Aktive ingredienser: Rivaroxaban
Xarelto 2,5 mg filmovertrukne tabletter
Xarelto indlægssedler er tilgængelige til pakningsstørrelser:- Xarelto 2,5 mg filmovertrukne tabletter
- Xarelto 10 mg filmovertrukne tabletter
- Xarelto 15 mg filmovertrukne tabletter, Xarelto 20 mg filmovertrukne tabletter
Hvorfor bruges Xarelto? Hvad er det for?
Du fik Xarelto, fordi du er blevet diagnosticeret med akut koronarsyndrom (et sæt tilstande, der omfatter hjerteanfald og ustabil angina, en alvorlig form for brystsmerter) og har oplevet en stigning i nogle hjertemarkører i blodprøver.
Hos voksne reducerer Xarelto risikoen for endnu et hjerteanfald eller risikoen for at dø af en sygdom relateret til hjertet eller blodkarrene.
Xarelto indeholder det aktive stof rivaroxaban og tilhører en gruppe lægemidler kaldet antitrombotiske midler. Dets virkning skyldes blokering af en koagulationsfaktor (faktor Xa), som efterfølges af en reduceret tendens til, at blodet danner blodpropper.
Xarelto vil ikke blive givet dig alene. Din læge vil også ordinere dig:
- acetylsalicylsyre (også kendt som aspirin) eller
- acetylsalicylsyre plus clopidogrel eller ticlopidin.
Kontraindikationer Når Xarelto ikke bør bruges
Tag ikke Xarelto
- hvis du er allergisk over for rivaroxaban eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i afsnit 6)
- hvis du har overdreven blødning (blødning)
- hvis du har en sygdom eller tilstand i en del af kroppen, der øger risikoen for alvorlig blødning (f.eks. mavesår, sår eller blødning i hjernen, nylig hjerne- eller øjenoperation)
- hvis du tager medicin for at forhindre koagulering (f.eks. warfarin, dabigatran, apixaban eller heparin), undtagen hvis du ændrer antikoagulerende behandling, eller når du modtager heparin gennem et venøst eller arterielt kateter for at holde det åbent.
- hvis du har akut koronarsyndrom og tidligere har haft en blødning eller blodprop i hjernen (slagtilfælde)
- hvis du har en leversygdom, der øger risikoen for blødning,
- under graviditet eller amning
Tag ikke Xarelto og fortæl det til din læge, hvis nogen af de beskrevne tilstande gælder for dig.
Forholdsregler ved brug Det, du skal vide, før du tager Xarelto
Tal med din læge eller apotek, før du tager Xarelto
Vær ekstra forsigtig med at bruge Xarelto
- hvis du har en øget risiko for blødning, som det kan være, hvis du har:
- alvorlig nyresygdom, da nyrefunktionen kan ændre mængden af medicin, der er aktiv i kroppen
- hvis du tager anden medicin for at forhindre koagulation (f.eks. warfarin, dabigatranetexilat, apixaban eller heparin), hvis du ændrer din antikoagulerende behandling, eller når du får heparin gennem et venøst eller arterielt kateter for at holde det åbent (se afsnittet "Andre lægemidler og Xarelto ")
- blødningsforstyrrelser
- meget forhøjet blodtryk, ikke kontrolleret med medicin
- mave- eller tarmsygdomme, der kan forårsage blødning, såsom betændelse i tarmene eller maven, eller betændelse i spiserøret, f.eks. forårsaget af gastroøsofageal reflukssygdom (sygdom, hvor surheden i maven stiger op i spiserøret)
- en lidelse i blodkarrene i bagsiden af øjet (retinopati)
- en lungesygdom med forstørrede, pusfyldte bronkier (bronchiectasis) eller tidligere blødning fra lungerne
- en tumor placeret i et kritisk organ i kroppen
- er over 75 år
- vejer 60 kg eller mindre
Hvis noget af ovenstående gælder for dig, skal du fortælle det til din læge, før du tager Xarelto. Din læge vil beslutte, om du skal behandles med denne medicin, og om du skal holdes under nøje observation.
Hvis du skal opereres:
- Det er meget vigtigt, at du tager Xarelto før og efter din operation nøjagtigt på de tidspunkter, som din læge har angivet.
Børn og unge
Xarelto anbefales ikke til personer under 18 år. Der er utilstrækkelige oplysninger om brugen til børn og unge.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre virkningen af Xarelto
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.
- Hvis du tager:
- nogle lægemidler mod svampeinfektioner (f.eks. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol), medmindre de kun påføres huden
- nogle antivirale lægemidler mod HIV / AIDS (f.eks. ritonavir)
- andre lægemidler, der bruges til at hæmme koagulation (f.eks. enoxaparin, clopidogrel eller vitamin K -antagonister som warfarin og acenocoumarol)
- antiinflammatoriske og smertestillende medicin (f.eks. naproxen eller acetylsalicylsyre)
- dronedarone, en medicin, der bruges til behandling af atrieflimren
Hvis nogen af de beskrevne tilstande gælder for dig, skal du fortælle det til din læge, før du tager Xarelto, da virkningen af Xarelto kan forstærkes.Lægen vil beslutte, om du skal behandles med denne medicin, og om du skal overvåges nøje.
