienter i gruppen (henholdsvis 5,8% og 6, 4%). Median behandlingstid var 5 år for Femara sammenlignet med 3 år for placebo.
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør løbende overvågning af lægemidlets nytte / risiko -forhold.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via Det Italienske Lægemiddelagentur. , websted: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Overdosering
Der har været isolerede rapporter om overdosering med Femara.
Der kendes ingen specifik behandling for overdosering; behandlingen skal være symptomatisk og understøttende.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: Endokrine behandlinger. Hormonantagonist og beslægtede midler: aromatasehæmmer, ATC -kode: L02BG04.
Farmakodynamiske virkninger
"Inhibering af østrogenmedieret stimulering af cellevækst er en forudsætning for tumorrespons i tilfælde, hvor tumorvækst er afhængig af tilstedeværelsen af østrogen og endokrin terapi anvendes. Hos postmenopausale kvinder stammer østrogen primært fra" virkning af aromataseenzymet, som omdanner binyrestrogener - hovedsageligt androstenedion og testosteron - til estron og østradiol Undertrykkelse af østrogenbiosyntese i perifere væv og i selve det neoplastiske væv kan derfor opnås ved specifik hæmning af aromataseenzymet.
Letrozol er en ikke-steroid aromatasehæmmer, der hæmmer aromataseenzymet ved fuldstændigt at binde sig til hæmningen af cytochrom P450, hvilket resulterer i en reduktion i østrogenbiosyntese i alle væv, hvor det er til stede.
Hos raske postmenopausale kvinder undertrykker administration af enkeltdoser på 0,1 mg, 0,5 mg og 2,5 mg letrozol serumniveauerne af estron og østradiol med henholdsvis 75% -78% og 78% sammenlignet med basisværdier. Maksimal undertrykkelse opnås inden for 48-78 timer.
Hos postmenopausale patienter med fremskreden brystkræft undertrykker daglige doser på 0,1-5 mg plasmakoncentrationer af østradiol, østron og østronsulfat med 75-95% af baseline hos alle behandlede patienter. Ved doser på 0,5 mg og derover er mange værdier af østron og østronsulfat under analysens følsomhedstærskel; hvilket betyder, at der ved disse doser opnås større undertrykkelse af østrogenproduktionen. Denne undertrykkelse blev opretholdt under hele behandlingsvarigheden hos alle patienter.
Inhibering af aromataseaktivitet med letrozol er yderst specifik. Der blev ikke påvist forringelse af adrenal steroidogenese. Ingen klinisk relevante ændringer i plasmakoncentrationer af cortisol, aldosteron, 11-deoxycortisol, 17-hydroxy blev fundet. Progesteron og ACTH samt plasma reninaktivitet hos postmenopausale patienter behandlet med en daglig dosis på 0,1-5 mg letrozol. ACTH -stimuleringstesten, udført efter 6 og 12 ugers behandling med daglige administrationer på 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg og 5 mg, indikerede ingen reduktion af aldosteron- eller cortisolproduktion. Det var derfor ikke nødvendigt at administrere
kosttilskud baseret på glukokortikoider og mineralokortikoider.
Der blev ikke observeret ændringer i plasmakoncentrationer af androgener (androstenedion og testosteron) blandt raske postmenopausale kvinder efter enkeltdoser på 0,1 mg, 0,5 mg og 2,5 mg letrozol eller i plasmakoncentrationer af androstenedion blandt patienter i postmenopausal behandling med daglige doser fra
0,1 mg til 5 mg, hvilket indikerer, at blokering af østrogenbiosyntese ikke resulterer i akkumulering af androgene forstadier. Hverken plasma LH- og FSH -niveauer eller skjoldbruskkirtelfunktion, vurderet ved TSH- og T3- og T4 -optagelsestest, påvirkes af letrozol.
