Aktive ingredienser: Ivabradine
Procoralan 5 mg filmovertrukne tabletter
Procoralan 7,5 mg filmovertrukne tabletter
Hvorfor bruges Procoralan? Hvad er det for?
Procoralan (ivabradin) er en hjertemedicin, der bruges til at behandle:
- symptomatisk stabil angina pectoris (en sygdom, der forårsager brystsmerter) hos voksne patienter, hvis puls er større end eller lig med 70 slag i minuttet.Det bruges til voksne patienter, der ikke kan tåle eller ikke kan tage hjertemedicin kaldet betablokkere. bruges også i kombination med betablokkere hos voksne patienter, hvis tilstand ikke er fuldt kontrolleret med en betablokker
- kronisk hjertesvigt hos voksne patienter, hvis puls er større end eller lig med 75 slag i minuttet.Det bruges sammen med konventionel terapi, som omfatter behandling med en betablokker, eller når betablokkere er kontraindiceret eller ikke tolereres.
Om "stabil angina pectoris" (almindeligvis kaldet "angina"):
Stabil angina er en hjertesygdom, der opstår, når hjertet ikke får nok ilt. Det forekommer normalt mellem 40 og 50 år. Det mest almindelige symptom på angina er brystsmerter eller ubehag. Angina forekommer mere sandsynligt, når hjertet slår hurtigt i situationer som "fysisk aktivitet", følelser, udsættelse for kulde eller efter at have spist. Denne øgede puls kan forårsage brystsmerter hos mennesker, der lider af angina.
Information om kronisk hjertesvigt:
Kronisk hjertesvigt er en hjertesygdom, der opstår, når hjertet ikke kan pumpe nok blod til resten af kroppen De mest almindelige symptomer på hjertesvigt er åndenød, træthed, træthed og hævelse af kroppen. Ankler.
Hvordan fungerer Procoralan?
Procoralan virker primært ved at reducere pulsen med et par slag i minuttet. Dette reducerer hjertets behov for ilt, især i situationer, hvor et angina -angreb er mere sandsynligt. På denne måde hjælper Procoralan med at kontrollere og reducere antallet af angina angreb.
Da en forhøjet puls desuden påvirker hjertefunktionen og forventet levetid for patienter med kronisk hjertesvigt, hjælper ivabradins specifikke pulssænkende virkning med at forbedre hjertefunktionen og forventet levetid hos disse patienter.
Kontraindikationer Når Procoralan ikke bør bruges
Tag ikke Procoralan
- hvis du er allergisk over for ivabradin eller et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin
- hvis din hvilepuls før behandling er for lav (mindre end 70 slag i minuttet)
- hvis du lider af kardiogent chok (en hjertesygdom behandlet på hospitalet)
- hvis du lider af en hjerterytmeforstyrrelse
- hvis du har et hjerteanfald
- hvis du har meget lavt blodtryk
- hvis du lider af ustabil angina (en alvorlig form, hvor brystsmerter forekommer meget ofte og med eller uden anstrengelse)
- hvis du har hjertesvigt, som for nylig er blevet forværret
- hvis hjerteslag udelukkende pålægges af pacemakeren
- hvis du har alvorlige leverproblemer
- hvis du allerede tager medicin til behandling af svampeinfektioner (såsom ketoconazol, itraconazol), makrolidantibiotika (såsom iosamycin, clarithromycin, telithromycin eller erythromycin givet i munden) eller medicin til behandling af HIV -infektioner (såsom nelfinavir, ritonavir) eller nefazodon ( medicin til behandling af depression) eller diltiazem, verapamil (bruges til forhøjet blodtryk eller angina pectoris)
- hvis du er en kvinde, der er i stand til at få børn og ikke bruger "passende prævention"
- hvis du er gravid eller forsøger at få et barn
- hvis du ammer.
Forholdsregler ved brug Det, du skal vide, før du tager Procoralan
Tal med din læge eller apotek, før du tager Procoralan.
- hvis du lider af forstyrrelser i hjerterytmen (såsom uregelmæssig hjerterytme, hjertebanken, øget brystsmerter) eller alvorlig atrieflimren (en form for arytmi, der får hjertet til at slå uregelmæssigt) eller en "elektrokardiogram (EKG) lidelse kaldet" syndrom af den lange QT ",
- hvis du let bliver træt, føler dig svimmel eller åndenød (det kan betyde, at dit hjerte slår for langsomt),
- hvis du lider af symptomer på atrieflimren (usædvanligt høj (over 110 slag i minuttet) eller uregelmæssig puls i hvile uden nogen åbenbar grund, der gør det svært at måle),
- hvis du har haft et slagtilfælde (hjerneanfald) for nylig
- hvis du har mildt til moderat lavt blodtryk,
- hvis du lider af ukontrolleret blodtryk, især efter en ændring i antihypertensiv behandling,
- hvis du har alvorlig hjertesvigt eller hjertesvigt med en abnormitet i elektrokardiogrammet (EKG) kaldet "bundtgrenblok",
- hvis du lider af kronisk nethindesygdom,
- hvis du har moderate leverproblemer, - hvis du har alvorlige nyreproblemer.
Hvis noget af ovenstående gælder for dig, skal du straks tale med din læge, før eller mens du tager Procoralan.
Børn
Procoralan bør ikke bruges til børn og unge under 18 år.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Procoralan
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig.
Sørg for at fortælle det til din læge, hvis du tager nogen af følgende lægemidler, da din procoralan -dosis muligvis skal overvåges eller justeres:
- fluconazol (en svampedræbende medicin)
- rifampicin (et antibiotikum)
- barbiturater (mod søvnløshed eller epilepsi)
- phenytoin (mod epilepsi)
- Hypericum perforatum eller perikon (naturlægemiddel brugt til depression)
- medicin, der forlænger QT -intervallet til behandling af rytmeforstyrrelser eller andre tilstande såsom:
- kinidin, disopyramid, ibutilid, sotalol, amiodaron (til behandling af hjerterytmeforstyrrelser)
- bepridil (til behandling af angina pectoris)
- visse former for medicin til behandling af angst, skizofreni eller andre psykoser (såsom pimozid, ziprasidon, sertindol)
- medicin mod malaria (f.eks. mefloquin eller halofantrin)
- intravenøs erythromycin (et antibiotikum)
- pentamidin (et pesticid)
- cisaprid (bruges til gastroøsofageal refluks)
- Nogle typer diuretika, der kan forårsage lave kaliumniveauer i blodet, såsom furosemid, hydrochlorthiazid, indapamid (bruges til behandling af ødem ved forhøjet blodtryk)
Procoralan sammen med mad og drikke
Undgå grapefrugtsaft, mens du tager Procoralan.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Tag ikke Procoralan, hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid (se "Tag ikke Procoralan"). Tal med din læge, hvis du er gravid og har taget Procoralan.
Tag ikke Procoralan, hvis du er i stand til at få børn, medmindre du anvender passende præventionsmidler (se "Tag ikke Procoralan").
Tag ikke Procoralan, hvis du ammer (se "Tag ikke Procoralan"). Tal med din læge, hvis du ammer eller har tænkt dig at amme, da amning bør afbrydes, hvis du tager Procoralan.
Hvis du er gravid eller ammer, tror at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge eller apotek til råds, før du tager denne medicin.