Hvis din læge mener, at du har en øget risiko for at udvikle mave- eller tarmsår, kan han ordinere forebyggende sårbehandling.
- Hvis du tager:
- nogle lægemidler til behandling af epilepsi (phenytoin, carbamazepin, phenobarbital)
- Perikon (Hypericum perforatum), en urtemedicin, der bruges mod depression
- rifampicin, et antibiotikum
Hvis nogen af de beskrevne tilstande gælder for dig, skal du fortælle det til din læge, før du tager Xarelto, da virkningerne af Xarelto kan reduceres. Din læge vil beslutte, om du skal behandles med Xarelto, og om du skal holdes under nøje observation.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Tag ikke Xarelto, hvis du er gravid eller ammer. Hvis der er mulighed for at blive gravid, skal du bruge en pålidelig prævention, mens du tager Xarelto. Hvis du bliver gravid, mens du tager denne medicin, skal du straks fortælle det til din læge, som beslutter, hvordan behandlingen skal fortsætte.
Kørsel og brug af maskiner
Xarelto kan forårsage svimmelhed (almindelig bivirkning) eller besvimelse (ualmindelig bivirkning) (se afsnit 4, "Mulige bivirkninger"). Hvis disse symptomer opstår, må du ikke køre bil eller betjene maskiner.
Xarelto indeholder lactose.
Hvis din læge har fortalt dig, at du ikke tåler nogle sukkerarter, skal du kontakte din læge, inden du tager dette lægemiddel.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Xarelto: Dosering
Tag altid denne medicin nøjagtigt efter lægens anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.
Hvilken dosis skal tages
Den anbefalede dosis er en 2,5 mg tablet to gange dagligt. Tag altid Xarelto på samme tid på dagen (f.eks. En tablet om morgenen og en om aftenen). Denne medicin kan tages med eller uden måltider.
Hvis du har svært ved at synke tabletten hel, skal du spørge din læge om, hvordan du ellers skal tage Xarelto. Tabletten kan knuses og blandes med lidt vand eller æblemos umiddelbart før den tages.
Om nødvendigt kan din læge give dig den knuste Xarelto -tablet gennem et rør indsat i din mave.
Xarelto vil ikke blive givet dig alene. Din læge vil også ordinere dig:
- acetylsalicylsyre (også kendt som aspirin) eller
- acetylsalicylsyre plus clopidogrel eller ticlopidin.
Din læge vil ordinere den korrekte dosis af disse lægemidler (normalt 75 til 100 mg acetylsalicylsyre pr. Dag eller en daglig dosis på 75 - 100 mg acetylsalicylsyre plus en daglig dosis på 75 mg clopidogrel eller en standard daglig dosis ticlopidin. ).
Hvornår skal man komme i gang med Xarelto
Behandling med Xarelto bør påbegyndes hurtigst muligt efter stabilisering af det akutte koronarsyndrom, ikke tidligere end 24 timer efter hospitalsindlæggelse, og når parenteral antikoagulation (ved injektion) normalt ville blive stoppet. Fortsæt behandlingen længe.
Overdosering Hvad skal jeg gøre, hvis du har taget for meget Xarelto
Hvis du har taget for meget Xarelto
Kontakt straks din læge, hvis du har taget for mange Xarelto -tabletter. Hvis du har taget for meget Xarelto, øges risikoen for blødning.
Hvis du har glemt at tage Xarelto
Tag ikke en dobbeltdosis som erstatning for en glemt dosis. Hvis du glemmer en dosis, skal du tage din næste dosis på det sædvanlige tidspunkt.
Hvis du holder op med at tage Xarelto
Tag Xarelto regelmæssigt, så længe din læge foreskriver det.
Stop ikke med at tage Xarelto uden først at tale med din læge. Hvis du holder op med at tage denne medicin, kan det øge risikoen for et nyt hjerteanfald eller slagtilfælde eller dø af hjerte- eller blodkar -sygdom.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Xarelto
Som al anden medicin kan Xarelto forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Ligesom andre lignende lægemidler (antitrombotiske midler) kan Xarelto forårsage potentielt livstruende blødning. Massiv blødning kan forårsage et pludseligt fald i blodtrykket (chok). I nogle tilfælde kan blødningen ikke forekomme. Være indlysende.
Mulige bivirkninger, der kan indikere blødning:
Fortæl det straks til din læge, hvis du bemærker nogen af følgende bivirkninger:
- langvarig eller overdreven blodtab
- usædvanlig svaghed, træthed, bleghed, svimmelhed, hovedpine, hævelse af ukendt oprindelse, åndenød, brystsmerter eller angina pectoris, som kan være tegn på blødning,
Din læge kan beslutte at overvåge dig nøje eller ændre behandlingstypen.
