Skizofreni: involverede gener og ændringer på niveau med det centrale nervesystem

Redigeret af Dr. Sarah Beggiato

Gener involveret i skizofreni

I øjeblikket er de gener, der er involveret i skizofreni COMT (cathecol-O-methyltransferase; NRG1 (neuregulin 1) og DISC 1 (forstyrret ved skizofreni 1). Nogle af hovedtrækkene relateret til de involverede gener vil blive forklaret kort nedenfor.

• COMT er genet, der koder for et enzym, der nedbryder katecholaminer. Det udtrykkes ved høje koncentrationer i præfrontal cortex og i hippocampus, mere specifikt i det ekstra-synaptiske rum. Da der er få transportører til neurotransmitteren dopamin i præfrontal cortex, er det blevet antaget, at COMT har funktionen til at kompensere for dopamin i cortex Prefrontale undersøgelser har også vist, at en enkelt nukleotidpolymorfisme på COMT -genet forårsager en reduktion i enzymaktivitet i hjernen og lymfocytter. Dette fald i enzymatisk aktivitet resulterer i et højere dopaminniveau i præfrontal cortex.
• NRG1 og dets ERB4 -receptor spiller en meget vigtig rolle under udviklingen af ​​centralnervesystemet. Især synes de at være vigtige for formen på GABAergic interneuroner, der indeholder parvalbumin. Ikke kun det, at i den postnatale periode har NRG1 vist sig at spille en vigtig rolle i plasticitet i den glutamatergiske synapse og er også involveret i differentiering af oligodendrocytter.
• DISC1 er et ankerprotein med flere funktioner. Det er involveret i processer som spredning af neurale forfædre, differentiering og dendritisk arborisering. På niveau med præfrontal cortex påvirker det verbal flydende.

Abnormiteter i centralnervesystemet

Ud over de beskrevne genetiske ændringer er det også blevet observeret, at personer, der er ramt af skizofreni, har ændringer i hjernens struktur og funktion.

For eksempel har det vist sig, at hjernemassen og størrelsen af ​​skizofrene patienter er reduceret. Ændringer i størrelsen af ​​det ventrikulære system eller frontallapper dukkede også op. Især et af hjerneområderne, der er mest modtagelige for skizofreni, er dorsal-latero-præfrontal cortex, som under patologiske forhold viser ændringer. Specifikt er de neuronale populationer, der påvirkes i dette hjerneområde, hovedsageligt tre: pyramidale neuroner, GABAergiske interneuroner og axoner, der kommer fra neuroner i thalamus og fra dopaminerge neuroner.

• Pyramidale neuroner tegner sig for cirka 75% af neuronerne i cortex. De er neuroner, der bruger glutamat, en excitatorisk neurotransmitter, der er vigtig for den korrekte udførelse af kognitive funktioner. Talrige undersøgelser har vist tilstedeværelsen af ​​anatomiske ændringer på niveau med disse neuroner; for eksempel havde skizofrene patienter reducerede dendritiske rygsøjler, kortere dendritter og dårligere arborisering end et sundt emne. Dette har ført til hypotesen om, at det individ, der er ramt af skizofreni, har en reduktion i excitatoriske input og derfor en ændring i glutamatsystemet.
• GABAergiske interneuroner, der anvender GABA, en hæmmende neurotransmitter, repræsenterer ca. 25% af neuroner i cortex. De regulerer aktiviteten af ​​pyramidale neuroner. Det vides nu, at der ved skizofreni sker en ændring af de GABAergiske hæmmende neuroner i cortex.Særligt dokumenteres en reduktion i niveauerne af GAD67, det vigtigste enzym, der syntetiserer GABA.
• Axoner, der stammer fra neuroner i thalamus og dopaminerge neuroner i mellemhjernen, modulerer aktiviteten af ​​pyramidale neuroner og GABAergiske interneuroner. Det har vist sig, at skizofrene individer viser en reduktion i det dopaminerge signal, som kan skyldes eller en reduktion i antallet af axoner eller en reduceret dopaminsyntese Det er også blevet antaget, at den reducerede tilgængelighed af dopamin kan skyldes en ændring i COMT -genet, der er ansvarlig for dopaminniveauer i cortex.

Da underskuddene i forbindelse med arbejdshukommelsen synes at være en ejendommelig egenskab ved den undersøgte patologi, er det logisk, at forsøg på at forstå arten af ​​ændringerne i neuronale kredsløb i cortex kan være nyttig til identifikation af nye målmolekyler.
For nylig har det ved siden af ​​de klassiske neurotransmittersystemer nævnt ovenfor vist, at andre signalsystemer også kan ændres ved skizofreni. Blandt disse synes kynurenin -vejen, der er ansvarlig for syntesen af ​​kynureninsyre, at spille en vigtig rolle.Det er faktisk blevet vist, at kynureninsyre er til stede i høje koncentrationer i hjernen hos personer med skizofreni.

Kynureninsyre

Kynureninsyre er et produkt, der stammer fra metabolismen af ​​aminosyren tryptophan, har en neuroinhiberende virkning på niveauet af centralnervesystemet og er impliceret i nogle neurodegenerative sygdomme. Talrige undersøgelser tyder på, at lægemidler, der er i stand til at reducere de høje niveauer af kynureninsyre, der findes i skizofrene patienters hjerner, kan kombineres med det nuværende antipsykotiske regime til behandling af de kognitive lidelser ved denne lidelse. Antipsykotika er i stand til at virke mod positive symptomer såsom hallucinationer og vrangforestillinger, men de er ikke i stand til at handle på det kognitive underskud. Der er mange forhåbninger til denne nye terapeutiske strategi, der involverer kynureninsyre. Faktisk er der undersøgelser udført på dyremodeller, hvor kognitive evner blev testet efter behandling med kynureninsyre. Fra disse undersøgelser kom det frem, at kun 28% af dyrene, hvor en overproduktion af kynureninsyre blev fremkaldt, havde ikke været i stand til at løse problemer, som kontroldyrene roligt løste.