Kørsel og brug af maskiner
Procoralan kan forårsage midlertidige lysende visuelle fænomener (en midlertidig lysstyrke i synsfeltet, se "Mulige bivirkninger"). Hvis dette sker for dig, skal du være meget forsigtig, når du kører eller betjener maskiner, især når der kan være pludselige ændringer i lysintensiteten, især når du kører om natten.
Procoralan indeholder lactose
Hvis din læge har fortalt dig, at du ikke tåler nogle sukkerarter, skal du kontakte din læge, inden du tager dette lægemiddel.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Procoralan: Dosering
Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning.
Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek. Procoralan bør tages sammen med måltider.
Hvis du behandles for stabil angina pectoris
Startdosis bør ikke overstige en Procoralan 5 mg tablet to gange dagligt. Hvis du stadig har symptomer på angina og tolererer den daglige dosis på 5 mg to gange dagligt godt, kan dosis øges. Vedligeholdelsesdosis bør ikke overstige 7,5 mg to gange dagligt. Din læge vil ordinere dosis. Den sædvanlige dosis er én tablet om morgenen og en tablet om aftenen. I nogle tilfælde (f.eks. hvis du er ældre) kan din læge ordinere den halve dosis, f.eks. en halv 5 mg tablet Procoralan 5 mg (hvilket svarer til 2,5 mg ivabradin) i morgen og en halv 5 mg tablet om aftenen.
Hvis du behandles for kronisk hjertesvigt
Den sædvanlige anbefalede startdosis er en Procoralan 5 mg tablet to gange dagligt, som om nødvendigt øges til en Procoralan 7,5 mg tablet to gange dagligt. Din læge vil beslutte den bedst egnede dosis. Den sædvanlige dosis er en tablet om morgenen og en tablet om aftenen. I nogle tilfælde (f.eks. Hvis du er ældre) kan din læge ordinere dig til at halvere dosis, dvs. en halv 5 mg tablet Procoralan 5 mg (hvilket svarer til 2,5 mg ivabradin) om morgenen og en halv 5 mg tablet . aftenen.
Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Procoralan
Hvis du har taget for mange Procoralan
En høj dosis Procoralan kan få dig til at føle dig forpustet eller træt, fordi din puls er blevet bremset for meget. Hvis dette sker, skal du straks kontakte din læge.
Hvis du har glemt at tage Procoralan
Hvis du har glemt at tage en dosis Procoralan, skal du tage den næste dosis på det sædvanlige tidspunkt. Tag ikke en dobbelt dosis for at kompensere for en glemt dosis. Kalenderen, der er trykt på blisterpakningen, der indeholder tabletterne, hjælper dig med at huske, hvornår du tog din sidste tablet. af Procoralan.
Hvis du holder op med at tage Procoralan
Da behandlingen af angina eller kronisk hjertesvigt normalt er for livet, bør du tale med din læge, før du holder op med at tage denne medicin. Hvis du har indtryk af, at effekten af Procoralan er for stærk eller for svag., Spørg din læge eller apotek. Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Procoralan
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Hyppigheden af mulige bivirkninger anført nedenfor er beskrevet ved hjælp af følgende konvention:
meget almindelig: kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 patienter
almindelig: kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer
ikke almindelig: kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter
sjælden: kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 patienter
meget sjælden: kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 patienter
ikke kendt: hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data.
De mest almindelige bivirkninger, der forekommer med denne medicin, er dosisafhængige og er relateret til dets virkningsmekanisme:
Meget normal:
Lyse visuelle fænomener (korte øjeblikke med øget lysstyrke, oftest forårsaget af pludselige ændringer i lysintensitet) .De kan også beskrives som en glorie, farvede blink, billedafbrydelse eller flere billeder. Disse fænomener udvikler sig generelt i de første to måneder af behandlingen, hvorefter de kan forekomme gentagne gange og løse sig under eller efter behandlingen. Almindelig: Ændring i hjertefunktionen (symptomer er en nedsat puls). Disse fænomener opstår især inden for de første 2-3 måneder efter behandlingsstart. Andre bivirkninger er også blevet rapporteret:
Almindelige:
Hurtig og uregelmæssig sammentrækning af hjertet, unormal opfattelse af hjerteslag, ukontrolleret blodtryk, hovedpine, svimmelhed og sløret syn (sløret syn).
Ualmindelig:
Hjertebanken og uregelmæssig hjerterytme, kvalme, forstoppelse, diarré, mavesmerter, svimmelhed (svimmelhed), vejrtrækningsbesvær (dyspnø), muskelkramper, ændringer i laboratorieparametre: højt urinsyre i blodet, overskydende eosinofiler (en type hvide blodlegemer) og forhøjet kreatinin (nedbrydningsprodukt af muskler) i blodet, udslæt, angioødem (såsom hævelse af ansigt, tunge eller hals, åndedræts- eller synkebesvær), lavt blodtryk, besvimelse, træthed, svaghed , unormalt hjertespor på EKG, dobbeltsyn, nedsat syn.
Sjælden:
Nældefeber, kløe, rødme i huden, utilpashed.
Meget sjælden:
Uregelmæssig hjerterytme.
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V *. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på kartonen og blisterpakningen efter "EXP". Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i måneden.
Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Hvad Procoralan indeholder
- Det aktive stof er ivabradin (som hydrochlorid). Procoralan 5 mg: En filmovertrukket tablet indeholder 5 mg ivabradin (svarende til 5.390 mg ivabradinhydrochlorid). Procoralan 7,5 mg: En filmovertrukket tablet indeholder 7,5 mg ivabradin (svarende til 8,085 mg ivabradinhydrochlorid).
- Øvrige indholdsstoffer i tabletkernen er: lactosemonohydrat, magnesiumstearat (E470B), majsstivelse, maltodextrin, kolloid vandfri silica (E551) og i tabletovertrækket: hypromellose (E464), titandioxid (E171), macrogol 6000 , glycerol (E422), magnesiumstearat (E470B), gult jernoxid (E172), rødt jernoxid (E172).
Hvordan Procoralan ser ud og pakningens indhold
Procoralan 5 mg tabletter er laksefarvede, aflange, filmovertrukne, markeret på begge sider, præget med "5" på den ene side og på den anden.
Procoralan 7,5 mg tabletter er laksefarvede, trekantede, filmovertrukne tabletter præget med "7,5" på den ene side og den anden.
Tabletterne fås i kalenderpakninger (aluminium / PVC -blister) indeholdende 14, 28, 56, 84, 98, 100 eller 112 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
PROCORALAN 5 MG -TABLETTER DÆKKET MED FILM
▼ Lægemiddel underlagt yderligere overvågning. Dette vil muliggøre hurtig identifikation af nye sikkerhedsoplysninger. Sundhedspersonale bedes rapportere alle formodede bivirkninger. Se afsnit 4.8 for information om, hvordan du rapporterer bivirkninger.
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
En filmovertrukket tablet indeholder 5 mg ivabradin (svarende til 5.390 mg ivabradin som hydrochlorid).
Hjælpestof med kendt effekt: 63,91 mg lactosemonohydrat.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukket tablet.
Laksefarvet, aflang, filmovertrukket tablet, markeret på begge sider, præget med "5" på den ene side.
Tabletten kan opdeles i lige store halvdele.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Symptomatisk behandling af kronisk stabil angina pectoris.