Samlet liste over mulige bivirkninger:
Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 brugere)
- blødning i maven eller tarmen, urogenital blødning (inklusive blod i urinen og kraftig menstruation), næseblod, tandkødsblødning
- blødning i øjet (herunder blødning i øjets hvide)
- blødning i væv eller et hulrum i kroppen (hæmatom, blå mærker)
- hoste blod op
- blødning fra huden eller under huden
- blødning efter operationen
- tab af blod eller væske fra operationssåret
- hævelse i lemmerne
- smerter i lemmerne
- feber
- reduktion i antallet af røde blodlegemer, hvilket kan forårsage bleghed og svaghed eller åndenød
- mavesmerter, fordøjelsesbesvær, kvalme eller opkastning, forstoppelse, diarré
- lavt blodtryk (symptomer omfatter svimmelhed eller besvimelse, når du står)
- nedsat styrke og energi (svaghed, træthed), hovedpine, svimmelhed,
- udslæt, kløe
- nyrefunktion (kan konstateres ved test foretaget af lægen)
- stigning i nogle leverenzymer i blodprøver
Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 brugere)
- blødning i hjernen eller inde i kraniet
- blødning i det ene led, hvilket forårsager smerter og hævelse
- besvimelse
- utilpashed
- tør mund
- hurtig hjerterytme
- allergiske reaktioner, herunder allergiske hudreaktioner
- urticaria
- leverfejl (dette kan konstateres ved test foretaget af lægen)
- blodprøver kan vise en stigning i bilirubin, nogle enzymer i bugspytkirtlen eller leveren eller i antallet af blodplader
Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 brugere)
- blødning i en muskel
- lokal hævelse
- gulfarvning af hud og øjne (gulsot)
- dannelse af en ophobning af blod (hæmatom) i lysken som en komplikation af en hjerteprocedure, der indebærer indsættelse af et kateter i benets arterie (pseudoaneurysme)
Frekvens ikke kendt (frekvens kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data)
- øget tryk i musklerne i benene eller armene efter en "blødning, der forårsager smerter, hævelse, ændringer i fornemmelse, følelsesløshed eller lammelse (kammersyndrom efter en" blødning)
- nedsat nyrefunktion efter alvorlig blødning
Følgende bivirkninger er blevet observeret siden medicinen blev godkendt: angioødem og allergisk ødem (hævelse af ansigt, læber, mund, tunge eller hals).
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på kartonen og hver blister efter EXP / EXP. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Sammensætning og farmaceutisk form
Xarelto indeholder
- Den aktive ingrediens er rivaroxaban. Hver tablet indeholder 2,5 mg rivaroxaban.
- Øvrige indholdsstoffer er:
Tabletkerne: mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, lactosemonohydrat, hypromellose, natriumlaurylsulfat, magnesiumstearat.
Tabletoverlay: macrogol 3350, hypromellose, titandioxid (E 171), gult jernoxid (E 172).
Hvordan Xarelto ser ud og pakningens indhold
Xarelto 2,5 mg filmovertrukne tabletter er lysegule, runde, bikonvekse, med BAYER-krydset præget på den ene side og "2,5" og en trekant præget på den anden side.
Tabletterne leveres i blisterpakninger i kartoner med 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 eller 196 filmovertrukne tabletter eller perforerede enhedsdosisblister i kartoner med 10 x 1 eller 100 x 1 filmovertrukne tabletter eller i pakninger størrelser multipler omfattende 10 pakninger, der hver indeholder 10 x 1 filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
XARELTO 2,5 MG -TABLETTER OVERLAGET MED FILM
▼ Lægemiddel underlagt yderligere overvågning. Dette vil muliggøre hurtig identifikation af nye sikkerhedsoplysninger. Sundhedspersonale bedes rapportere alle formodede bivirkninger. Se afsnit 4.8 for information om, hvordan du rapporterer bivirkninger.
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver filmovertrukket tablet indeholder 2,5 mg rivaroxaban.
Hjælpestof med kendte effekter:
hver filmovertrukket tablet indeholder 33,92 mg lactose (som monohydrat), se pkt.4.4.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukket tablet (tablet).
Runde, bikonvekse, lysegule tabletter (diameter 6 mm, krumningsradius mm), med BAYER -krydset præget på den ene side og "2,5" og en trekant præget på den anden side.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Xarelto, givet sammen med acetylsalicylsyre alene (acetylsalicylsyre, ASA) eller med ASA og clopidogrel eller ticlopidin, er indiceret til forebyggelse af atherotrombotiske hændelser hos voksne patienter efter akut koronarsyndrom (ACS) med forhøjede hjertebiomarkører (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Den anbefalede dosis er 2,5 mg to gange dagligt.
Derudover bør patienter tage en daglig dosis på 75-100 mg ASA eller en daglig dosis på 75-100 mg ASA ud over enten en daglig dosis på 75 mg clopidogrel eller en standard daglig dosis ticlopidin.
Behandlingen skal regelmæssigt evalueres hos den enkelte patient, på den ene side overvejer risikoen for iskæmiske hændelser og på den anden side risikoen for blødning.En forlængelse af behandlingen ud over 12 måneder skal evalueres ud fra hver enkelt patient, fordi erfaringerne op til 24 måneder er begrænset (se afsnit 5.1)
Behandling med Xarelto bør begynde så hurtigt som muligt efter stabilisering af ACS -hændelsen (inklusive revaskulariseringsprocedurer); tidligst 24 timer efter hospitalsindlæggelse og på det tidspunkt, hvor parenteral antikoagulation normalt ville blive stoppet.