Adjuverende behandling
Undersøg BIG 1-98
BIG 1-98 er en multicenter, dobbeltblind undersøgelse, hvor mere end 8.000 postmenopausale kvinder med hormonreceptor-positiv brystkræft på et tidligt stadium blev randomiseret til en af følgende behandlinger: A. tamoxifen i 5 år; B. Femara i 5 år; C. tamoxifen i 2 år efterfulgt af Femara for
3 år; D. Femara i 2 år efterfulgt af tamoxifen i 3 år.
Det primære endepunkt var sygdomsfri overlevelse (DFS); sekundære effekt-endepunkter var tid til fjern metastase (TDM), fjern sygdomsfri overlevelse (DDFS), samlet overlevelse (OS), systemisk sygdomsfri overlevelse. (SDFS), rate af invasiv kontralateral brystkræft og tid til tilbagefald af brystkræft.
Effektresultater ved median opfølgning på 26 og 60 måneder
Dataene i tabel 4 afspejler de primære kerneanalyseresultater (PCA) baseret på data fra monoterapigrupperne
(A og B) og om dataene for de to grupper, hvor skiftet forventedes (C og D) til en behandling med en medianvarighed på 24 måneder og en medianopfølgning på 26 måneder og til en behandling med en median varighed på 32 måneder og en median opfølgning på 60 måneder.
Satserne for 5-årig DFS var 84% for Femara og 81,4% for tamoxifen.
Tabel 4 Primær kerneanalyse: Sygdomsfri og samlet overlevelse ved en medianopfølgning på 26 måneder og en medianopfølgning på 60 måneder (ITT-population)
HR = Hazard ratio; CI = konfidensinterval
1 Log rank test, stratificeret ved randomisering og brug af kemoterapi (ja / nej)
2 DFS-hændelser: loko-regional recidiv, fjerne metastaser, invasiv kontralateral brystkræft, anden primær (ikke-bryst) malignitet, død af enhver årsag uden en tidligere tumorhændelse.
Resultater ved en median opfølgning på 96 måneder (kun monoterapigrupper)
Analysen af monoterapigrupperne (MAA) med langsigtet opdatering af effekten af Femara monoterapi sammenlignet med tamoxifen monoterapi (median varighed af adjuvant behandling: 5 år) er vist i tabel 5.
Tabel 5 Analyse af monoterapigrupper: Sygdomsfri overlevelse og samlet overlevelse
ved en median opfølgning på 96 måneder (ITT-population)
1 Log rank test, stratificeret ved randomisering og brug af kemoterapi (ja / nej)
2 DFS-hændelser: loko-regional recidiv, fjern metastase, invasiv brystkræft
kontralateral, anden primær (ikke-bryst) malignitet, død af enhver årsag uden en tidligere kræftbegivenhed.
3 Observationer i tamoxifenbehandlingsgruppen på tidspunktet for den selektive overgang til letrozol
Sekventiel behandlingsanalyse (STA)
Sekventiel behandlingsanalyse (STA) behandler det andet primære spørgsmål i undersøgelse BIG 1-98, der har til formål at afgøre, om letrozol- og tamoxifensekvensen er bedre end letrozol-monoterapi. Der blev ikke observeret signifikante forskelle i DFS, OS, SDFS eller DDFS mellem switch og monoterapi (tabel 6).
Tabel 6 Analyse af sekventielle behandlinger for sygdomsfri overlevelse med Letrozol som første endogene middel (STA for den skiftede befolkning)
1 Protokoldefinition, herunder anden primær ikke-brystmalignitet efter skift / over to år
2 Justeret til brug af kemoterapi
Der var ingen signifikante forskelle i DFS, OS, SDFS eller DDFS i nogen af STA'erne fra de randomiserede parvise sammenligninger (tabel 7).
