Aktive ingredienser: Exenatide
Bydureon 2 mg pulver og solvens til injektionsvæske, suspension
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN -
BYDUREON 2 MG PULVER OG SOLVENT TIL INJEKTERBAR OPHÆNGNING MED LÆNGDEFRIGIVELSE
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING -
Hvert hætteglas indeholder 2 mg exenatid.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM -
Pulver og solvens til injektionsvæske, suspension.
Pulver: Hvidt til råhvidt pulver.
Opløsningsmiddel: klar, farveløs lysegul til lysebrun opløsning.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER -
04.1 Terapeutiske indikationer -
Bydureon er indiceret til behandling af type 2 diabetes mellitus i kombination med:
• Metformin
• Sulfonylurinstof
• Thiazolidinedion
• Metformin og sulfonylurinstof
• Metformin og thiazolidinedion
hos voksne patienter, der ikke har opnået tilstrækkelig glykæmisk kontrol med den maksimalt tolererede dosis af disse orale behandlinger.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde -
Dosering
Den anbefalede dosis er 2 mg exenatid en gang om ugen.
Patienter, der skifter fra exenatid (Byetta) til øjeblikkelig frigivelse til exenatid med forlænget frigivelse (Bydureon), kan opleve forbigående stigninger i blodglukosekoncentrationer, som generelt forbedres inden for de første to uger efter behandlingsstart.
Når exenatid med forlænget frigivelse tilføjes eksisterende metformin og / eller en thiazolidinedionbehandling, kan den igangværende dosis af metformin og / eller thiazolidinedion opretholdes. Når exenatid med forlænget frigivelse tilføjes til behandling med sulfonylurinstof, bør en reduktion i dosis af sulfonylurinstof overvejes for at reducere risikoen for hypoglykæmi (se pkt. 4.4).
Depoteksenatid bør administreres en gang om ugen, samme dag hver uge. Dagen for ugentlig administration kan om nødvendigt ændres, så længe den næste dosis administreres mindst en dag senere (24 timer). Depoteksenatid kan gives når som helst på dagen, uanset måltider.
Hvis en dosis glemmes, skal den administreres hurtigst muligt. Til den næste injektion kan patienter gå tilbage til deres valgte injektionsdag, men der skal kun gives en injektion inden for 24 timer.
Brug af exenatid med forlænget frigivelse kræver ikke yderligere selvovervågning af blodglukoseniveauer, men selvovervågning af blodglukoseniveauer kan blive nødvendig for at justere dosis af sulfonylurinstof.
Hvis der påbegyndes en anden glukosesænkende behandling efter seponering af exenatid med forlænget frigivelse, skal der lægges vægt på exenatid med forlænget frigivelse (se pkt. 5.2).
Særlige populationer
Ældre borgere
Der kræves ingen dosisjustering baseret på alder, men da nyrefunktionen generelt falder med alderen, bør patientens nyrefunktion overvejes (se patienter med nedsat nyrefunktion). Klinisk erfaring med patienter over 75 år er meget begrænset (se pkt. 5.2).
Nyreskader
Ingen dosisjustering er nødvendig for patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 50 til 80 ml / min). Klinisk erfaring hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30 til 50 ml / min) er meget begrænset (se pkt. 5.2) Exenatid med forlænget frigivelse anbefales ikke til disse patienter.
Forlænget frigivelse af exenatid anbefales ikke til patienter med nyresygdom i slutstadiet eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance
Nedsat leverfunktion
Ingen dosisjustering er nødvendig for patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).
Pædiatrisk population
Sikkerhed og effekt af exenatid med forlænget frigivelse hos børn og unge under 18 år er endnu ikke fastslået. Aktuelt tilgængelige data er beskrevet i afsnit 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefaling om dosering.
Indgivelsesmåde
Forlænget frigivelse af exenatid er beregnet til selvadministration af patienten. Hvert sæt er til brug for en person og er kun til engangsbrug.
Inden behandling med exenatid med forlænget frigivelse påbegyndes, anbefales det på det kraftigste, at patienter og ikke-sundhedspersonale instrueres af en sundhedspersonale.
"Brugerinstruktionerne", der er knyttet til pakken, skal følges nøje.
Hver dosis skal administreres ved subkutan injektion i maven, låret eller overarmen af armene umiddelbart efter suspension af pulveret i opløsningsmidlet.
For instruktioner om suspension af lægemidlet før administration, se afsnit 6.6 og "Instruktioner til brugeren".
04.3 Kontraindikationer -
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug -
Depoteksenatid bør ikke anvendes til patienter med type 1 diabetes mellitus eller til behandling af diabetisk ketoacidose.
Depoteksenatid bør ikke administreres ved intravenøs eller intramuskulær injektion.