Ivabradine er indiceret til symptomatisk behandling af kronisk stabil angina pectoris hos voksne med koronararteriesygdom og normal sinusrytme og puls ≥ 70 bpm Ivabradine er indiceret:
- hos voksne, der ikke er i stand til at tolerere, eller som har en kontraindikation til brug af betablokkere
-eller i kombination med betablokkere hos patienter utilstrækkeligt kontrolleret med en optimal dosis betablokker
Behandling af kronisk hjertesvigt
Ivabradin er indiceret ved kronisk hjertesvigt NYHA klasse II til IV med systolisk dysfunktion, hos patienter med sinusrytme og hvis puls er ≥ 75 slag / min, i kombination med konventionel terapi inklusive behandling med en betablokker eller hvis behandling med en betablokker er kontraindiceret eller tolereres ikke (se pkt.5.1).
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Til de forskellige styrker findes filmovertrukne tabletter indeholdende 5 mg og 7,5 mg ivabradin.
Symptomatisk behandling af kronisk stabil angina pectoris
Det anbefales, at beslutningen om at starte eller titrere behandlingen træffes efter gentagne pulsmålinger, et EKG eller 24-timers ambulant overvågning.
Startdosis af ivabradin bør ikke overstige 5 mg to gange dagligt hos patienter under 75 år. Efter 3-4 ugers behandling, hvis patienten stadig er symptomatisk, hvis startdosis tolereres godt, og hvis hvilepulsen forbliver over 60 bpm, kan dosen øges til den næste højere dosis hos patienter, der får 2, 5 mg to gange dagligt eller 5 mg to gange dagligt. Vedligeholdelsesdosis bør ikke overstige 7,5 mg to gange dagligt.
Hvis der ikke er nogen forbedring af angina symptomer inden for 3 måneder efter behandlingsstart, skal behandlingen med ivabradin afbrydes.
Hvis der kun er en begrænset symptomatisk respons, og hvis der ikke er klinisk relevant reduktion i hvilepuls inden for tre måneder, bør behandlingen overvejes.
Hvis hvilepulsen under behandlingen falder til under 50 slag i minuttet (bpm), eller hvis patienten rapporterer symptomer relateret til bradykardi såsom svimmelhed, træthed eller hypotension, bør doseringen titreres, også i betragtning af den laveste dosis på 2,5 mg to gange dag (en halv 5 mg tablet to gange dagligt). Efter dosisreduktion skal pulsen overvåges (se pkt. 4.4). Behandlingen bør afbrydes, hvis pulsen forbliver under 50 slag / min, eller hvis symptomer på bradykardi vedvarer på trods af dosisreduktion.
Behandling af kronisk hjertesvigt
Behandlingen bør kun påbegyndes hos patienter med stabilt hjertesvigt. Det anbefales, at den behandlende læge har erfaring med behandling af kronisk hjertesvigt.
Den sædvanlige anbefalede startdosis af ivabradin er 5 mg to gange dagligt. Efter to ugers behandling kan dosis øges til 7,5 mg to gange dagligt, hvis hvilepulsen kontinuerligt er over 60 slag / min, eller reduceres til 2,5 mg to gange dagligt (en halv tablet). 5 mg to gange dagligt) hvis hvilepuls forbliver konstant under 50 slag / min, eller hvis du har symptomer relateret til bradykardi såsom svimmelhed, træthed eller hypotension. Hvis pulsen er mellem 50 og 60 slag / min, bør dosis på 5 mg to gange dagligt opretholdes.
Hvis hvilepuls vedvarende falder til under 50 slag i minuttet (bpm) under behandlingen, eller hvis patienten rapporterer symptomer relateret til bradykardi, bør dosis reduceres til den næste lavere dosis hos patienter, der får 7, 5 mg to gange dagligt eller 5 mg to gange dagligt . Hvis pulsen konstant stiger over 60 slag i minuttet i hvile, kan dosis titreres til den næste højere dosis hos patienter, der tager 2,5 mg to gange dagligt eller 5 mg to gange dagligt.
Behandlingen bør afbrydes, hvis pulsen forbliver under 50 slag / min, eller hvis symptomer på bradykardi vedvarer (se pkt. 4.4).
Særlige populationer
Ældre patienter
Hos patienter 75 år eller ældre bør en lavere startdosis (2,5 mg to gange dagligt, dvs. en halv 5 mg tablet to gange dagligt) overvejes før en dosisstigning, hvis det er nødvendigt.
Patienter med nyreinsufficiens
Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med nyreinsufficiens og kreatininclearance større end 15 ml / min (se pkt. 5.2).
Der er ingen data tilgængelige hos patienter med kreatininclearance under 15 ml / min. Ivabradine bør derfor anvendes med forsigtighed i denne patientgruppe.
Patienter med leverinsufficiens
Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med let leverinsufficiens. Der skal udvises forsigtighed ved ordination af ivabradin til patienter med moderat nedsat leverfunktion Ivabradine er kontraindiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion, da det ikke er undersøgt i denne patientgruppe, og der forventes en stor stigning i systemisk koncentration (se pkt. 4.3 og 4.5).
Pædiatrisk population
Sikkerhed og effekt af ivabradin til behandling af kronisk hjertesvigt hos børn under 18 år er ikke fastslået.
Tilgængelige data er beskrevet i afsnit 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefaling om dosering.
Indgivelsesmåde
Tabletterne skal tages oralt to gange om dagen, dvs. en gang om morgenen og en gang om aftenen, under måltiderne (se pkt. 5.2).
04.3 Kontraindikationer
- Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1
- Hvilepuls under 70 slag i minuttet, før behandling
- Kardiogent chok
- Akut myokardieinfarkt
- Alvorlig hypotension (
- Alvorlig leverinsufficiens
- Sinus node syndrom
- Sino-atrial blok
- Akut eller ustabil hjertesvigt
- Personer med pacemakere (puls udelukkende indstillet af pacemakeren)
- Ustabil angina
- Tredje graders AV -blok
- I kombination med potente cytokrom P450 3A4 -hæmmere, såsom azol -antifungale midler (ketoconazol, itraconazol), makrolidantibiotika (clarithromycin, erythromycin per os, iosamycin, telithromycin), HIV -proteasehæmmere (nelfinavir, ritonavir) og nefazodon (se afsnit 4.5 og 5.2)
- I kombination med verapamil eller diltiazem, der er moderate hæmmere af CYP3A4 med pulsreducerende egenskaber (se pkt.4.5)
- Graviditet, amning og kvinder i den fertile alder, der ikke anvender passende præventionsmidler (se pkt. 4.6)
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Særlige advarsler
Manglende fordel i kliniske resultater hos patienter med symptomatisk kronisk stabil angina pectoris
Ivabradin er kun indiceret til symptomatisk behandling af kronisk stabil angina pectoris, da ivabradin ikke har vist nogen fordel ved kardiovaskulære udfald (f.eks. Myokardieinfarkt eller kardiovaskulær død) (se pkt.5.1).
Pulsmåling
Da pulsen kan svinge betydeligt over tid, ved bestemmelse af puls før ivabradin-behandling påbegyndes og ved overvejelse af dosistitrering hos patienter, der får ivabradin, bør gentagne pulsmålinger overvejes, et EKG eller 24-timers ambulant overvågning. Ovenstående gælder også for patienter med lav puls, især når pulsen falder til under 50 slag / min eller efter en dosisreduktion (se pkt.4.2).