Hvis en dosis glemmes, skal patienten fortsætte med den anbefalede normale dosis i henhold til den fastsatte doseringsplan. En dobbeltdosis bør ikke tages for at kompensere for en glemt dosis.
Skift fra vitamin K (AVK) antagonister til Xarelto
Hos patienter, der skifter fra VKA til Xarelto, efter at have taget Xarelto "International normaliseret forhold (INR) vil være falsk høj. INR er ikke beregnet til at måle antikoagulantaktiviteten af Xarelto og bør derfor ikke anvendes (se afsnit 4.5).
Skift fra Xarelto til VitaminK -antagonister (AVK)
Under overgangen fra Xarelto til AVK er der mulighed for en utilstrækkelig antikoagulerende virkning. Når der foretages en ændring af en anden antikoagulant, skal der sikres et tilstrækkeligt og kontinuerligt antikoagulationsniveau. Bemærk, at Xarelto kan hjælpe med at hæve INR.
Hos patienter, der skifter fra Xarelto til VKA'er, bør VKA'er gives i kombination, indtil INR er ≥2,0. I de første to dage af overgangsfasen bør VKA -doseringen være den oprindelige standard og derefter være baseret på "INR. I den samtidige behandlingsfase med Xarelto og AVK bør INR bestemmes ikke tidligere end 24 timer efter den tidligere dosis Xarelto, men før den næste dosis. Efter stop med Xarelto kan INR bestemmes pålideligt. Efter mindst 24 timer har forløbet siden den sidste dosis (se afsnit 4.5 og 5.2).
Skift fra parenterale antikoagulantia til Xarelto
Hos patienter, der behandles med et parenteralt antikoagulantia, afbrydes behandlingen med det parenterale antikoagulantia og påbegyndes Xarelto -behandling 0 til 2 timer før næste gang det parenterale lægemiddel skal betales (f.eks. Heparin med lav molekylvægt).) Eller ved afbrydelse af et kontinuerligt parenteralt lægemiddel produkt (f.eks. intravenøs, ikke -fraktioneret heparin).
Skift fra Xarelto til parenterale antikoagulantia
Administrer den første dosis parenteral antikoagulant, når den næste dosis Xarelto skulle have været givet.
Særlige populationer
Nedsat nyrefunktion
Begrænsede kliniske data fra patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml / min) indikerer, at plasmakoncentrationer af rivaroxaban øges signifikant. Derfor bør Xarelto anvendes med forsigtighed til disse patienter. Det anbefales ikke til brug hos patienter med kreatininclearance
Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 50-80 ml / min) eller moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-49 ml / min) (se pkt. 5.2).
Nedsat leverfunktion
Xarelto er kontraindiceret til patienter med leversygdom forbundet med koagulopati og klinisk signifikant risiko for blødning, herunder cirrhotiske patienter med Child Pugh B og C (se pkt. 4.3 og 5.2).
Ældre befolkning
Ingen dosisjustering ù (se pkt. 4.4 og 5.2).
Kropsvægt
Ingen dosisjustering (se pkt. 4.4 og 5.2).
Køn
Ingen dosisjustering (se pkt. 5.2).
Pædiatrisk population
Sikkerhed og virkning af Xarelto hos børn i alderen 0-18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data, derfor anbefales Xarelto ikke til børn under 18 år.
Indgivelsesmåde
Til oral brug.
Xarelto kan tages med eller uden mad (se afsnit 4.5 og 5.2).
For patienter, der ikke kan synke tabletter hele, kan Xarelto -tabletten knuses og blandes med lidt vand eller æblemos umiddelbart før brug og administreres oralt.
Når den er knust, kan Xarelto -tabletten også administreres via en sonde, med forbehold af bekræftelse af den korrekte placering af røret. Den knuste tablet skal administreres med en lille mængde vand via et sonde -rør, som derefter skal skylles med vand (se afsnit 5.2).
04.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.
Klinisk signifikant blødning i gang.
Skader eller tilstande, der udgør en betydelig risiko for større blødninger. Disse kan omfatte nylig eller igangværende mavesår, tilstedeværelse af maligne neoplasmer med høj risiko for blødning, nylig hjerne- eller spinal traume, hjerne-, ryg- eller oftalmisk kirurgi, nylig intrakraniel blødning, kendte eller mistænkte esophageal varices, arteriovenøse misdannelser, vaskulære aneurismer eller større intraspinal eller intracerebrale vaskulære dysfunktioner.
Samtidig behandling med andre antikoagulantia, såsom ufraktionerede hepariner, lavmolekylære hepariner (enoxaparin, dalteparin osv.), Heparinderivater (fondaparinux osv.), Orale antikoagulantia (warfarin, dabigatranetexilat, apixaban osv.), Undtagen i specifikt tilfælde af ændring i antikoagulant terapi (se afsnit 4.2) eller når ufraktionerede hepariner administreres i doser, der er nødvendige for at opretholde et åbent centralt kateter, venøst eller arterielt (se afsnit 4.5).
Samtidig behandling af ACS med antiplatelet behandling hos patienter med et tidligere slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald (forbigående iskæmisk angreb, TIA) (se pkt. 4.4).