Nyreskader
Hos patienter med nyresygdom i slutstadiet under dialyse forårsagede enkeltdoser af exenatid med øjeblikkelig frigivelse en stigning i hyppigheden og sværhedsgraden af gastrointestinale bivirkninger; derfor anbefales exenatid med depottabletter ikke til patienter med nyresygdom i slutstadiet eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance
Der har været usædvanlige tilfælde af nedsat nyrefunktion med exenatid, herunder øget kreatinin, nedsat nyrefunktion, forværring af kronisk nyresvigt og akut nyresvigt, sommetider kræver hæmodialyse. Nogle af disse hændelser forekom hos patienter, der havde hændelser, der var i stand til at ændre hydreringsstatus, herunder kvalme, opkastning og / eller diarré og / eller som blev behandlet med lægemidler, der vides at forringe hydreringstilstand / nyrefunktion. Lægemidler, der blev taget samtidigt, omfattede angiotensinkonverterende enzymhæmmere, angiotensin II-antagonister, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler og diuretika. Seponering af de midler, der potentielt er ansvarlige for disse hændelser, herunder exenatid.
Alvorlig mave -tarmsygdom
Forlænget frigivelse af exenatid er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig mave-tarmsygdom, herunder gastroparese. Dets anvendelse er normalt forbundet med gastrointestinale bivirkninger, herunder kvalme, opkastning og diarré. Derfor anbefales det ikke at anvende exenatid med forlænget frigivelse til patienter med alvorlig mave-tarmsygdom.
Akut pancreatitis
Brugen af GLP-1-receptoragonister har været forbundet med risikoen for at udvikle akut pancreatitis. Tilfælde af akut pancreatitis er blevet rapporteret spontant ved forlænget frigivelse af exenatid. Opløsning af pancreatitis er blevet observeret med understøttende behandling, men er blevet rapporteret. Meget sjælden. tilfælde af nekrotiserende eller hæmoragisk pancreatitis og / eller død er rapporteret. Patienterne bør informeres om det karakteristiske symptom på akut pancreatitis: alvorlig og vedvarende mavesmerter. , behandling med exenatid med forlænget frigivelse bør ikke genoptages. Der bør udvises forsigtighed hos patienter med en historie med pancreatitis.
Lægemidler, der bruges samtidigt
Anvendelse af exenatid med forlænget frigivelse i kombination med insulin, D-phenylalaninderivater (meglitinider), alfa-glucosidasehæmmere, dipeptidylpeptidase-4-hæmmere eller andre GLP-1-receptoragonister er ikke undersøgt. Anvendelse af exenatid med forlænget frigivelse i kombination med exenatid med øjeblikkelig frigivelse er ikke undersøgt og anbefales ikke.
Interaktioner med warfarin
Tilfælde af forhøjet INR (International Normalized Ratio), sommetider er forbundet med blødning, er spontant blevet rapporteret under samtidig brug af warfarin og exenatid (se pkt. 4.5).
Hypoglykæmi
Når exenatid med forlænget frigivelse blev brugt i kombination med et sulfonylurinstof i kliniske forsøg, øges risikoen for hypoglykæmi. Desuden havde patienter med let nedsat nyrefunktion i kliniske forsøg en øget forekomst af hypoglykæmi sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion i behandling i kombination med sulfonylurinstof. For at reducere risikoen for hypoglykæmi i forbindelse med brugen af et sulfonylurinstof skal en reduktion i dosis af sulfonylurinstof overvejes.
Hurtigt vægttab
Hurtigt vægttab> 1,5 kg om ugen er blevet observeret hos patienter behandlet med exenatid. Vægttab af denne størrelse kan have skadelige konsekvenser. Patienter med hurtigt vægttab bør overvåges for tegn og symptomer på cholelithiasis.
Afbrydelse af behandlingen
Efter seponering kan forlænget frigivelse af exenatid fortsætte, da plasmaniveauerne af exenatid falder over 10 uger. Valg af andre lægemidler og valg af dosis bør overvejes i overensstemmelse hermed, da bivirkninger kan fortsætte, og effekten kan fortsætte, kl. mindst delvist, indtil exenatidniveauerne falder.
Hjælpestoffer
Natriumindhold: Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. Dosis, dvs. det er i det væsentlige "natriumfrit".
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion -
Sulfonylurinstoffer
Dosen af et sulfonylurinstof kan kræve justering på grund af den øgede risiko for hypoglykæmi forbundet med sulfonylurinstofbehandling (se pkt. 4.2 og 4.4).
Mavetømning
Resultaterne af en undersøgelse med paracetamol som en markør for gastrisk tømning tyder på, at effekten af forlænget frigivelse af exenatid på at bremse gastrisk tømning er mindre og forventes ikke at forårsage klinisk signifikante reduktioner i hastigheden og omfanget af lægemiddelabsorption. Oral administreret samtidigt. Derfor er der ikke behov for dosisjusteringer for lægemidler, der er følsomme over for forsinket tømning af maven.