Hjertearytmier
Ivabradin er ikke effektivt til behandling eller forebyggelse af hjertearytmier og vil sandsynligvis miste sin effektivitet, når der opstår en takyarytmi (dvs. ventrikulær eller supraventrikulær takykardi). Ivabradine anbefales derfor ikke til patienter med atrieflimren eller andre hjertearytmier, der forstyrrer funktionen af sinoatrialknudepunktet.
Hos patienter, der behandles med ivabradin, øges risikoen for at udvikle atrieflimren (se pkt.4.8). Atrieflimren er hyppigst rapporteret hos patienter, der tager samtidig amiodaron eller stærke antiarytmika i klasse I. Det anbefales, at der regelmæssigt foretages kliniske kontroller hos patienter behandlet med ivabradin for at kontrollere forekomsten af atrieflimren (langvarig eller paroxysmal). EKG -overvågning, hvis det er klinisk indiceret (f.eks. Ved forværret angina, hjertebanken, uregelmæssig puls).
Patienter bør informeres om tegn og symptomer på atrieflimren og bør rådes til at kontakte deres læge, hvis disse tegn og symptomer opstår.
Hvis der udvikles atrieflimren under behandlingen, bør balancen mellem fordele og risici ved fortsat behandling med ivabradin genovervejes.
Patienter med kronisk hjertesvigt med intraventrikulære ledningsfejl (venstre bundtbundtblok, højre bundtbundtblok) og ventrikulær dyssynkroni bør overvåges nøje.
Anvendes til patienter med anden grads AV -blok
Ivabradine anbefales ikke til patienter med anden grads AV -blok.
Anvendelse til patienter med nedsat puls
Ivabradine bør ikke administreres til patienter med en hvilepuls på under 70 slag i minuttet før behandling (se pkt. 4.3).
Hvis hvilepulsen ved behandlingen vedvarende falder til under 50 slag / min, eller hvis patienten rapporterer symptomer relateret til bradykardi såsom svimmelhed, træthed eller hypotension, skal dosen reduceres, eller behandlingen skal stoppes. Hvis pulsen forbliver under 50 slag / min, eller hvis symptomer på grund af bradykardi vedvarer (se pkt.4.2).
Kombination med calciumkanalblokkere
Den kombinerede anvendelse af ivabradin med calciumkanalblokkere, der reducerer puls såsom verapamil eller diltiazem, er kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5). Der var ingen sikkerhedsproblemer ved kombinationen af ivabradin med nitrater og calciumkanalblokkere af dihydropyridintype, såsom amlodipin. "Yderligere effekt" af ivabradin i kombination med calciumkanalblokkere af dihydropyridintypen er ikke påvist (se pkt. 5.1).
Kronisk hjertesvigt
Hjertesvigt skal være stabilt, før behandling af ivabradin overvejes Ivabradine bør bruges med forsigtighed til patienter med NYHA funktionel klasse IV hjertesvigt, da der er begrænsede data tilgængelige i denne population.
Slag
Brug af ivabradin anbefales ikke umiddelbart efter et slagtilfælde, da der ikke er tilgængelige data.
Visuel funktion
Ivabradin påvirker nethindens funktion (se pkt. 5.1) Til dato er der ingen tegn på en toksisk virkning af ivabradin på nethinden, men virkningerne på nethindens funktion ved længerevarende behandling er i øjeblikket ukendte. Til et år. Afbrydelse af behandlingen bør overvejes i tilfælde af uventet forværring af synsfunktionen Der skal udvises forsigtighed hos patienter med retinitis pigmentosa.
Forholdsregler ved brug
Patienter med hypotension
Begrænsede data er tilgængelige om patienter med mild til moderat hypotension, og derfor bør ivabradin anvendes med forsigtighed til disse patienter Ivabradine er kontraindiceret til patienter med alvorlig hypotension (blodtryk)
Atrieflimren - Hjertearytmier
Der er ingen tegn på risiko for (overdreven) bradykardi ved tilbagevenden til sinusrytme, når der foretages farmakologisk kardioversion hos patienter, der får ivabradin. I mangel af omfattende data bør ikke-presserende elektrisk kardioversion (DC) overvejes 24 timer efter det sidste ivabradinindtag.
Anvendelse til patienter med medfødt langt QT -syndrom eller behandlet med QT -forlængende lægemidler
Anvendelse af ivabradin til patienter med medfødt langt QT -syndrom eller behandlet med QT -forlængende lægemidler bør undgås (se pkt. 4.5). Hvis kombinationen viser sig nødvendig, bør der foretages omhyggelig hjerteovervågning.
Reduceret hjertefrekvens, såsom den forårsaget af ivabradin, kan forværre forlængelse af QT -intervallet, hvilket kan resultere i alvorlige arytmier og især Vrider tå.
Hypertensive patienter, der kræver ændringer i antihypertensiv behandling
I SHIFT -undersøgelsen rapporterede flere patienter episoder med forhøjet blodtryk, mens de var på ivabradin (7,1%) end patienter på placebo (6,1%). Disse episoder forekom hyppigere kort tid efter den antihypertensive behandling blev ændret, var forbigående og påvirkede ikke effekten af ivabradinbehandling.
Når behandlingsændringer foretages hos patienter med kronisk hjertesvigt, der får ivabradin, skal blodtrykket overvåges efter et passende tidsinterval (se pkt. 4.8).
Hjælpestoffer
Da tabletterne indeholder lactose, bør patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp-lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption ikke tage denne medicin.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Farmakodynamiske interaktioner
Kombinationer anbefales ikke
Medicin, der forlænger QT
- Kardiovaskulære lægemidler, der forlænger QT (f.eks. Kinidin, disopyramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron)
- Ikke-kardiovaskulære lægemidler, der forlænger QT (f.eks. Pimozid, ziprasidon, sertindol, mefloquin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, intravenøs erythromycin)
Samtidig brug af kardiovaskulære og ikke-kardiovaskulære QT-forlængende lægemidler med ivabradin bør undgås, da forlængelse af QT-intervallet kan forværres af nedsat hjertefrekvens. Hvis kombinationen viser sig nødvendig, skal der udvises omhyggelig opmærksomhed. Hjerteovervågning (se pkt. 4.4) .
Samtidig brug med forsigtighedsregler
Diuretika, der forårsager kaliumtab (thiaziddiuretika og loopdiuretika): Hypokaliæmi kan øge risikoen for arytmier. Da ivabradin kan forårsage bradykardi, er resultatet af kombinationen af hypokaliæmi og bradykardi en disponerende faktor for alvorlige arytmier, især hos patienter med både medfødt og lægemiddelinduceret langt QT-syndrom.
Farmakokinetiske interaktioner
Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradin metaboliseres kun af CYP3A4 og er en meget svag hæmmer af dette cytokrom.Ivabradin har vist sig ikke at påvirke metabolisme og plasmakoncentrationer af andre CYP3A4 -substrater (svage, moderate og kraftige hæmmere). CYP3A4 -hæmmere og -induktorer kan interagere med ivabradin og påvirke dets metabolisme og farmakokinetik til et klinisk signifikant niveau.Lægemiddelinteraktionsundersøgelser har vist, at CYP3A4 -hæmmere øger plasmakoncentrationerne af ivabradin, mens lægemiddelinduktorer falder. En stigning i plasmakoncentrationen af ivabradin kan være forbundet med en risiko for overdreven bradykardi (se pkt. 4.4).