Tabel 7 Analyse af sekventielle behandlinger fra randomisering (STA-R) af sygdomsfri overlevelse (ITT STA-R-befolkning)
1 Justeret til brug af kemoterapi (ja / nej)
2626 (40%) patienter skiftede selektivt til letrozol efter åbning af tamoxifenbehandlingsgruppen i 2005
Undersøg D2407
Undersøgelse D2407 er et åbent, randomiseret, multicenter sikkerhedsstudie efter godkendelse designet til at sammenligne virkningerne af adjuvant behandling med letrozol og tamoxifen på knoglemineraltæthed (BMD) og serumlipidprofiler. I alt blev 262 patienter tildelt enten til letrozol i 5 år eller til tamoxifen i 2 år efterfulgt af letrozol i 3 år.
Efter 24 måneder var der en statistisk signifikant forskel i det primære endepunkt; knoglemineraltæthed (BMD) i lænden (L2-L4) viste et median fald på 4,1% i letrozolbehandlingsgruppen sammenlignet med en median stigning på 0,3% i tamoxifen -behandlingsgruppen.
Ingen patient med normal BMD ved baseline blev osteoporotisk i løbet af 2 års behandling, og kun 1 patient med baseline -osteopeni (T -score på -1,9) udviklede osteoporose i behandlingsperioden (centraliseret gennemgangsvurdering).
Resultaterne for total hofte -BMD lignede dem, der blev set for lændehvirvelsøjlen, men mindre udtalte. Der var ingen signifikante forskelle i brudhastighed - 15% i letrozolbehandlingsgruppen, 17% i tamoxifenbehandlingsgruppen.
Median totale kolesterolniveauer i tamoxifenbehandlingsgruppen faldt med 16% efter 6 måneder fra baseline, og dette fald blev opretholdt ved efterfølgende besøg i op til 24 måneder. I letrozolbehandlingsgruppen var de samlede kolesterolniveauer relativt stabile over tid, hvilket viste en statistisk signifikant forskel til fordel for tamoxifen på hvert tidspunkt.
Adjuverende behandling efter standard tamoxifenbehandling (MA-17)
I et multicenter, dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret (MA-17) studie med mere end 5.100 postmenopausale kvinder med receptor-positiv eller ukendt primær brystkræft, der havde gennemført adjuverende tamoxifen-behandling (fra 4,5 efter 6 år) blev randomiseret til enten Femara eller placebo behandling i 5 år.
Det primære endepunkt var sygdomsfri overlevelse, defineret som intervallet mellem randomisering og den første hændelse med lokalregionalt tilbagefald, fjerne metastaser eller kontralateral brystkræft.
Den første midlertidige analyse, der var planlagt til en median opfølgning på cirka 28 måneder (25% af patienterne blev fulgt i mindst 38 måneder), viste, at Femara signifikant reducerede risikoen for tilbagefald af brystkræft med 42% sammenlignet med placebo. (HR 0,58 ; 95% CI 0,45; 0,76; P.= 0,00003). Fordelen til fordel for letrozol blev observeret uanset lymfeknude -status. Der var ingen signifikante forskelle i den samlede overlevelse: Femara 51 dødsfald; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).
Efter den første interimanalyse fortsatte undersøgelsen derfor med at være åben, og patienter i placebogruppen fik lov til at skifte til Femara i 5 år. Over 60% af de berettigede patienter (sygdomsfrie ved studieåbning) valgte at skifte til Femara. Den endelige analyse omfattede 1.551 kvinder, der skiftede fra placebo til Femara i en median på 31 måneder (interval 12 måneder). Ved 106 måneder) efter afslutning af adjuverende tamoxifen -terapi. Medianvarigheden af Femara -behandlingen var 40 måneder.
Endelige analyser udført ved en median opfølgning på 62 måneder bekræftede den signifikante reduktion i risikoen for tilbagefald af brystkræft med Femara.