Leverlidelser forbundet med koagulopati og klinisk signifikant blødningsrisiko, herunder cirrotiske patienter med Child PughB og C (se pkt. 5.2).
Graviditet og amning (se afsnit 4.6).
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Xareltos virkning og sikkerhed blev undersøgt i kombination med antiplatelet -midlerne aspirin og clopidogrel / ticlopidin.Behandling med andre blodplademiddel, såsom f.eks. prasugel eller ticagrelor er ikke undersøgt og anbefales ikke.
Overvågning ifølge den sædvanlige praksis hos patienten med antikoagulant terapi anbefales under hele behandlingsvarigheden.
Blødningsrisiko
Som med andre antikoagulantia bør patienter, der tager Xarelto, overvåges nøje for tegn på blødning. Det anbefales at bruge det med forsigtighed under forhold med øget risiko for blødning. Administration af Xarelto skal afbrydes i tilfælde af alvorlig blødning.
I kliniske undersøgelser blev slimhindeblødning (f.eks. Epistaxis, gingival, gastrointestinal og genitourinær blødning) og anæmi rapporteret hyppigere under langvarig behandling med rivaroxaban ud over enkelt eller dobbelt trombocytbehandling. Derfor blev det ud over tilstrækkelig klinisk overvågning kan være vigtigt, hvis det skønnes hensigtsmæssigt, at foretage laboratoriekontrol af hæmoglobin / hæmatokrit for at detektere okkult blødning.
Flere delpopulationer af patienter, beskrevet detaljeret nedenfor, har en øget risiko for blødning. Derfor bør brugen af Xarelto i kombination med dobbelt trombocytblodpladebehandling hos patienter, der vides at have en øget risiko for blødning, afvejes mod fordelen med hensyn til forebyggelse af atherotrombotiske hændelser.Desuden bør sådanne patienter overvåges nøje for debut. og symptomer på blødningskomplikationer og anæmi efter behandlingsstart (se pkt.4.8).
En reduktion i hæmoglobin eller blodtryk af ukendt oprindelse bør føre til søgen efter et hæmoragisk fokus.
Selvom rivaroxaban-behandling ikke kræver kontinuerlig eksponeringsovervågning, kan måling af rivaroxaban-niveauer med et kalibreret kvantitativt anti-faktor Xa-assay være nyttigt i særlige situationer, hvor kendskab til rivaroxaban-eksponering kan være nyttigt. Til at træffe en klinisk beslutning, f.eks. I tilfælde af overdosering og akut kirurgi (se afsnit 5.1 og 5.2).
Nedsat nyrefunktion
Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance plasmaniveauer af rivaroxaban kan stige betydeligt (i gennemsnit 1,6 gange), hvilket kan øge risikoen for blødning. Xarelto bør anvendes med forsigtighed til patienter med kreatininclearance mellem 15 og 29 ml / min. Ikke anbefales til brug hos patienter med kreatininclearance
Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-49 ml / min), der tager andre lægemidler, der øger plasmakoncentrationen af rivaroxaban, skal Xarelto anvendes med forsigtighed (se pkt. 4.5).
Interaktioner med anden medicin
Anvendelse af Xarelto anbefales ikke til patienter, der behandles samtidigt med systemiske azol-antifungale midler (såsom ketoconazol, itraconazol, voriconazol og posaconazol) eller HIV-proteasehæmmere (f.eks. Ritonavir). Disse aktive stoffer er stærke hæmmere af CYP3A4 og P-gp og kan derfor øge plasmakoncentrationerne af rivaroxaban i et klinisk relevant omfang (i gennemsnit 2,6 gange), hvilket kan resultere i en øget risiko for blødning (se pkt. 4.5).
Vær forsigtig, hvis patienter behandles samtidigt med lægemidler, der påvirker hæmostase, såsom ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), acetylsalicylsyre og trombocytblæsningsmidler. Passende profylaktisk behandling kan overvejes til patienter med risiko for mavesår (se pkt. 4.5).
Efter et akut koronarsyndrom bør patienten, der behandles med Xarelto og ASA eller med Xarelto og ASA plus clopidogrel / ticlopidin, kun modtage samtidig NSAID -behandling, hvis fordelen opvejer blødningsrisikoen.
Andre risikofaktorer for blødning
Som med andre antitrombotika anbefales rivaroxaban ikke til patienter med øget blødningsrisiko, såsom:
• medfødte eller erhvervede blødningsforstyrrelser
• alvorlig ukontrolleret arteriel hypertension
• anden mave -tarmsygdom uden aktiv sårdannelse, der potentielt kan føre til blødningskomplikationer (f.eks. Inflammatorisk tarmsygdom, spiserør, gastritis og gastroøsofageal reflukssygdom)
• vaskulær retinopati
• bronkiektase eller en historie med lungeblødning
Det skal bruges med forsigtighed til ACS -patienter:
•> 75 år, når det gives sammen med ASA alene eller sammen med ASA plus clopidogrel eller ticlopidin
• med lav kropsvægt (
Patienter med et tidligere slagtilfælde eller TIA
Xarelto 2,5 mg er kontraindiceret til behandling af ACS hos patienter med et tidligere slagtilfælde eller TIA (se pkt. 4.3). Nogle ACS -patienter med tidligere slagtilfælde eller TIA er blevet undersøgt, men de begrænsede tilgængelige effektdata indikerer, at disse patienter ikke har gavn af behandling.
