Oprindelsen
Artemisins historie og dets potentielle terapeutiske virkninger begynder den 23. maj 1967, da den nationale styregruppe for forskning i antimalarialmedicin, der rekrutterede over 600 institutter, i Kina lancerede en imponerende screening for at identificere nye aktive ingredienser med antiparasitisk aktivitet.
Figur: Kemisk struktur af Artemisin
Kun få år senere, omkring 1972, startende fra en plante, der traditionelt blev brugt i kinesisk medicin - nemlig "Artemisia annua - Artemisin blev identificeret Det blev opdaget, at dette aktive princip med sin komplekse kemiske struktur er i stand til at udøve en antimalarial virkning selv på lægemiddelresistente parasitter.
I 1976 gjorde forskellige undersøgelser det muligt at præcisere artemisins vigtigste virkningsmekanisme. Især denne oxygenerede sesquiterpen ville takket være dens særlige endoperoxidstruktur kunne interagere med jernionen, danne frie radikaler og føre til celledød på grund af oxidativt stød.
Den høje koncentration af jern inde i malariaplasmodia retfærdiggør således disse parasiters særlige modtagelighed over for artemisins virkning.
BEMÆRK: Artemisin er også kendt som qinghaosu.
De terapeutiske perspektiver
Kræftceller har også store intracellulære koncentrationer af jernioner kombineret med et stort antal transmembranreceptorer for transferrin (nødvendigt for at fange ekstracellulært jern og transportere det ind i cellen).
Jernionen er faktisk nødvendig for at understøtte den ophidsede mitotiske deling, der adskiller neoplastiske celler. Ikke overraskende korrelerer koncentrationerne af transmembranreceptorer for transferrin perfekt med tumorens aggressivitet.
På grund af de vigtige koncentrationer af jern er ondartede celler teoretisk set mere følsomme over for den pro-oxidante virkning af artemisin, hvilket gør det ret selektivt.
På grundlag af disse beviser og disse antagelser begyndte brugen af artemisin og dets mere selektive derivater, såsom artesunat og dihydroartemisin (DHA), i onkologi for nogle år siden.
Hidtil er de vigtigste terapeutiske løfter for disse aktive ingredienser derfor netop de, der vedrører onkologiske og immunologiske patologier.
Mekanismer til virkning af kræft
Den enorme drivkraft, som forskning om artemisins anticancer -virkninger har haft, understreget af det stigende antal undersøgelser, der er publiceret om emnet, har givet os mulighed for at hypotese og i nogle tilfælde bekræfte gennem molekylære modeller forskellige potentielle virkningsmekanismer for denne aktive princip
I øjeblikket ser det ud til, at artemisins og dets derivaters anticanceregenskaber understøttes af:
- en "antiproliferativ aktivitet: i stand til at regulere den ubalancerede aktivitet i den replikative cyklus, der adskiller kræftceller. Især synes disse aktive principper at kontrollere ekspressionen af cycliner og beslægtede kinaser, der er involveret i udviklingen af den proliferative proces.
Alt dette ville derfor resultere i en arrestation af celleproliferation. - En "proapoptotisk aktivitet: som observeret i flere carcinomcellelinjer. Mere præcist kunne artemisin, især hvis det anvendes ved høje doser, fremkalde aktivering af pro-apoptotiske faktorer og bestemme aktiveringen af biologiske mekanismer involveret i DNA-fragmentering og deraf følgende celledød.
- En "antimetastatisk aktivitet: især vigtigt for mikrometastaser med oprindelse i de tidlige stadier af tumorudvikling. Denne type handling synes at være relateret til artemisins evne til at hæmme ekspressionen af metalloproteaser og andre proteiner, der tilhører integrinfamilien, der er involveret i adhæsionen af tumorcellen til den ekstracellulære matrix.
- En "antiangiogen aktivitet: fra første eksperimentelle beviser fremkommer artemisins evne til at hæmme ekspressionen af faktorer som VEGF og FGF, klassisk involveret i fænomenet angiogenese. Mere præcist ville disse faktorer lette dannelsen af intra- og peritumorale vaskulære strukturer, der er nødvendige for at nære tumormassen såvel som for at lette bloddiffusionen af neoplastiske kloner.
- En "kemoterapistøtteaktivitet: Interessante beviser har vist, hvordan tilsætning af artemisin og dets derivater til klassisk kemoterapi kan forstærke tumorens cytotoksiske virkning af behandlingen, især i tilfælde af utilstrækkeligt reagerende patologier eller desværre lægemiddelresistente tumorer. Disse aktiviteter er dog endnu ikke afklaret.
Undersøgelser
Selvom de fleste af undersøgelserne i denne henseende stadig er eksperimentelle, derfor hovedsagelig udført på cellelinjer eller dyremodeller, er dataene til dato særligt lovende takket være en temmelig reproducerbar virkningsmekanisme.
In vitro -test: flere undersøgelser har påvist den cytotoksiske aktivitet af artemisin og dets derivater på mastcellelinier og murint renalt adenocarcinom.