Tabel 8 Sygdomsfri periode og samlet overlevelse (ændret ITT -befolkning)
HR = Hazard ratio; CI = konfidensinterval
1 Da undersøgelsen åbnede i 2003, skiftede 1.551 patienter i den randomiserede placebo-behandlingsgruppe (60% af disse berettigede til skiftet, dvs. de var sygdomsfrie) til letrozolbehandling på en median tid på 31 måneder efter randomisering. Analyserne præsenteret her ignorerer den selektive crossover.
2 Stratificeret efter receptorstatus, lymfeknude -status og tidligere adjuverende kemoterapi.
3 Protokoldefinition af sygdomsfrie overlevelsesbegivenheder: lokoregional tilbagefald,
fjerne metastaser eller kontralateral brystkræft.
4 Undersøgende analyser af opfølgningstider på tidspunktet for skift (hvis nogen) i placebo-behandlingsgruppen.
5 Median opfølgning på 62 måneder.
6 Median opfølgning indtil overgang (hvis nogen) 37 måneder.
I MA-17 knoglesubstudiet, hvor calcium og D-vitamin blev administreret samtidigt, var der en større reduktion i knoglemineraltæthed (BMD) fra baseline med Femara sammenlignet med placebo. Den eneste statistiske forskel, der forekom ved 2 år, var total BMD i hoften (median fald med letrozol på 3,8% versus median fald med placebo på
2,0%).
I MA-17 lipidsubstudiet var der ingen statistisk signifikante forskelle mellem letrozol og placebo i totalt kolesterol eller lipidfraktion.
I den opdaterede livskvalitetsundersøgelse var der ingen signifikante forskelle mellem behandlinger med hensyn til den fysiske eller mentale komponents summariske score eller i et hvilket som helst scoringsdomæne på SF-36-skalaen. På MENQOL -skalaen var et betydeligt flertal af kvinderne i Femara -behandlingsgruppen sammenlignet med dem, der fik placebo mere forstyrret (normalt i det første behandlingsår) af disse symptomer som følge af østrogenmangel - rødme og vaginal tørhed. Det mest forstyrrende symptom hos de fleste patienter i begge behandlingsgrupper var muskelsmerter med en statistisk signifikant forskel til fordel for placebo.
Neoadjuvant behandling
En dobbeltblind undersøgelse (P024) blev udført på 337 postmenopausale brystkræftpatienter, der blev randomiseret til hver at modtage Femara 2,5 mg i 4 måneder eller Tamoxifen i 4 måneder. Ved baseline havde alle patienter fase T2-T4c, N0-2, M0, ER og / eller PgR positive kræftformer, og ingen af patienterne kunne være berettiget til brystbevarende kirurgi. Baseret på klinisk evaluering blev objektive svar registreret hos 55% af Femara -behandlingsgruppen versus 36% af tamoxifenbehandlingsgruppen (P.Femara ultralyd 35% versus tamoxifen 25%, P.= 0,04) og fra mammografi Femara 34% versus tamoxifen 16%, P.P = 0,02) gennemgik en brystbevarende operation. I løbet af den 4-måneders præoperative behandlingsperiode havde 12% af patienterne, der blev behandlet med Femara og 17% af patienterne, der blev behandlet med tamoxifen, sygdomsprogression ved klinisk evaluering.
Førstelinjebehandling
En dobbeltblind kontrolleret undersøgelse blev udført for at sammenligne Femara (letrozol) 2,5 mg og tamoxifen 20 mg som førstelinjebehandling hos postmenopausale kvinder med fremskreden brystkræft. Hos 907 kvinder var letrozol bedre end tamoxifen for tid til progression (primært endepunkt) og objektiv responsrate, tid til behandlingssvigt og klinisk fordel.