Spinal / epidural anæstesi eller punktering
I tilfælde af neuraksial bedøvelse (spinal / epidural anæstesi) eller spinal / epidural punktering, risikerer patienter behandlet med antitrombotiske midler til forebyggelse af tromboemboliske komplikationer at få epidural eller spinal hæmatom, hvilket kan forårsage langvarig eller permanent lammelse. Denne risiko kan øges ved postoperativ brug af indbyggede epidurale katetre eller kombineret brug af lægemidler, der ændrer hæmostase.Risikoen kan også stige i tilfælde af traumatisk eller gentagen epidural eller spinal punktering. Patienter bør overvåges ofte. Vedr. tegn og symptomer på neurologiske ændringer (f.eks. følelsesløshed eller svaghed i underekstremiteterne, tarm- eller blæredysfunktion). Øjeblikkelig diagnose og behandling er påkrævet ved tilstedeværelse af neurologisk svækkelse. forholdet mellem den forventede fordel og den risiko, der er hos patienter i behandling med antikoagulantia eller hos patienter, for hvem antikoagulationsbehandling er planlagt til antitrombotisk profylakse. Der er ingen klinisk erfaring med brugen af rivaroxaban 2,5 mg med ASA alene eller med ASA plus clopidogrel eller ticlopidin i disse situationer.
For at reducere den potentielle risiko for blødning i forbindelse med samtidig brug af rivaroxaban og neuraksial (epidural / spinal) anæstesi eller spinal punktering, bør den farmakokinetiske profil af rivaroxaban overvejes.Det foretrækkes at placere eller fjerne et epiduralt kateter eller udføre en punktering . lændehvirvelsøjlen, når antikoagulerende virkning af rivaroxaban anslås at være lav (se pkt. 5.2). Det nøjagtige tidspunkt for at opnå en tilstrækkelig lav antikoagulerende effekt hos hver patient er imidlertid ikke kendt.
Antitrombocytmidler bør afbrydes i henhold til producentens anvisninger.
Doseringsanbefalinger før og efter invasive procedurer og kirurgi
Hvis en invasiv procedure eller operation er påkrævet, skal behandlingen med Xarelto 2,5 mg stoppes, hvis det er muligt og baseret på lægens kliniske vurdering, mindst 12 timer før operationen. ønsket, bør administration af trombocytblodplastmidler afbrydes i henhold til producentens anvisninger.
Hvis proceduren ikke kan udskydes, skal den øgede risiko for blødning vurderes i forhold til, hvor hastende interventionen er.
Behandlingen med Xarelto bør genoptages hurtigst muligt efter den invasive procedure eller operation, så snart den kliniske situation tillader det, og tilstrækkelig hæmostase er opnået, baseret på lægens vurdering (se pkt. 5.2).
Ældre befolkning
Ældre alder kan forårsage øget risiko for blødning (se pkt.5.2).
Oplysninger om hjælpestoffer
Xarelto indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp-lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke tage denne medicin.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
CYP3A4- og P-gp-hæmmere
Samtidig administration af rivaroxaban og ketoconazol (400 mg én gang dagligt) eller ritonavir (600 mg to gange dagligt) resulterede i en stigning på 2,6 / 2,5 gange i den gennemsnitlige rivaroxaban AUC og en 1,7 / 1,6 gange stigning. Gennemsnitlig Cmax for rivaroxaban med signifikant øget farmakodynamik effekter: dette kan skyldes en øget risiko for blødning. Derfor anbefales brug af Xarelto ikke til patienter, der får systemisk samtidig behandling med azol -antifungale midler, såsom ketoconazol, itraconazol., voriconazol og posaconazol eller HIV -proteasehæmmere. Disse aktive stoffer er potente hæmmere af CYP3A4 og P-gp (se pkt. 4.4).
Aktive stoffer, der signifikant kun hæmmer en af rivaroxabans metaboliske veje, CYP3A4 eller P-gp, menes at øge plasmakoncentrationen af rivaroxaban i mindre grad. Clarithromycin (500 mg to gange dagligt), for eksempel betragtes som en potent CYP3A4-hæmmer og en svag til moderat hæmmer af P-gp, inducerede en 1,5 gange stigning i rivaroxabans gennemsnitlige AUC og en 1-fold stigning. 4 gange Cmax Denne stigning er anses ikke for klinisk relevant (for patienter med nedsat nyrefunktion: se pkt. 4.4).
Erythromycin (500 mg tre gange dagligt), som moderat hæmmer CYP3A4 og P-gp, resulterede i en 1,3 gange stigning i gennemsnitlig AUC og gennemsnitlig C for rivaroxaban. Denne stigning anses ikke for klinisk relevant.