Da der efter 14 ugers exenatidbehandling med depottabletter blev givet 1000 mg paracetamol tabletter uden hensyn til måltider, blev der ikke observeret nogen signifikante ændringer i paracetamol AUC sammenlignet med kontrolperioden. 16% (fastede) og 5% (fodrede) og tmax steg fra ca. 1 time i kontrolperioden til 1,4 timer (fastede) og 1,3 timer (fodret).
Følgende interaktionsundersøgelser blev udført ved hjælp af 10 mcg exenatid med øjeblikkelig frigivelse, men ikke forlænget frigivelse:
Warfarin
Da warfarin blev administreret 35 minutter efter exenatid med øjeblikkelig frigivelse, blev en forsinkelse i tmax på ca. 2 timer observeret. Der blev ikke observeret klinisk signifikante virkninger på Cmax eller AUC. En øget INR-værdi er spontant blevet rapporteret under samtidig brug af warfarin og exenatid med forlænget frigivelse. INR bør kontrolleres ved start af exenatidbehandling. Forlænget frigivelse hos patienter, der får warfarin og / eller coumarinderivater (se pkt. 4.4 og 4.8).
Hydroxy methylglutaryl coenzym A (HMG CoA) reduktasehæmmere
Lovastatin AUC og Cmax blev reduceret med henholdsvis ca. 40% og 28%, og tmax blev forsinket med ca. 4 timer, da exenatid med øjeblikkelig frigivelse blev administreret i kombination med en enkelt dosis lovastatin (40 mg) sammenlignet med lovastatin givet alene. 30 ugers placebokontrollerede kliniske forsøg med exenatid med øjeblikkelig frigivelse, samtidig brug af exenatid med HMG CoA-reduktasehæmmere var ikke forbundet med en tilsvarende ændring i lipidprofil (se afsnit 5.1). Der kræves ingen forudbestemt dosisjustering; lipidprofiler skal imidlertid overvåges korrekt.
Digoxin og lisinopril
Der blev ikke observeret klinisk relevante effekter på Cmax eller AUC i interaktionsstudier af effekten af exenatid med øjeblikkelig frigivelse på digoxin og lisinopril; der blev imidlertid observeret en forsinkelse i tmax på ca. 2 timer.
Ethinylestradiol og levonorgestrel
Administration af et kombineret oralt præventionsmiddel (30 mikrogram ethinylestradiol plus 150 mikrogram levonorgestrel) en time før exenatid med øjeblikkelig frigivelse ændrede ikke AUC, Cmax eller Cmin for ethinylestradiol eller levonorgestrel. Administration af det kombinerede orale præventionsmiddel 35 minutter efter exenatid ændrede ikke AUC, men resulterede i en 45% reduktion i ethinylestradiol Cmax og en 27-41% reduktion i levonorgestrel Cmax og en 2-4 timers forsinkelse i tmax på grund af langsommere gastrisk tømning Reduktionen af Cmax er af begrænset klinisk relevans, og dosisjustering er ikke nødvendig for orale præventionsmidler.
Pædiatrisk population
Interaktionsundersøgelser med exenatid er kun blevet udført hos voksne.
04.6 Graviditet og amning -
Kvinder i den fertile alder
På grund af den lange eliminationsperiode for forlænget frigivelse af exenatid skal kvinder i den fertile alder anvende prævention under behandling med forlænget frigivelse af exenatid. Forlænget frigivelse af exenatid bør stoppes mindst 3 måneder før den planlagte graviditet.
Graviditet
Data fra brugen af depoteksenatid til gravide er ikke tilstrækkelige. Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Forlænget frigivelse af exenatid bør ikke anvendes under graviditet og brug af insulin anbefales.
Fodringstid
Det vides ikke, om exenatid udskilles i modermælk. Depoteksenatid bør ikke anvendes under amning.
Fertilitet
Der er ikke udført menneskelige fertilitetsundersøgelser.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner -
Langvarig frigivelse af exenatid har mindre virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Når exenatid med forlænget frigivelse anvendes i kombination med et sulfonylurinstof, bør patienter rådes til at tage de nødvendige forholdsregler for at undgå forekomsten af en hypoglykæmisk reaktion, mens de kører et køretøj eller bruger maskiner.
04.8 Bivirkninger -
Resumé af sikkerhedsprofilen
De hyppigste bivirkninger var hovedsageligt gastrointestinal (kvalme, som var den hyppigste og associerede reaktion ved behandlingens begyndelse og faldt med fortsat behandling og diarré). Injektionssted (kløe, knuder, erytem), hypoglykæmi (med sulfonylurinstof) og hovedpine . De fleste bivirkninger forbundet med brug af forlænget frigivelse af exenatid var milde til moderate i intensitet.
Siden øjeblikkelig frigivelse af exenatid er blevet markedsført, er der rapporteret om akut pancreatitis med en ukendt hyppighed, og akut nyresvigt er blevet rapporteret sjældent (se pkt. 4.4).
Oversigtstabel over bivirkninger
Hyppigheden af bivirkninger ved deponering, der er identificeret fra kliniske forsøg og spontane rapporter (ikke observeret i kliniske forsøg, frekvens ikke kendt) er opsummeret nedenfor i tabel 1.