De opnåede resultater er opsummeret i tabel 9:
Tabel 9 Resultater ved en median opfølgning på 32 måneder
Tid til progression var signifikant længere, og svarprocenten signifikant højere for letrozol, uanset om adjuverende anti-østrogenbehandling blev administreret eller ej. Tid til progression var signifikant længere for letrozol uanset det dominerende sted for sygdom. Mediantiden til progression var 12,1 måneder for Femara og 6,4 måneder for tamoxifen hos patienter med sygdomssted kun i blødt væv og en median på 8,3 måneder for Femara og 4,6 måneder for tamoxifen. Hos patienter med viscerale metastaser.
Undersøgelsesdesignet gav patienter mulighed for at gå over til alternativ terapi eller afbryde undersøgelsen efter sygdomsprogression.Ca. 50% af patienterne går over til den modsatte behandlingsgruppe, og overgangen blev faktisk afsluttet inden for 36 måneder. Median tid til crossover var 17 måneder (Femara til tamoxifen) og 13 måneder (tamoxifen til Femara).
Førstelinjebehandling af avanceret brystkræft resulterede i en median samlet overlevelse for Femara 34 måneder mod 30 måneder for tamoxifen (log rank test P = 0,53, ikke signifikant). Manglen på en fordel for Femara på den samlede overlevelse kan forklares ved undersøgelsens crossover -design.
Andenlinjebehandling
Hos postmenopausale kvinder med fremskreden brystkræft, der tidligere var behandlet med anti-østrogener, blev der udført to velkontrollerede kliniske forsøg med sammenligning af to doser letrozol (0,5 mg og 2,5 mg) og megestrol, henholdsvis acetat og aminoglutethimid.
Tid til progression var ikke signifikant forskellig mellem 2,5 mg letrozol og megestrolacetat (P.= 0,07). Der var statistisk signifikante forskelle til fordel for letrozol 2,5 mg versus megestrolacetat med hensyn til den samlede objektive tumorresponsrate (24% versus 16%, P.= 0,04), og tiden til behandlingssvigt (P.= 0,04). Samlet overlevelse var ikke signifikant forskellig mellem de 2 grupper (P.=0,2).
I den anden undersøgelse var responsfrekvensen ikke signifikant forskellig mellem letrozol 2,5 mg og aminoglutethimid (P.= 0,06). Letrozol 2,5 mg var statistisk bedre end aminoglutethimid i takt med progression (P.= 0,008), tid til behandlingssvigt (P.= 0,003) og samlet overlevelse (P.=0,002).
Mandlig brystkræft
Brugen af Femara til mænd med brystkræft er ikke undersøgt.
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Letrozol absorberes hurtigt og fuldstændigt fra mave -tarmkanalen (middelværdi absolut biotilgængelighed: 99,9%). Fødevarer reducerer absorptionshastigheden en smule (median Tmax 1 times faste versus 2 timer efter måltid; og gennemsnitlig Cmax 129 ± 20,3 nmol / liter fastende mod 98,7 ± 18,6 nmol / liter efter måltid), men absorptionens omfang (AUC) gør ikke variere. Denne beskedne virkning på absorptionshastigheden anses for at være uden klinisk relevans, og derfor kan letrozol tages med eller uden måltider.
Fordeling
Plasmaproteinbinding af letrozol er cirka 60%, hvoraf størstedelen (55%) er albuminbundet. Letrozolkoncentrationen i erythrocytter er cirka 80%af plasmaniveauet. Efter administration af 2,5 mg 14C-mærket letrozol er cirka 82% af plasma-radioaktiviteten modersubstansen Systemisk eksponering for metabolitter er lav. Letrozol distribueres hurtigt og bredt i væv. Dens tilsyneladende fordelingsvolumen ved steady state er ca. 1,87 ± 0,47 L / kg.