Hos personer med let nedsat nyrefunktion inducerede erythromycin (500 mg tre gange dagligt) en gennemsnitlig 1,8 gange stigning i den gennemsnitlige AUC for rivaroxaban og en 1,6 gange stigning i C sammenlignet med personer med normal nyrefunktion. Hos personer med moderat nedsat nyrefunktion inducerede erythromycin en gennemsnitlig 2,0 gange stigning i den gennemsnitlige AUC for rivaroxaban og en 1,6 gange stigning i C sammenlignet med personer med normal nyrefunktion. Erythromycins virkning er additiv til nyreinsufficiens (se pkt. 4.4).
Fluconazol (400 mg én gang dagligt), der betragtes som en moderat CYP3A4 -hæmmer, øgede den gennemsnitlige AUC for rivaroxaban med 1,4 gange og den gennemsnitlige C med 1,3 gange. Denne stigning anses ikke for klinisk relevant. Nyreinsufficiens: se pkt. 4.4).
På grund af de begrænsede kliniske data, der er tilgængelige med dronedaron, bør samtidig administration med rivaroxaban undgås.
Antikoagulantia
Efter samtidig administration af enoxaparin (40 mg enkeltdosis) og rivaroxaban (10 mg enkeltdosis) blev en additiv effekt på anti-faktor Xa-aktivitet observeret i fravær af andre virkninger på koagulationstest (PT, aPTT). Enoxaparin har ikke ændret farmakokinetikken af rivaroxaban.
På grund af den øgede blødningsrisiko skal der udvises forsigtighed i tilfælde af samtidig behandling med andre antikoagulantia (se pkt. 4.3 og 4.4).
NSAID / antiplatelet midler
Der blev ikke observeret klinisk relevante stigninger i blødningstiden efter samtidig administration af rivaroxaban (15 mg) og naproxen (500 mg). Nogle mennesker kan dog have et mere udtalt farmakodynamisk respons.
Der blev ikke observeret klinisk signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaktioner ved samtidig administration med rivaroxaban og 500 mg acetylsalicylsyre.
Clopidogrel (300 mg ladningsdosis, efterfulgt af 75 mg vedligeholdelsesdosis) viste ingen farmakokinetisk interaktion med rivaroxaban (15 mg), men en relevant stigning i blødningstid, der ikke var relateret til graden af trombocytaggregation eller P-selectin eller GPIIb / IIIa-receptorniveauer.
Vær forsigtig, hvis patienter behandles samtidigt med NSAID'er (inklusive acetylsalicylsyre) og trombocytblæsningsmidler, da disse lægemidler typisk øger risikoen for blødning (se pkt. 4.4).
Warfarin
Overgangen fra vitamin K -antagonisten warfarin (INR mellem 2,0 og 3,0) til rivaroxaban (20 mg) eller fra rivaroxaban (20 mg) til warfarin (INR mellem 2,0 og 3,0) resulterede i en stigning i protrombintid / INR (Neoplastin) frem for additiv (enkelt INR -værdier op til 12 kan observeres), mens virkningerne på aPTT, inhibering af faktor Xa -aktivitet og endogent trombinpotentiale (ETP) var additive.
Hvis de farmakodynamiske virkninger af rivaroxaban i overgangsperioden ønskes, kan der testes for anti-faktor Xa, PiCT og Heptest-aktivitet, fordi de ikke påvirkes af warfarin. På den fjerde dag efter den sidste dosis warfarin kan alle test ( herunder PT, aPTT, inhibering af Xa -aktivitet og ETP) afspejler kun virkningen af rivaroxaban.
Hvis det ønskes at teste de farmakodynamiske virkninger af warfarin i overgangsperioden, kan INR anvendes ved rivaroxabans lavkoncentration (Cvalle) (24 timer efter tidligere indtagelse af rivaroxaban), fordi denne test på det tidspunkt minimalt påvirkes af rivaroxaban.
Der blev ikke observeret nogen farmakokinetiske interaktioner mellem warfarin og rivaroxaban.
CYP3A4 -inducere
Samtidig administration af rivaroxaban og den potente CYP3A4 -inducer rifampicin resulterede i en reduktion på cirka 50% i den gennemsnitlige AUC for rivaroxaban med parallel reduktion af dets farmakodynamiske virkninger. Samtidig brug af rivaroxaban og andre potente CYP3A4 -inducere (f.eks. . Johannesurt (Hypericum perforatum)) kan reducere plasmakoncentrationer af rivaroxaban. Derfor bør samtidig administration af stærke CYP3A4 -inducere undgås, medmindre patienten omhyggeligt overvåges for tegn og symptomer på trombose.
Andre ledsagende behandlinger
Der blev ikke observeret klinisk signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaktioner ved samtidig administration af rivaroxaban og midazolam (CYP3A4-substrat), digoxin (P-gp-substrat), atorvastatin (CYP3A4 og P-gp-substrat) eller omeprazol (inhibitor af protonpumpe). Rivaroxaban hæmmer eller fremkalder ikke nogen af de vigtigste isoformer af CYP, såsom CYP3A4.
Der blev ikke observeret klinisk relevante interaktioner med mad (se pkt.4.2).
Laboratorieparametre
Koagulationsparametre (f.eks. PT, aPTT, HepTest) ændres forudsigeligt på grund af rivaroxabans virkningsmekanisme (se afsnit 5.1).