Datakilden til de kliniske forsøg med exenatid omfatter 18 placebokontrollerede kliniske forsøg 21 aktivt kontrollerede og 2 åbne kliniske forsøg. Baggrundsterapier omfattede kost og motion, metformin, et sulfonylurinstof, et thiazolidinedion eller en kombination af orale hypoglykæmiske lægemidler.
Reaktioner er angivet nedenfor under MedDRA -termer baseret på systemorganklasse og absolut frekvens. Frekvenser defineres som: meget almindelige (≥1 / 10), almindelige (≥1 / 100,
Tabel 1: Bivirkninger af exenatid med forlænget frigivelse identificeret fra kliniske undersøgelser og spontane rapporter
Idence Incidens baseret på langsigtede effekt- og sikkerhedsundersøgelser afsluttet med forlænget frigivelse af exenatid totalt n = 2868 (patienter behandlet med sulfonylurinstof n = 1002).
² Incidens baseret på spontane rapporteringsdata med forlænget frigivelse af exenatid (nævner ukendt).
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Hypoglykæmi
Forekomsten af hypoglykæmi blev øget, når exenatid med depotudløsning blev brugt i kombination med et sulfonylurinstof (24,0% imod 5,4%) (se pkt. 4.4). For at reducere risikoen for hypoglykæmi forbundet med brug af sulfonylurinstof kan dosisreduktion af sulfonylurinstof overvejes (se pkt. 4.2 og 4.4).
Eksenatid med langvarig frigivelse var forbundet med en signifikant lavere forekomst af hypoglykæmiske episoder sammenlignet med basal insulin hos patienter, der også modtog metforminbehandling (3% imod 19%) og også hos patienter, der får sulfonylurinstof-associeret metforminbehandling (20% imod 42%).
I de 11 undersøgelser med forlænget frigivelse af exenatid var de fleste episoder (99,9% n = 649) af hypoglykæmi mindre og forsvandt med oral kulhydratadministration. Kun en patient rapporterede en større hypoglykæmisk episode, fordi han havde en lav blodglukoseværdi (2,2 mmol / L) og krævede hjælp til en oral kulhydratbehandling, der løste hændelsen.
Kvalme
Den hyppigst rapporterede bivirkning var kvalme. Hos patienter behandlet med exenatid med depottabletter rapporterede generelt 20% mindst en episode med kvalme sammenlignet med 34% af patienterne, der blev behandlet med exenatid med øjeblikkelig frigivelse. De fleste episoder med kvalme var milde til moderate. Ved fortsat behandling faldt hyppigheden hos de fleste patienter, der oprindeligt havde kvalme.
Incidensen af seponering på grund af uønskede hændelser i løbet af det 30-ugers kontrollerede kliniske forsøg var 6% hos patienter behandlet med exenatid med langvarig frigivelse, 5% hos patienter med øjeblikkelig frigivelse af exenatid.Fælles, der førte til afbrydelse af behandlingen i hver behandlingsgruppe kvalme og opkastning. Afbrydelse på grund af kvalme eller opkastning var
Reaktioner på injektionsstedet
I løbet af de 6 måneder af undersøgelsernes kontrollerede fase blev reaktioner på injektionsstedet rapporteret med en højere frekvens hos patienter behandlet med exenatid med depottilfælde end hos patienter behandlet med komparator (16% imod området 2-7%). Disse reaktioner på injektionsstedet var generelt milde og førte normalt ikke til tilbagetrækning fra undersøgelser. Patienter kan behandles for at lindre symptomer, mens behandlingen fortsættes. Der bør bruges et andet injektionssted hver uge til efterfølgende injektioner. Efter markedsføring er der rapporteret om tilfælde af bylder og cellulitis på injektionsstedet.
Små subkutane knuder på injektionsstedet er blevet observeret meget hyppigt i kliniske undersøgelser, i overensstemmelse med de kendte egenskaber ved poly (D, L-lactid-co-glycolid) polymerperleformuleringer. De fleste af de enkelte knuder var asymptomatiske, forstyrrede ikke undersøgelsesdeltagelse og forsvandt inden for 4-8 uger.
Immunogenicitet
I overensstemmelse med den potentielle immunogenicitet af protein- og peptidlægemidler kan patienter udvikle anti-exenatid-antistoffer efter behandling med exenatid med langvarig frigivelse. Hos de fleste patienter, der udvikler antistoffer, falder antistoftiteren over tid.
Tilstedeværelsen af antistoffer (høj eller lav titer) er ikke forudsigelig for blodsukkerkontrol for en individuel patient.