Kontraindikationer til brug i kombination
Samtidig brug af potente CYP3A4 -hæmmere, såsom azol -antifungale midler (ketoconazol, itraconazol), makrolidantibiotika (clarithromycin, erythromycin per os, iosamycin, telithromycin), HIV -proteasehæmmere (nelfinavir, ritonavir) og nefazodon er kontraindiceret (se pkt. 4.3). De potente CYP3A4-hæmmere ketoconazol (200 mg én gang dagligt) og iosamycin (1 g én gang dagligt) øger den gennemsnitlige plasmakoncentration af ivabradin med 7-8 gange.
Moderat CYP3A4 -hæmmere: Specifikke interaktionsundersøgelser hos raske frivillige og patienter har vist, at kombinationen af ivabradin med pulssænkende lægemidler, såsom diltiazem eller verapamil, fører til en stigning i ivabradinkoncentrationen (stigning i arealet under kurven). (AUC) af 2-3 gange) og et yderligere fald i puls på 5 slag i minuttet. Samtidig brug af ivabradin og disse lægemidler er kontraindiceret (se pkt. 4.3).
Kombinationsbrug anbefales ikke
Grapefrugtsaft: koncentrationen af ivabradin fordobles efter samtidig administration med grapefrugtsaft. Derfor bør indtagelse af grapefrugtsaft undgås.
Forholdsregler ved brug i kombination
- Moderate CYP3A4 -hæmmere: Anvendelse af ivabradin i kombination med andre moderate CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Fluconazol) kan overvejes ved startdosis på 2,5 mg to gange dagligt, og hvis hvilepulsen er højere ved 70 bpm, kontrolleres pulsen.
- CYP3A4 -inducere: CYP3A4 -inducere (f.eks. Rifampicin, barbiturater, phenytoin, Hypericum perforatum [Perikon]) kan reducere ivabradinkoncentration og aktivitet. Samtidig brug af CYP3A4 -inducerende lægemidler kan kræve dosisjustering af ivabradin. Kombineret brug af ivabradin 10 mg to gange dagligt med perikon har vist sig at resultere i en reduktion på 50% af ivabradins AUC. Indtagelse af perikon bør begrænses under behandling med ivabradin.
Andre anvendelser i forening
Specifikke lægemiddelinteraktionsundersøgelser har ikke vist nogen klinisk signifikante virkninger på ivabradins farmakokinetik og farmakodynamik for følgende lægemidler: protonpumpehæmmere (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, HMG CoA -reduktasehæmmere (simvastatin), dihydropyridin calciumkanalblokkere (amlopidin, lacipidin) ), digoxin og warfarin Desuden var der ingen klinisk signifikante virkninger af ivabradin på simvastatins, amlodipins, lacidipins farmakokinetik, farmakokinetik og farmakodynamik af digoxin, warfarin og aspirins farmakodynamik.
Under kliniske forsøg afgørende Fase III følgende lægemidler er rutinemæssigt blevet kombineret med ivabradin uden tegn på sikkerhed: angiotensinkonverterende enzymhæmmere, angiotensin II-antagonister, betablokkere, diuretika, anti-aldosteronmidler, korte og langvarige nitrater, HMG CoA-reduktasehæmmere, fibrater, protonpumpehæmmere, orale antidiabetika, aspirin og andre blodpladehæmmende lægemidler.
Pædiatrisk population
Interaktionsundersøgelser er kun blevet udført hos voksne.
04.6 Graviditet og amning
Kvinder i den fertile alder
Kvinder i den fertile alder skal anvende passende præventionsmidler under behandlingen (se pkt. 4.3).
Graviditet
Data om anvendelse af ivabradin til gravide findes ikke eller er begrænset i antal. Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet. Disse undersøgelser har vist embryotoksiske og teratogene virkninger (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker. Mennesker er derfor ukendte, derfor ivabradin er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).
Fodringstid
Dyrestudier viser, at ivabradin udskilles i mælk, og derfor er ivabradin kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).
Kvinder, der har brug for ivabradinbehandling, skal stoppe amningen og vælge en alternativ fodringsmetode til barnet.
Fertilitet
Undersøgelser med rotter viste ingen effekt på han- og hunnfrugtbarhed (se pkt. 5.3).
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
En specifik undersøgelse blev udført på raske frivillige for at evaluere den mulige indflydelse af ivabradin på kørepræstation, og der blev ikke fundet nogen ændring i kørepræstation, men efter markedsføring har der været rapporteret tilfælde af nedsat køreevne på grund af visuelle symptomer. Ivabradin kan forårsage forbigående lysfænomener, der hovedsageligt består af phosphener (se pkt. 4.8). Den mulige forekomst af disse lysfænomener skal tages i betragtning ved kørsel eller betjening af maskiner i situationer, hvor der kan forekomme pludselige ændringer i lysintensiteten, især ved kørsel om natten.
Ivabradine påvirker ikke evnen til at bruge maskiner.
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Ivabradine er blevet undersøgt i kliniske forsøg med næsten 45.000 patienter. De mest almindelige bivirkninger observeret med ivabradin, lysfænomener (phosphener) og bradykardi er dosisafhængige og korrelerer med lægemidlets farmakologiske virkning.
Tabel over bivirkninger
Følgende bivirkninger blev observeret under kliniske forsøg og er angivet med følgende frekvens: meget almindelig (≥1 / 10); almindelig (≥1 / 100,
* Hyppighed beregnet ud fra kliniske forsøg for bivirkninger rapporteret fra spontane rapporter
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Lysfænomener (fosfener) blev rapporteret af 14,5% af patienterne, beskrevet som en "forbigående øget lysstyrke i et" begrænset område af synsfeltet. De udløses normalt af pludselige ændringer i lysintensiteten. Phosphener kan også beskrives som en glorie, billednedbrydning (stroboskopisk eller kalejdoskopisk effekt), intense farvede lys eller flere billeder (nethindens persistens). Udseendet af fosfener sker normalt inden for de første to måneder af behandlingen, hvorefter de kan forekomme gentagne gange.
Phosphener rapporteres generelt som værende af mild eller moderat intensitet. Alle phosphener løste sig under eller efter behandlingen, og størstedelen (77,5%) forsvandt under behandlingen. Mindre end 1% af patienterne ændrede deres daglige vaner eller måtte stoppe behandlingen på grund af fosfener.
Bradykardi blev rapporteret af 3,3% af patienterne, hovedsageligt i løbet af de første 2-3 måneder efter behandlingsstart. 0,5% af patienterne havde svær bradykardi med en puls på under 40 bpm.
I SIGNIFY -undersøgelsen blev atrieflimren observeret hos 5,3% af patienterne, der tog ivabradin sammenlignet med 3,8% af patienterne i placebogruppen. I en samlet analyse af alle dobbeltblinde kontrollerede fase II / III kliniske forsøg med mindst tre måneders varighed, som omfattede mere end 40.000 patienter, var forekomsten af atrieflimren 4,86% hos ivabradinbehandlede patienter sammenlignet med 4,08% af kontrolgruppen, som svarer til et fareforhold på 1,26, 95% CI [1,15 - 1,39].
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør løbende overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance.Professionelle sundhedspersoner anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via hjemmesiden: www. agenziafarmaco .gov.it / it / ledere af det italienske lægemiddelagentur.
04.9 Overdosering
Symptomer
Overdosering kan føre til alvorlig og langvarig bradykardi (se pkt.4.8).