Biotransformation
Den vigtigste eliminationsvej for letrozol repræsenteres af metabolisk clearance med dannelsen af en farmakologisk inaktiv metabolit, carbinol CLm = 2,1 l / t, men er relativt langsom i forhold til den hepatiske blodgennemstrømning (ca. 90 l / t). Cytochrom P450 isoenzymer 3A4 og 2A6 er i stand til at omdanne letrozol til denne metabolit. Dannelsen af disse uidentificerede mindre metabolitter og direkte renal og fækal udskillelse spiller en mindre rolle i den samlede eliminering af letrozol. Efter administration af 2,5 mg 14C-mærket letrozol til raske frivillige i postmenopausen blev 88,2 ± 7,6% af radioaktiviteten genoprettet i urin og 3,8 ± 0,9% i fæces inden for 2 uger. Mindst 75% af den radioaktivitet, der genvindes i urinen i op til 216 timer (84,7 ± 7,8% af dosis) blev tilskrevet glucuronidet i carbinolmetabolitten, ca. 9% til to uidentificerede metabolitter og 6% til uændret letrozol.
Eliminering
Den tilsyneladende terminale eliminationshalveringstid er ca. 2 til 4 dage. Efter daglig administration af 2,5 mg blev steady-state opnået inden for 2-6 uger. Plasmakoncentrationer ved steady-state er cirka 7 gange højere end koncentrationerne påvist efter en enkeltdosis på 2,5 mg, mens de er 1,5 til 2 gange højere end de forventede steady-state-værdier baseret på de koncentrationer, der detekteres efter en enkelt dosis, tyder dette på, at der er en lille mangel på linearitet i letrozols farmakokinetik efter daglig administration af 2,5 mg Da steady-state niveauer opretholdes over tid, kan det konkluderes, at der ikke er nogen kontinuerlig ophobning af letrozol.
Linearitet / ikke-linearitet
Farmakokinetikken for letrozol var dosisproportional efter enkelt orale doser op til 10 mg (dosisinterval: 0,01-30 mg) og efter daglige doser op til 1,0 mg (dosisinterval: 0,1 - 5 mg). Efter en enkelt oral dosis på 30 mg var der en lille dosisproportional stigning i AUC-værdien. Overproportionaliteten er sandsynligvis resultatet af en mætning af metaboliske elimineringsprocesser. Stabile niveauer blev nået efter 1-2 måneder ved alle testede doseringsregimer (0,1-5,0 mg pr. Dag).
Særlige populationer
Ældre patienter
Alder har ingen indvirkning på letrozols farmakokinetik.
Nedsat nyrefunktion
I en undersøgelse med 19 frivillige med varierende grad af nyrefunktion (24-timers kreatininclearance på 9-116 ml / min) blev der ikke fundet nogen effekt på letrozols farmakokinetik efter en enkelt dosis på 2,5 mg. Ud over at denne undersøgelse evaluerede indflydelsen af nedsat nyrefunktion på letrozol, blev der udført en kovariatanalyse af data fra to afgørende undersøgelser (undersøgelse AR / BC2 og undersøgelse AR / BC3).
Beregnet kreatininclearance (CLcr) [Undersøgelse AR / BC2: område: 19 - 187 ml / min; AR / BC3 -undersøgelse: område: 10-180 ml / min] viste ikke en statistisk signifikant sammenhæng mellem steady -state lavt plasma letrozolniveauer (Cmin). Endvidere viste data fra undersøgelse AR / BC2 og undersøgelse AR / BC3 om andenlinjes metastatisk brystkræft ingen tegn på en negativ effekt af letrozol på CLcr eller nedsat nyrefunktion.
Derfor er dosisjustering ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (CLcr ≥ 10 ml / min). Der foreligger kun få oplysninger om patienter med svært nedsat nyrefunktion (CLcr
Nedsat leverfunktion
I en lignende undersøgelse af personer med varierende grader af leverfunktion var de gennemsnitlige AUC-værdier hos frivillige med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B) 37% højere end hos normale forsøgspersoner. Men stadig inden for de grænser, der blev observeret hos forsøgspersoner uden nedsat leverfunktion. Farmakokinetikken for letrozol blev evalueret i et komparatorstudie, hvor området efter administration af en enkelt oral dosis til otte mandlige personer med levercirrhose og alvorlig leverinsufficiens (Child-Pugh klasse C) og hos raske frivillige (N = 8), området under AUC-kurven og halveringstiden t½ steg med henholdsvis 95 og 187%. Derfor bør Femara administreres til disse patienter med forsigtighed og efter grundig overvejelse af det potentielle risiko / fordel -forhold.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Der var ingen tegn på systemisk eller målorgantoksicitet i en række prækliniske toksikologiske undersøgelser udført med standard dyrearter.