I kliniske forsøg med exenatid med forlænget frigivelse havde cirka 45% af patienterne lav anti-exenatid antistoftiter ved afslutningen af undersøgelsen. Den samlede procentdel af patienter med antistofpositivitet var konsistent i alle kliniske forsøg. Samlet set var niveauet af glykæmisk kontrol (HbA1c) sammenligneligt med det, der ses hos patienter uden antistofrespons. I fase 3 -undersøgelser havde 12% af patienterne i gennemsnit en højere antistoftiter. I nogle af disse var den glykæmiske reaktion på exenatid med forlænget frigivelse fraværende ved afslutningen af den kontrollerede periode af undersøgelserne; 2,6% af patienterne viste ingen forbedring i blodglukose med højere antistoftitre, mens 1,6% viste ingen forbedring med antistofnegativ.
Patienter, der har udviklet anti-exenatid-antistoffer, har en tendens til at have flere reaktioner på injektionsstedet (f.eks. Rødme i huden og kløe), men på den anden side oplever bivirkninger af lignende forekomst og type til patienter, der ikke gør det udviklet anti-exenatid-antistoffer.
For patienter, der blev behandlet med exenatid med forlænget frigivelse, var forekomsten af potentielt immunogene reaktioner på injektionsstedet (oftest kløe med eller uden erytem) i løbet af 30-ugers undersøgelsen og de to 26-ugers undersøgelser cirka 9%. Disse reaktioner blev observeret mindre almindeligt hos antistofnegative patienter (4%) end hos antistofpositive patienter (13%), med en højere forekomst hos patienter med højere antistoftiter.
Undersøgelse af antistofpositive prøver viste ingen signifikant krydsreaktivitet med lignende endogene peptider (glucagon eller GLP-1).
Hurtigt vægttab
I et 30-ugers klinisk studie oplevede cirka 3% af patienterne (n = 4/148), der blev behandlet med exenatid med forlænget frigivelse, mindst en periode med hurtigt vægttab (tabet af kropsvægt påvist mellem 2 på hinanden følgende kontrol i undersøgelsen var større end 1,5 kg / uge).
Øget puls
En gennemsnitlig stigning i hjertefrekvens (HR) på 2,6 slag i minuttet (bpm) fra baseline (74 bpm) blev observeret i poolede exenatid-studier med forlænget frigivelse. 15 procent af patienterne, der blev behandlet med exenatid med forlænget frigivelse, havde gennemsnitlige stigninger i HR på ≥10 slag / min. ca. 5% til 10% af forsøgspersonerne i de andre behandlingsgrupper havde gennemsnitlige stigninger i HR ≥10 slag / min.
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør løbende overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem. .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering -
Virkningerne af overdosis af exenatid (baseret på kliniske studier med exenatid med øjeblikkelig frigivelse) omfatter alvorlig kvalme, alvorlig opkastning og hurtigt fald i blodsukkeret. I tilfælde af overdosering bør passende initierende behandling påbegyndes afhængigt af de kliniske tegn og symptomer, som patienten oplever.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER -
05.1 "Farmakodynamiske egenskaber -
Farmakoterapeutisk klassifikation: Medicin, der anvendes til diabetes, andre hypoglykæmiske midler, undtagen insuliner.
ATC -kode: A10BX04.
Handlingsmekanisme
Exenatide er en glucagon-lignende-peptid-1 (GLP-1) receptoragonist, der udviser talrige antihyperglykæmiske virkninger af glucagon-lignende-peptid-1 (GLP-1). Aminosyresekvensen for exenatid overlapper delvist sekvensen for humant GLP-1. Exenatide viste in vitro at binde til den humane GLP-1-receptor og aktivere den med en virkningsmekanisme medieret af cyklisk AMP og / eller andre intracellulære signalveje.
Exenatid øger insulinudskillelsen fra pancreas-beta-celler på en glukoseafhængig måde. Når blodsukkeret falder, sænkes insulinudskillelsen. Når exenatid blev brugt i kombination med metformin og / eller thiazolidinedion, blev der ikke observeret en stigning i forekomsten af hypoglykæmi sammenlignet med placebo i kombination med metformin og / eller thiazolidinedion, kan dette skyldes denne glukoseafhængige insulinotrope mekanisme (se afsnit 4.4) .
Exenatid undertrykker glukagonsekretion, som vides at være uhensigtsmæssigt forhøjet hos patienter med diabetes type 2. Lavere glukagonkoncentrationer resulterer i nedsat leverglukoseproduktion. Exenatid ændrer imidlertid ikke det normale glukagonrespons og andre hormonelle reaktioner på hypoglykæmi.
Exenatide bremser gastrisk tømning og reducerer følgelig den hastighed, hvormed den glukose, der indføres i måltidet, vises i kredsløbet.
Administration af exenatid har vist sig at reducere madindtag som følge af nedsat appetit og øget mæthed.
Farmakodynamiske virkninger
Exenatide forbedrer den glykæmiske kontrol gennem sine langvarige virkninger på fastende og postprandial blodsukkersænkning hos patienter med diabetes type 2. I modsætning til endogent GLP-1 har exenatid med forlænget frigivelse en farmakokinetisk og farmakodynamisk profil hos mænd, der er passende til administration en gang om ugen.