Ledelse
Alvorlig bradykardi bør behandles symptomatisk i en specialiseret indstilling. I tilfælde af bradykardi med dårlig hæmodynamisk tolerance kan symptomatisk behandling, herunder intravenøs brug af beta-agonistmedicin, såsom isoprenalin, overvejes. Om nødvendigt kan der indføres midlertidig elektrostimulering af hjertet.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: hjertebehandling.
ATC -kode: C01EB17.
Handlingsmekanisme
Ivabradine er et lægemiddel, der selektivt reducerer pulsen ved at handle gennem selektiv og specifik hæmning af hjertestarteren DET f, som styrer spontan diastolisk depolarisering i sinusknuden og regulerer puls. Hjerteeffekter er specifikke for sinusknuden uden indvirkning på intra-atriel, atrioventrikulær eller intraventrikulær ledningstid eller på myokardkontraktilitet eller ventrikulær repolarisering.
Ivabradine kan også interagere med strøm DET h til stede i nethinden, og som har egenskaber meget tæt på kardialstrømmen DET f. Denne strøm griber ind i den tidsmæssige opløsningsproces i det visuelle system, hvilket reducerer nethindens reaktion på intense lysstimuli. I nogle udløsende omstændigheder (f.eks. Hurtige ændringer i lysstyrke) kan en delvis inhibering af DET h fra ivabradins side ligger til grund for de lysfænomener, der lejlighedsvis kan rapporteres af patienterne. Lysfænomener (phosphener) beskrives som en "forbigående øget lysstyrke i et" begrænset område af synsfeltet (se afsnit 4.8).
Farmakodynamiske virkninger
Den vigtigste farmakodynamiske egenskab ved ivabradin hos mennesker er en specifik dosisafhængig reduktion i puls. Analyse af pulsreduktion med doser på op til 20 mg to gange dagligt indikerer, at der er en tendens til at nå et plateau, hvilket er i overensstemmelse med den reducerede risiko for at få alvorlige bradykardier med en hastighed under 40 slag pr. Minut (se pkt. 4.8).
Ved normalt anbefalede doser er pulsreduktionen cirka 10 slag i minuttet i hvile og under træning. Dette fører til en reduktion i hjertets arbejdsbyrde og iltforbrug i myokardiet. Ivabradin påvirker ikke intrakardiel ledning, kontraktilitet (fravær af negativ inotrop effekt) eller ventrikulær repolarisering:
- i elektrofysiologiske kliniske undersøgelser havde ivabradin ingen effekt på atrioventrikulære eller intraventrikulære ledningstider eller korrigeret QT -interval;
- hos patienter med venstre ventrikeldysfunktion (venstre ventrikulær udstødningsfraktion (LVEF) mellem 30 og 45%) havde ivabradin ingen negativ effekt på udstødningsfraktionen.
Klinisk effekt og sikkerhed
Den antianginale og anti-iskæmiske effekt af ivabradin blev evalueret i fem randomiserede, dobbeltblindede kliniske forsøg (henholdsvis tre versus placebo og de andre versus atenolol og amlodipin). Disse undersøgelser omfattede i alt 4.111 patienter med angina pectoris. , heraf 2.617 behandlet med ivabradin.
Ivabradin 5 mg to gange dagligt viste sig at være effektivt på træningstestparametre inden for 3-4 ugers behandling.Effekt blev bekræftet med 7,5 mg to gange dagligt.Især blev den ekstra fordel i forhold til dosis på 5 mg to gange dagligt fastslået i et kontrolleret studie, der sammenlignede med atenolol: den samlede træningsvarighed vurderet til den mindste effektværdi blev øget med ca. 1 minut efter en måneds behandling med 5 mg to gange dagligt og yderligere forbedret med næsten 25 sekunder efter en efterfølgende 3 måneders periode med tvungen titrering til 7,5 mg to gange dagligt.I denne undersøgelse er de antianginale og anti-iskæmiske fordele ved ivabradin blevet bekræftet hos patienter ≥ 65 år. Effekten af 5 og 7,5 mg to gange dagligt på de ergometriske testparametre viste sig at være konsistent i alle undersøgelser (samlet træningstid, tid til afbrydelse af anginal smerte -stresstest, tid til anginal smerte begyndte og tid til begyndelsen af 1. mm ST-segment forskydning) og var forbundet med et fald på cirka 70% i frekvensen af anginalangreb. Den to gange daglige behandling gav "ensartet effekt i" spændvidde på 24 timer.
I et randomiseret placebokontrolleret studie med 889 patienter viste ivabradin udover atenolol 50 mg én gang dagligt additiv effekt på alle træningstestparametre (ETT) ved lægemiddelaktivitet (12 timer efter oral indtagelse).
I et randomiseret placebokontrolleret studie med 725 patienter viste ivabradin ikke additiv effekt oven på amlodipin 10 mg én gang dagligt ved lægemiddelaktivitet (12 timer efter oral indtagelse). 4 timer efter oral indtagelse).
I et randomiseret, placebokontrolleret studie med 1.277 patienter viste ivabradin statistisk signifikant additiv effekt på behandlingsrespons (defineret som reduktion af mindst 3 anginaanfald om ugen og / eller forlængelse af mindst 60 sekunder i tid til sub-level). mm af ST -segmentet under stresstesten al løbebånd) ud over amlodipin 5 mg én gang dagligt eller nifedipin GITS 30 mg én gang dagligt, med minimum af lægemiddelaktivitet (12 timer efter oralt ivabradinindtag) i en behandlingsperiode på 6 uger (OR = 1, 3, 95% CI [1,0 -1,7]; p = 0,012). Ivabradine viste ikke additiv effekt på andre træningstestparametre (sekundære endepunkter) ved lægemiddelminimumaktivitet, mens det blev vist additiv effekt ved spidsaktivitet (3-4 timer efter oralt ivabradinindtag).
Effekten af ivabradin blev fuldt ud fastholdt i behandlingsperioderne på 3 eller 4 måneder i de kliniske effektstudier. Der var ingen tegn på udvikling af lægemiddeltolerance (tab af effektivitet) under behandlingen eller om fænomener returnering efter pludselig ophør af behandlingen. De antianginale og anti-iskæmiske virkninger af ivabradin var forbundet med dosisafhængig reduktion i puls og med en signifikant reduktion i hastighedstrykproduktet (puls x systolisk blodtryk) i hvile og under træning. Virkninger på blodtryk og perifer vaskulær resistens var mindre og klinisk ubetydelige.
En vedvarende reduktion i puls blev påvist hos patienter behandlet med ivabradin i mindst et år (n = 713). Der blev ikke observeret nogen indflydelse på lipid- eller kulhydratmetabolisme.
Den antianginale og anti-iskæmiske effekt af ivabradin opretholdes også hos diabetespatienter (n = 457) med en sikkerhedsprofil svarende til den, der observeres i den generelle befolkning.
En stor udfaldsundersøgelse, SMUK, blev udført hos 10917 patienter med koronararteriesygdom og venstre ventrikeldysfunktion (LVEF akut myokardieinfarkt eller hospitalsindlæggelse for ny debut eller forværring af hjertesvigt. Undersøgelsen viste ingen forskel i den sammensatte primære udfaldshastighed. I ivabradin gruppe versus placebogruppen (ivabradin relativ risiko: placebo 1,00, p = 0,945).
I post-hoc-analysen af en undergruppe af patienter med symptomatisk angina ved randomisering (n = 1507) var der ingen sikkerhedsrapporter om kardiovaskulær død, hospitalsindlæggelse for akut myokardieinfarkt eller hjertesvigt (ivabradin 12, 0% versus placebo 15,5%, p = 0,05).