Mere præcist resulterede 72 timers inkubation af disse cellelinjer med artemisin i en 70 - 90% hæmning af deres proliferation gennem induktion af den apoptotiske proces og arrestationen af cellecyklussen, hvilket fremgår af værker af molekylær medicin.
Fremragende effekt blev også opnået ved at forbinde artemisin med de klassiske cytotoksiske og kemoterapeutiske lægemidler, der klassisk blev brugt inden for det terapeutiske område.
I kølvandet på disse undersøgelser observerede National Cancer Institutes terapeutiske udviklingsprogram den inhiberende effekt af artemisin og dets semisyntetiske derivater også mod cellelinjer i tyktarm, bryst, æggestokkene og centralnervesystemet karcinom., Bugspytkirtel, lunge og mod melanom og leukæmi .
In vivo -test - eksperimentelle modeller: succeserne med in vitro -undersøgelserne har fået forskere, der er engageret i kampen mod kræft, til at teste effektiviteten af artemisin og dets derivater også i eksperimentelle modeller af dyrekræft.
I disse undersøgelser, for det meste udført på solide tumorer, blev det observeret, at indtagelse af artemisin betydeligt kunne bremse den eksponentielle vækst af tumoren, hvilket ikke kun fører til en samlet forbedring af det kliniske billede, men også til en signifikant reduktion i dødeligheden ...
Kliniske forsøg: Artemisin og dets derivater er også blevet anvendt i kliniske forsøg hos mennesker og i enkelte kliniske tilfælde Der er observeret interessante succeser for pladecellekræft i strubehovedet, hypofyse -makroadenom og nogle former for lungekræft.
I alle disse undersøgelser blev de førnævnte aktive ingredienser tilføjet til klassisk kemoterapi.
Meget forskning er stadig i gang for at forstå det reelle kliniske potentiale for disse derivater.
Toksicitet af Artemisin
Selvom der stadig ikke er nogen langsigtede undersøgelser, der er i stand til at verificere de potentielle toksiske virkninger i forbindelse med den terapeutiske anvendelse af artemisin, viser de første eksperimentelle undersøgelser, ved særlig høje doser, hovedsageligt neurotoksiske virkninger.
Med henvisning til de undersøgelser, der er offentliggjort i litteraturen vedrørende brugen af artemisin som et malariahæmmende middel, virker dette aktive princip imidlertid godt tolereret ved standarddoser.
Fremtidige applikationer
Artemisin er allerede blevet anbefalet i årevis for sin følsomme antimalarial virkning.
Imidlertid har dette aktive princip for nylig vist sig at være ganske effektivt især for dets stærke cytostatiske og cytotoksiske potentiale.
Eksperimentelle undersøgelser har påvist den høje antitumoreffektivitet af artemisin og dets derivater, idet de er i stand til at tilbyde et yderligere terapeutisk alternativ til klinikere, især mod tumorer, der er særligt aggressive eller ikke reagerer tilstrækkeligt på terapi.
Hele det videnskabelige panorama, på grundlag af disse lovende undersøgelser, håber, at de forskellige kliniske forsøg i øjeblikket kan validere de udførte terapeutiske hypoteser og dermed udvide de potentielle terapeutiske valg til fordel for lægen til bekæmpelse af kræft.
Bibliografi
Differentiel effekt af artemisinin mod kræftcellelinjer.
Tilaoui M, Mouse HA, Jaafari A, Zyad A.
Nat Prod Bioprospect. 2014 juni; 4: 189-96.
Artemisininderivat artesunat inducerer radiosensitivitet i livmoderhalskræftceller in vitro og in vivo.
Luo J, Zhu W, Tang Y, Cao H, Zhou Y, Ji R, Zhou X, Lu Z, Yang H, Zhang S, Cao J.
Radiat Oncol. 2014 25. marts; 9: 84
Synergistisk hæmning af angiogenese af artesunate og captopril in vitro og in vivo.
Krusche B, Arend J, Efferth T.
Evid Based Complement Alternat Med. 2013; 2013: 454783.
[Forskning går videre i antitumoraktiviteter af artemisinin og dets derivater].
Yang H, Tan XJ.
Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2013 aug. 35: 466-71
Artemisinin inducerer apoptose i humane kræftceller.
Singh NP, Lai HC.
Anticancer Res.2004 juli-aug; 24: 2277-80.
Dihydroartemisinin er en hæmmer af ovariecancervækst.
Jiao Y, Ge CM, Meng QH, Cao JP, Tong J, Fan SJ.
Acta Pharmacol Sin. 2007 juli; 28: 1045-56
Antitumoraktivitet af artemisinin og dets derivater: fra et velkendt antimalariamiddel til et potentielt lægemiddel mod kræft.
Crespo-Ortiz MP, Wei MQ.
J Biomed Biotechnol. 2012; 2012: 247597
Dihydroartemisinin (DHA) inducerer caspase-3-afhængig apoptose i humane lungeadenocarcinom ASTC-a-1-celler.
Lu YY, Chen TS, Qu JL, Pan WL, Sun L, Wei XB.
J Biomed Sci.2002 2. februar; 16:16