Et farmakodynamisk studie med exenatid har vist hos patienter med type 2 -diabetes (n = 13) en genoprettelse af den første fase af insulinsekretion og en forbedring af den anden fase af insulinsekretion som reaktion på administration af en intravenøs glukosebolus.
Klinisk effekt og sikkerhed
Resultaterne af de langsigtede kliniske forsøg med exenatid med forlænget frigivelse er vist nedenfor; disse undersøgelser omfattede 1628 forsøgspersoner (804 behandlet med exenatid med forlænget frigivelse), 54% mænd og 46% kvinder, 281 forsøgspersoner (141 behandlet med exenatid med forlænget frigivelse) var i alderen ≥65 år.
Glykæmisk kontrol
I to undersøgelser blev forlænget frigivelse af exenatid 2 mg én gang ugentligt sammenlignet med øjeblikkelig frigivelse af 5 mcg to gange dagligt i 4 uger efterfulgt af exenatid med øjeblikkelig frigivelse 10 mcg to gange dagligt. Den ene undersøgelse varede 24 uger (n = 252) og den anden undersøgelse varede 30 uger (n = 295) og blev efterfulgt af en åben forlængelsesfase, hvor alle patienter blev behandlet med 2 mg forlænget frigivelse exenatid en gang om ugen i en yderligere 22 uger (n = 243). I begge undersøgelser var reduktioner i HbA1c tydelige i begge behandlingsgrupper allerede ved den første HbA1c -måling (efter 4 eller 6 uger) efter behandlingsstart.
Forlænget frigivelse af exenatid resulterede i en statistisk signifikant reduktion i HbA1c sammenlignet med patienter, der modtog exenatid med øjeblikkelig frigivelse (tabel 2).
En klinisk relevant effekt på HbA1c blev set hos både forlænget frigivelse og to gange dagligt exenatidbehandlede patienter i begge undersøgelser, uanset baggrundsantidiabetisk behandling.
Flere patienter behandlet med exenatid med forlænget frigivelse end patienter behandlet med exenatid med øjeblikkelig frigivelse opnåede en reduktion i HbA1c ≤7% eller
Både forlænget frigivelse og øjeblikkelig frigivelse af exenatidbehandlede patienter opnåede en reduktion i kropsvægt fra baseline, selvom forskellene mellem de to behandlingsarme ikke var signifikante.
Yderligere reduktioner i HbA1c og vedvarende vægtreduktion over tid blev observeret i mindst 52 uger hos patienter, der gennemførte både det 30-ugers kontrollerede studie og det ukontrollerede forlængelsesstudie. ) opnåede den samme forbedring i HbA1c på -2,0% ved udgangen af 22 ugers forlængelse fra baseline, som patienter behandlet med exenatid med forlænget frigivelse i 52 uger.
Tabel 2: Resultater fra to undersøgelser med forlænget frigivelse imod øjeblikkelig frigivelse af exenatid i kombination med kun kost og motion, metformin og / eller sulfonylurinstof og metformin og / eller thiazolidinedion (hensigt til behandling af patientprøve)
ES = standardfejl, CI = konfidensinterval, * s
Der blev udført et 26-ugers studie, hvor 2 mg exenatid med depottabletter blev sammenlignet med insulin glargin en gang dagligt. Langvarig frigivelse af exenatid viste større variation i HbA1c end insulin glargin. Sammenlignet med insulin glargin-behandling reducerede behandling med exenatid med forlænget frigivelse signifikant middelvægt og var forbundet med færre hypoglykæmiske hændelser (tabel 3).
Tabel 3: Resultater fra en 26-ugers undersøgelse af exenatid med deponering imod insulin glargin i kombination med metformin alene eller metformin og sulfonylurinstof (hensigt til behandling af patientprøve)
ES = standardfejl, CI = konfidensinterval, * s
Gl Insulin glargin blev målt ved målglukosekoncentrationen på 4,0-5,5 mmol / L (72-100 mg / dL). Den gennemsnitlige insulin glargin-dosis ved behandlingsstart var 10,1 IE / dag med stigninger op til 31,1 IE / dag i patienter behandlet med insulin glargin.
Resultaterne i uge 156 var i overensstemmelse med dem, der tidligere blev rapporteret i interimsrapporten i uge 26. Behandling med forlænget frigivelse af exenatid vedvarende og signifikant forbedret glykæmisk kontrol og vægtkontrol, sammenlignet med behandling med insulin glargin. Sikkerhedsresultaterne efter 156 uger var i overensstemmelse med dem, der blev rapporteret efter 26 uger.
I en 26-ugers dobbeltblind undersøgelse blev forlænget frigivelse af exenatid sammenlignet med maksimale daglige doser sitagliptin og pioglitazon hos personer, der også tog metformin. Alle behandlingsgrupper havde en signifikant reduktion i HbA1 fra baseline. Eksenatid med langvarig frigivelse viste overlegenhed med hensyn til ændringer i HbA1c fra baseline i forhold til både sitagliptin og pioglitazon.