Et stort klinisk resultatstudie, SIGNIFY, blev udført hos 19.102 patienter med koronararteriesygdom og uden klinisk tydelig hjertesvigt (LVEF> 40%) ud over optimal baggrundsbehandling. Der blev brugt et højere regime end den godkendte dosering (startdosis 7,5 mg to gange dagligt (5 mg to gange dagligt, hvis alderen ≥ 75 år) og titreret op til 10 mg to gange dagligt.). Det vigtigste effektkriterium var sammensætningen af kardiovaskulær død eller ikke-dødeligt myokardieinfarkt. Undersøgelsen viste ingen forskel i hyppigheden af det sammensatte primære endepunkt (PCE) i ivabradin -gruppen versus placebogruppen (relativ risiko ivabradin / placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardi blev rapporteret hos 17,9% af patienterne i ivabradin -gruppen ( 2,1% i placebogruppen). 7,1% af patienterne modtog verapamil, diltiazem eller potente CYP3A4 -hæmmere under undersøgelsen.
En statistisk signifikant lille stigning i PCE blev observeret hos en på forhånd specificeret undergruppe af patienter med angina ved baseline, CCS klasse II eller højere (n = 12.049) (årlige rater 3,4% vs 2,9%, relativ risiko ivabradin / placebo 1,18, p = 0,018) , men ikke i undergruppen af den totale anginale patientpopulation i CCS ≥ I -klasse (n = 14.286) (relativ risiko ivabradin / placebo 1.11, p = 0.110).
Den dosis, der blev brugt i undersøgelsen, højere end den godkendte, forklarede ikke fuldt ud de opnåede resultater.
SHIFT-undersøgelsen er en stor, multicenter, international, randomiseret, kontrolleret, dobbeltblind placebokontrolleret udfaldsundersøgelse hos 6.505 voksne patienter med kronisk hjertesvigt (fra ≥4 uger), NYHA klasse II til IV, med en reduceret ejektionsfraktion i venstre ventrikel (LVEF ≤ 35%) og en hvilepuls ≥ 70 slag / min.
Patienterne modtog konventionel behandling, der omfattede betablokkere (89%), ACE-hæmmere og / eller angiotensin II-antagonister (91%), diuretika (83%) og anti-aldosteronmidler (60%). I gruppen behandlet med ivabradin, 67 % af patienterne blev behandlet med 7,5 mg to gange dagligt. Median opfølgning var 22,9 måneder. Behandling med ivabradin var forbundet med en gennemsnitlig reduktion i hjertefrekvens på 15 bpm sammenlignet med ved baseline på 80 bpm Forskellen i puls mellem ivabradin-armen og placebo var 10,8 slag pr. minut efter 28 dage, 9,1 slag pr. minut efter 12 måneder og 8,3 slag pr. minut efter 24 måneder.
Undersøgelsen viste en klinisk og statistisk signifikant 18% relativ risikoreduktion i hyppigheden af det primære sammensatte endepunkt for kardiovaskulær dødelighed og hospitalsindlæggelse for forværret hjertesvigt (fareforhold: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] - p
Behandlingens effekt på det primære sammensatte endepunkt, dets komponenter og sekundære endepunkter
Den observerede reduktion i det primære endepunkt blev opretholdt uanset køn, NYHA-klassificering, iskæmisk eller ikke-iskæmisk ætiologi for hjertesvigt og tidligere diabetes eller hypertension.
I undergruppen af patienter med CF ≥ 75 bpm (n = 4.150), blev der observeret en større reduktion i det primære sammensatte endepunkt på 24% (fareforhold: 0,76, 95% CI [0,68, 0,85] -p
I denne undergruppe af patienter er ivabradins sikkerhedsprofil i overensstemmelse med den samlede befolkning.
En signifikant effekt på det primære sammensatte endepunkt blev observeret i den samlede gruppe af patienter, der fik betablokkerbehandling (fareforhold: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]).
I undergruppen af patienter med CF ≥ 75 slag / min og ved den optimale anbefalede dosis beta-blokker blev der ikke observeret nogen statistisk signifikant fordel ved det primære sammensatte endepunkt (fareforhold: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) og andre endepunkter sekundært, inklusive hospitalsindlæggelse for forværret hjertesvigt (fareforhold: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) eller dødsfald på grund af hjertesvigt (fareforhold: 0,69, 95% Cl [0,31; 1,53]).
En signifikant forbedring i NYHA -klassen blev rapporteret ved den seneste undersøgelse: den blev forbedret hos 887 patienter (28%) behandlet med ivabradin sammenlignet med 776 patienter (24%) behandlet med placebo (p = 0,001).
Pædiatrisk population
En randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse blev udført hos 116 pædiatriske patienter (17 i alderen 6 til 12 måneder, 36 i alderen 1 til 3 år og 63 i alderen 3 til 18 år) med kronisk hjertesvigt og udvidet kardiomyopati (DCM) ud over den optimale grundbehandling. 74 patienter modtog ivabradin (med et forhold på 2: 1). Startdosis var 0,02 mg / kg to gange dagligt i aldersgruppen 6 til 12 måneder, 0,05 mg / kg to gange dagligt i aldersgruppen 1 til 3 år og i aldersgruppen 1 til 3 år. 3 og 18 år med kropsvægt kropsvægt ≥ 40 kg. Dosen blev justeret baseret på den terapeutiske respons med en maksimal dosis på henholdsvis 0,2 mg / kg to gange dagligt, 0,3 mg / kg to gange dagligt og 15 mg / kg to gange dagligt. I denne undersøgelse blev ivabradin administreret som en oral flydende formulering eller som en tablet to gange dagligt. Fraværet af farmakokinetiske forskelle mellem de 2 formuleringer blev påvist i en åben, randomiseret, to-periode cross-over undersøgelse udført på 24 raske voksne frivillige.
En 20% reduktion i puls uden bradykardi blev opnået hos 69,9% af patienterne i ivabradin-gruppen mod 12,2% i placebogruppen i løbet af 2 til 8 ugers titreringsperiode (oddsforhold: E = 17,24, 95% CI [ 5,91; 50,30]).
Den gennemsnitlige ivabradindosis, der resulterede i en 20% reduktion i puls, var henholdsvis 0,13 ± 0,04 mg / kg to gange dagligt, henholdsvis 0,10 ± 0,04 mg / kg to gange dagligt og 4,1 ± 2,2 mg to gange dagligt i aldersundergrupper 1 til 3 år , 3 til 18 år og kropsvægt
Efter 12 måneders behandling steg den gennemsnitlige ejektionsfraktion i venstre ventrikel fra 31,8% til 45,3% i ivabradin -gruppen sammenlignet med en stigning fra 35,4% til 42,3% i placebogruppen. C "var en forbedring i NYHA -klassen hos 37,7% af patienterne behandlet med ivabradin sammenlignet med 25,0% af patienterne i placebogruppen. Disse forbedringer var ikke statistisk signifikante.
Sikkerhedsprofilen over et år lignede den, der er beskrevet hos voksne patienter med kronisk hjertesvigt.
Ivabradins langsigtede virkninger på vækst, pubertet og generel udvikling samt ivabradin-terapiens langsigtede virkning i barndommen for at reducere hjerte-kar-sygdomme / dødelighed er ikke undersøgt.