Letrozols akutte toksicitet var lav hos gnavere udsat for doser på op til 2000 mg / kg. Hos hunde inducerede letrozol tegn på moderat toksicitet ved doser op til 100 mg / kg.
I forbindelse med toksikologiske undersøgelser for gentagen administration hos rotter og hunde, der varer op til 12 måneder, kan de observerede hovedresultater tilskrives forbindelsens farmakologiske aktivitet. Dosen uden bivirkninger var 0,3 mg / kg hos begge arter.
Oral administration af letrozol til hunrotter resulterede i en reduktion i parrings-graviditetsforholdet og en stigning i tabene før implantation.
Undersøgelser af letrozols mutagene potentiale gennemførte begge dele in vitro at in vivo dokumenterede ingen tegn på gentoksicitet.
I et 104-ugers karcinogenicitetsstudie hos hanrotter blev der ikke påvist behandlingsrelaterede tumorer. Hos hunrotter blev der fundet en reduktion i forekomsten af både godartede og ondartede brysttumorer ved alle anvendte doser letrozol.
I et 104-ugers musekræftstudie blev der ikke påvist behandlingsrelaterede tumorer hos hannmus. Hos hunmus blev der generelt set en dosisrelateret stigning i forekomsten af godartede tumorer af theca granulosa ovarieceller med alle doser letrozol testet.Disse tumorer er blevet betragtet som relateret til farmakologisk hæmning af østrogensyntese og kan skyldes en stigning i LH som følge af et fald i cirkulerende østrogen.
Hos drægtige rotter og kaniner viste letrozol sig at være embryotoksisk og foetotoksisk efter oral administration ved klinisk relevante doser. Hos rotter, der fødte levende fostre, var der en øget forekomst af fostermisdannelser, herunder kuplet hoved og cervikal / central vertebral fusion. Der blev ikke observeret nogen stigning i fostermisdannelser hos kaniner. Det vides ikke, om disse misdannelser var en indirekte konsekvens af farmakologiske egenskaber (inhibering af østrogenbiosyntese) eller en direkte effekt af lægemidlet (se afsnit 4.3 og 4.6).
Observationerne fra de prækliniske undersøgelser er begrænset til dem, der er forbundet med den kendte farmakologiske aktivitet, hvilket repræsenterer det eneste problemområde med hensyn til sikkerhed til brug hos mennesker som følge af ekstrapolering fra undersøgelser udført på dyr.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Tabletindhold: lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, majsstivelse, natriumcarboxymethylstivelse, magnesiumstearat og vandfri kolloid silica.
Belægning: hypromellose, talkum, macrogol 8000, titandioxid (E171) og gult jernoxid (E172).
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant
06.3 Gyldighedsperiode
5 år
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares over 30 ° C.
Opbevares i den originale emballage for at beskytte medicinen mod fugt.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
PVC / PE / PVDC / aluminiumsblister.
Pakninger med 10 (1 x 10), 14 (1 x 14), 28 (2 x 14), 30 (3 x 10), 100 (10 x 10) tabletter
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ingen særlige instruktioner
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB Storbritannien
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
30 tabletter: 033242013
100 tabletter: 033242025
10 tabletter 033242037
14 tabletter 033242049
28 tabletter 033242052
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 21.03.1997
Fornyelsesdato: 24.07.2006