Forlænget frigivelse af exenatid viste signifikant større kropsvægtreduktion end sitagliptin. Patienter behandlet med pioglitazon havde en stigning i kropsvægt (tabel 4).
Tabel 4: Resultater fra en 26-ugers undersøgelse af exenatid med deponering imod sitagliptin e imod pioglitazon i kombination med metformin (hensigt til behandling af patientprøve)
ES = standardfejl, CI = konfidensinterval, * s
Kropsvægt
En reduktion i kropsvægt fra baseline blev observeret i alle exenatidundersøgelser med deponering. Denne reduktion i kropsvægt blev observeret hos patienter med exenatidbehandlet depottabletter, uanset om der opstod kvalme, selvom reduktionen var større i kvalmegruppen (gennemsnitlig reduktion fra -2,9 kg til -5,2 kg). Kg i tilstedeværelse af kvalme i forhold til en gennemsnitlig reduktion fra -2,2 kg til -2,9 kg uden kvalme).
Andelen af patienter, der både havde en reduktion i kropsvægt og HbA1c, varierede fra 70 til 79% (andelen af patienter, der havde en reduktion i HbA1c, varierede fra 88% til 96%).
Plasma / serum blodsukker
Behandling med forlænget frigivelse af exenatid resulterede i betydelige reduktioner i fastende plasma / serumglukose, disse reduktioner blev observeret så tidligt som 4 uger. Yderligere reduktioner blev observeret i postprandiale koncentrationer. Forbedringen i fastende plasma / serumglucose blev opretholdt i 52 uger.
Betacellefunktion
Kliniske undersøgelser med exenatid med forlænget frigivelse har angivet forbedring i betacellefunktion ved hjælp af målemetoder som f.eks. "Homeostasemodelvurdering" (HOMA-B). Varigheden af virkningen på betacellefunktionen blev opretholdt i 52 uger.
Blodtryk
En reduktion i systolisk blodtryk (fra 2,9 mmHg til 4,7 mmHg) blev observeret i exenatidundersøgelser med deponering. I en sammenligningsundersøgelse med exenatid med øjeblikkelig frigivelse efter 30 uger reducerede både forlænget frigivelse og øjeblikkelig frigivelse af exenatid det systoliske blodtryk signifikant fra baseline (henholdsvis 4,7 ± 1,1 mmHg og 3,4 ± 1,1 mmHg), og forskellen mellem behandlingerne var ikke signifikant. Forbedringen i blodtrykket blev opretholdt i 52 uger.
Faste lipider
Exenatid med langvarig frigivelse viste ingen negative virkninger på lipidparametre.
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med exenatid med depottilskud i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med type 2 diabetes mellitus (se afsnit 4.2 for information om pædiatrisk brug.).
05.2 "Farmakokinetiske egenskaber -
Exenatids absorptionskarakteristika afspejler karakteristika ved langvarig frigivelse af exenatids formulering med langvarig frigivelse. Når det er absorberet i kredsløbet, fordeles og elimineres exenatid i henhold til kendte systemiske farmakokinetiske egenskaber (som beskrevet i dette afsnit).
Absorption
Efter ugentlig indgivelse af 2 mg exenatid depottabletter oversteg de gennemsnitlige exenatidkoncentrationer gennem de effektive koncentrationer (~ 50 pg / ml) på 2 uger med en gradvis stigning i den gennemsnitlige plasma exenatidkoncentration i løbet af 6-7 uger. Exenatidkoncentrationer på ca. 300 pg / ml blev opretholdt, hvilket indikerer, at steady-state er opnået. Steady-state koncentrationer af exenatid opretholdes i løbet af en uges tidsinterval mellem doser med minimal svingning (af toppe og trug) fra denne gennemsnitlige terapeutiske koncentration.
Fordeling
Det gennemsnitlige tilsyneladende fordelingsvolumen for exenatid efter subkutan administration af en enkelt dosis exenatid er 28 L.
Biotransformation og eliminering
Ikke-kliniske undersøgelser har vist, at exenatid primært elimineres ved glomerulær filtrering med efterfølgende proteolytisk nedbrydning. Den gennemsnitlige tilsyneladende clearance af exenatid er 9 l / t. Disse farmakokinetiske egenskaber ved exenatid er uafhængige af dosis. Ca. 10 uger efter seponering af exenatidbehandling med depottabletter faldt plasmakoncentrationer af exenatid under de påviselige minimumskoncentrationer.
Særlige populationer
Nyreskader
Befolkningsfarmakokinetisk analyse af patienter med nedsat nyrefunktion, der fik 2 mg exenatid depottabletter, indikerer, at der kan være en stigning i systemisk eksponering på henholdsvis ca. 74% og 23% (median forudsigelse i hver gruppe). Hos patienter med moderat (N = 10) og let (N = 56) nedsat nyrefunktion sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion (N = 84).