Det Europæiske Lægemiddelagentur har frafaldet forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med Procoralan i alle undergrupper af den pædiatriske population til behandling af angina pectoris.
Det Europæiske Lægemiddelagentur har frafaldet forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med Procoralan hos børn under 6 måneder til behandling af kronisk hjertesvigt.
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
Under fysiologiske forhold frigives ivabradin hurtigt fra tabletter og er meget opløseligt i vand (> 10 mg / ml). Ivabradine er S-enantiomeren, og der er ikke påvist nogen biokonvertering in vivo. Det N-demethylerede derivat af ivabradin er blevet identificeret som den største aktive metabolit hos mennesker.
Absorption og biotilgængelighed
Ivabradin absorberes hurtigt og næsten fuldstændigt efter oral administration med en plasmatop nået på cirka en time under faste betingelser. De filmovertrukne tabletters absolutte biotilgængelighed er cirka 40%på grund af den første gennemløbseffekt i tarmen og leveren.
Mad forsinker absorptionen med cirka en time og øger dets tilstedeværelse i plasmaet med 20 til 30%. Det anbefales, at tabletten tages sammen med måltider for at reducere intraindividuel variation i koncentration (se pkt.4.2).
Fordeling
Ivabradin er cirka 70% bundet til plasmaproteiner, og hos patienter er distributionsvolumen ved steady state tæt på 100 L. Maksimal plasmakoncentration efter kronisk administration ved den anbefalede dosis på 5 mg to gange dagligt er 22 ng / ml (CV = Gennemsnitlig steady-state plasmakoncentration er 10 ng / ml (CV = 38%).
Biotransformation
Ivabradin metaboliseres i vid udstrækning af leveren og tarmen ved oxidationer, der kun katalyseres af cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Den vigtigste aktive metabolit er N-desmethylderivatet (S18982), med en koncentration på cirka 40% af modermolekylets. Metabolismen af denne aktive metabolit involverer også CYP3A4. Ivabradine har en lav affinitet for CYP3A4, viser ingen klinisk relevant induktion eller inhibering af CYP3A4 og vil derfor ikke ændre stofskiftet eller plasmakoncentrationerne af CYP3A4 -substrater. I modsætning hertil kan potente inhibitorer og inducere væsentligt ændre plasmakoncentrationer. Ivabradin (se pkt.4.5) ).
Eliminering
Ivabradin elimineres med en primær halveringstid på 2 timer (70-75% af AUC) i plasma og en effektiv halveringstid på 11 timer. Total clearance er cirka 400 ml / min og renal clearance er cirka 70 ml / min. Metabolitter udskilles i lige store dele med fæces og urin. Cirka 4% af en oral dosis udskilles uændret i urinen.
Linearitet / Ikke -linearitet
Kinetikken for ivabradin er lineær over det orale dosisinterval på 0,5-24 mg.
Særlige populationer
- Ældre: Der blev ikke observeret nogen farmakokinetiske forskelle (AUC og Cmax) mellem ældre (≥ 65 år) eller meget ældre (≥ 75 år) patienter og den generelle befolkning (se pkt.4.2).
- Nyreinsufficiens: virkningen af nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15 til 60 ml / min) på ivabradins farmakokinetik er minimal i overensstemmelse med det beskedne bidrag fra renal clearance (ca. 20%) til total udskillelse. Ivabradin og dets største metabolit S18982 ( se afsnit 4.2).
- Nedsat leverfunktion: Hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child Pugh -score op til 7) er AUC for gratis ivabradin og dets største aktive metabolit cirka 20% højere end hos personer med normal leverfunktion. Data er utilstrækkelige til at drage konklusioner hos patienter med moderat leverinsufficiens. Der er ingen tilgængelige data om patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 4.3).
- Pædiatrisk population: Den farmakokinetiske profil af ivabradin hos pædiatriske patienter med kronisk hjertesvigt i alderen 6 måneder til 18 år svarer til den farmakokinetiske profil, der er beskrevet hos voksne, når de anvender en alders- og vægtbaseret titreringsordning.
Farmakokinetisk / farmakodynamisk (PK / PD) relation
Analyse af PK / PD-forholdet viste, at hjertefrekvensen falder praktisk talt lineært med stigende plasmakoncentrationer af ivabradin og S18982 ved doser på op til 15-20 mg to gange dagligt. Ved højere doser er faldet i puls ikke længere proportional med plasmakoncentrationerne af ivabradin og har en tendens til at opnå en plateau. Høje koncentrationer af ivabradin, som kan forekomme, når ivabradin administreres samtidigt med potente CYP3A4-hæmmere, kan resultere i et overdreven fald i puls, selvom denne risiko reduceres med moderate CYP3A4-hæmmere (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5). PK / PD -forholdet mellem ivabradin hos pædiatriske patienter med kronisk hjertesvigt i alderen 6 måneder til 18 år svarer til det, der er beskrevet hos voksne.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Ikke-kliniske data afslører ingen særlig fare for mennesker baseret på konventionelle undersøgelser af sikkerhed farmakologi, toksicitet ved gentagen dosering, gentoksicitet, kræftfremkaldende potentiale. Reproduktionstoksicitetsundersøgelser har vist, at ivabradin ikke har nogen indvirkning på fertiliteten hos han- og hunrotter Da gravide dyr blev behandlet under organogenese med doser tæt på terapeutiske, blev der observeret en højere forekomst af fostre med defekter. Hos rotter og et lille antal fostre med ectrodactyly hos kaniner.
Hos hunde, der blev behandlet med ivabradin (doser på 2, 7 eller 24 mg / kg / dag) i et år, blev reversible ændringer i nethindens funktion observeret, men blev ikke fundet at være forbundet med skader på de okulære strukturer. Disse data er i overensstemmelse med de farmakologiske virkninger af ivabradin og kan tilskrives dets interaktion med strømmen DET h aktiveret i hyperpolarisering, til stede i nethinden, og som deler en bred homologi med hjertestarterens pacemakerstrøm DET f.
Andre langtidsstudier med gentagne doser og carcinogenicitetsundersøgelser afslørede ingen ændringer af klinisk relevans.
Miljørisikovurdering (Miljørisikovurdering, VAR)
Miljørisikovurderingen af ivabradin blev udført i overensstemmelse med de europæiske retningslinjer for ERA.
Resultaterne af disse vurderinger understøtter fraværet af en miljømæssig risiko for ivabradin og ivabradin udgør ikke en miljøfare.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Kerne
Lactosemonohydrat
Magnesiumstearat (E470B)
Majsstivelse
Maltodextrin
Kolloid vandfri silica (E551)
Belægningsfilm
Hypromellose (E464)
Titandioxid (E171)
Macrogol 6000
Glycerol (E422)
Magnesiumstearat (E470B)
Gul jernoxid (E172)
Rødt jernoxid (E172)
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode
3 år.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Aluminium / PVC blister i papkasser.
Pakker
Kalenderpakker indeholdende 14, 28, 56, 84, 98, 100 eller 112 filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ingen særlige instruktioner.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Frankrig
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU/1/05/316/001 - 007
037061013
037061025
037061049
037061052
037061064
037061076
A.I.C. 037061037 / E: Procoralan 5 mg filmovertrukne tabletter - pakning med 56 tabletter
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 25/10/2005
Dato for seneste fornyelse: 25/10/2010
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
03/2015