Leverinsufficiens
Farmakokinetiske undersøgelser er ikke udført hos patienter med nedsat leverfunktion. Exenatid elimineres primært via nyrerne; derfor forventes leverdysfunktion ikke at ændre plasmakoncentrationer af exenatid.
Køn, race og kropsvægt
Køn, race og kropsvægt har ingen klinisk relevant indflydelse på exenatids farmakokinetiske egenskaber.
Ældre borgere
Data for ældre patienter er begrænsede, men tyder ikke på nogen markante ændringer i eksenatideksponering med stigende alder op til cirka 75 år.
I en farmakokinetisk undersøgelse af exenatid med øjeblikkelig frigivelse hos patienter med type 2-diabetes resulterede administration af exenatid (10 mikrogram) i en gennemsnitlig stigning i exenatid AUC på 36% hos 15 ældre personer i alderen 75 til 85. år sammenlignet med 15 personer i alderen mellem 45 og 65 år sandsynligvis relateret til nedsat nyrefunktion i den ældre aldersgruppe (se pkt.4.2).
Pædiatrisk population
I et farmakokinetisk studie med exenatid med øjeblikkelig frigivelse hos 13 patienter med type 2-diabetes i alderen 12 til 16 år resulterede administration af exenatid (5 mikrogram) som en enkelt dosis i lidt lavere gennemsnitlige AUC-værdier (16 % lavere) og Cmax ( 25% lavere) end dem, der blev set hos voksne patienter Der er ikke udført farmakokinetiske undersøgelser med exenatid med depottilstand i den pædiatriske population.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata -
Ikke-kliniske data afslører ingen særlig fare for mennesker baseret på konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet ved gentagne doser eller gentoksicitet udført med øjeblikkelig frigivelse eller forlænget frigivelse af exenatid.
I et 104-ugers kræftfremkaldende studie med exenatid med forlænget frigivelse blev der observeret en statistisk signifikant stigning i forekomsten af thyroidea C-celletumorer (adenom og / eller carcinom) hos rotter ved alle doser (1,4 til 26 gange den kliniske eksponering hos mennesker Relevansen af disse fund for mennesker er i øjeblikket ikke kendt.
Dyreforsøg med exenatid indikerede ikke direkte skadelige virkninger på fertiliteten; høje doser af exenatid forårsagede skeletvirkninger og reduceret foster- og neonatal udvikling.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER -
06.1 Hjælpestoffer -
Støv
poly (D, L-lactid-co-glycolid);
saccharose.
Opløsningsmiddel
croscarmellosenatrium;
natriumchlorid;
polysorbat 20;
natriumdihydrogenphosphatmonohydrat;
dinatriumphosphat heptahydrat;
vand til injektionsvæsker.
06.2 Uforenelighed "-
I mangel af kompatibilitetsundersøgelser må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.
06.3 Gyldighedsperiode "-
3 år.
Efter suspensionen
Suspensionen skal injiceres umiddelbart efter blanding af pulver og opløsningsmiddel.
06.4 Særlige opbevaringsforhold -
Opbevares i køleskab (2 ° C - 8 ° C).
Må ikke fryses.
Før brug kan sættet opbevares i op til 4 uger ved en temperatur under 30 ° C.
Opbevares i den originale emballage for at beskytte medicinen mod lys.
Opbevaringsbetingelser efter blanding af lægemidlet, se pkt. 6.3.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold -
Pulveret er pakket i et 3 ml hætteglas af type I lukket med en chlorbutylgummiskive og en aluminiumsforsegling med en plastiklåg.
Opløsningsmidlet er pakket i en 1,5 ml type I-fyldt injektionssprøjte lukket med en bromobutylgummihætte og et gummistempel.
Hvert enkeltdosis kit indeholder et hætteglas med 2 mg exenatid, en fyldt injektionssprøjte med 0,65 ml opløsningsmiddel, et hætteglas og to injektionsnåle (en ekstra).
Pakke med 4 enkeltdosis-sæt og en multipakning, der indeholder 12 enkeltdosis-sæt (3 pakker x 4). Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering -
Patienten bør rådes til at kassere nålen sikkert, mens nålen stadig er indsat efter hver injektion. Patienten behøver ikke opbevare komponenter i engangssættet.
Opløsningsmidlet bør inspiceres visuelt før brug. Opløsningsmidlet bør kun bruges, hvis det er klart og fri for partikler. Efter suspension bør blandingen kun bruges, hvis den fremstår hvid til off-white og uklar.
Forlænget frigivelse af exenatid skal injiceres umiddelbart efter suspension af pulveret i opløsningsmidlet.
Depoteksenatid bør ikke anvendes, hvis det er blevet frosset.
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
07.0 INDEHAVER AF "MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN" -
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Sverige
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER -
EU / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN -
Dato for første godkendelse: 17. juni 2011
Dato for seneste fornyelse: 17. juni 2016
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN -
Februar 2016