04.6 Graviditet og amning
Graviditet
Sikkerhed og virkning af Xarelto hos gravide er ikke fastslået. Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). For potentiel reproduktionstoksicitet, iboende blødningsrisiko og tegn på, at rivaroxaban krydser placenta., Er Xarelto kontraindiceret under graviditet (se afsnit 4.3).
Kvinder i den fertile alder bør undgå at blive gravide, mens de behandles med rivaroxaban.
Fodringstid
Sikkerhed og effekt for Xarelto hos ammende kvinder er ikke klarlagt. Dyredata viser, at rivaroxaban udskilles i modermælk. Derfor er Xarelto kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3). Der skal tages en beslutning om, hvorvidt amning skal afbrydes, eller om behandlingen skal afbrydes / afstå.
Fertilitet
Der er ikke udført specifikke undersøgelser med rivaroxaban for at bestemme dets virkninger på fertiliteten hos mænd og kvinder. Der blev ikke observeret nogen effekter i en fertilitetsundersøgelse hos han og hun hos rotter (se pkt. 5.3).
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Xarelto har en mindre indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Bivirkninger såsom synkope (hyppighed: ikke almindelig) og svimmelhed (hyppighed: almindelig) er blevet rapporteret (se pkt. 4.8). Patienter, hos hvem disse forekommer. Bivirkninger bør ikke køre bil eller betjene maskiner.
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Sikkerheden ved rivaroxaban blev bestemt i elleve fase III -undersøgelser med 32.625 patienter udsat for rivaroxaban (se tabel 1).
Tabel 1: Antal undersøgte patienter, maksimal daglig dosis og behandlingsvarighed i fase III -undersøgelserne
* Patienter udsat for mindst en dosis rivaroxaban
De mest almindeligt rapporterede bivirkninger hos rivaroxaban -behandlede patienter var blødning (se pkt. 4.4 og "Beskrivelse af særlige bivirkninger" nedenfor). Den mest almindeligt rapporterede blødning (≥4%) var epistaxis (5,9%) og blødning i mave -tarmkanalen (4,2%).
I alt blev behandlingsrelaterede bivirkninger observeret hos cirka 67% af patienterne, der blev udsat for mindst en dosis rivaroxaban. Cirka 22% af patienterne oplevede bivirkninger, der blev betragtet som relateret til behandling af efterforskere.Hos patienter, der blev behandlet med 10 mg Xarelto og gennemgik hofte- eller knæudskiftningskirurgi og hos patienter indlagt på hospital af medicinske årsager, forekom blødningshændelser hos henholdsvis 6,8% og 12,6% af patienterne, og anæmi forekom henholdsvis hos 5,9% og 2,1% af patienterne. Blødningshændelser er forekommet hos patienter behandlet med 15 mg Xarelto to gange dagligt efterfulgt af 20 mg én gang dagligt til behandling af DVT eller PE eller 20 mg én gang dagligt for at forhindre gentagelse af DVT og PE. Hos cirka 27,8% af patienterne og anæmi forekom hos cirka 2,2 % af patienterne. Hos patienter behandlet til forebyggelse af slagtilfælde og systemisk emboli er der rapporteret blødninger af enhver type eller omfang med en hyppighed på 28 pr. 100 patientår og anæmi med en frekvens på 2,5 pr. 100 patientår. Hos patienter behandlet til forebyggelse af atherotrombotiske hændelser efter akut koronarsyndrom (ACS), er der rapporteret om blødning af en hvilken som helst sværhedsgrad med en frekvens på 22 pr. 100 patientår. Anæmi blev rapporteret med en frekvens på 1,4 pr. 100 patientår.
Tabel over bivirkninger
Bivirkninger observeret med Xarelto er anført i tabel 2 nedenfor, klassificeret efter systemorgan (ifølge MedDRA) og efter frekvens.
Frekvenser defineres som følger:
meget almindelig (≥1 / 10)
almindelig (≥1 / 100,
ikke almindelig (≥1 / 1.000,
sjælden (≥1 / 10.000,
meget sjælden (
ikke kendt (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data).
Tabel 2: Alle behandlingsrelaterede bivirkninger rapporteret hos patienter i fase III-undersøgelser
A observeret i forebyggelsen af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter, der gennemgår elektiv hofte- eller knæerstatningskirurgi
B observeret i behandlingen af DVT og PE og i forebyggelsen af tilbagefald som meget almindelig hos kvinder
C observeret som usædvanlig ved forebyggelse af atherotrombotiske hændelser hos patienter efter ACS (efter perkutan koronar intervention)
Beskrivelse af særlige bivirkninger
På grund af dets farmakologiske virkningsmekanisme kan brugen af Xarelto være forbundet med en øget risiko for åben eller okkult blødning i ethvert væv eller organ, hvilket kan føre til post-hæmoragisk anæmi. Tegn, symptomer og sværhedsgrad (inklusive dødelig udgang) varierer alt efter blødningens placering og grad eller omfang af anæmi (se pkt. 4.9 Håndtering af blødning). I kliniske undersøgelser blev slimhindeblødning (f.eks. Epistaxis, gingival, gastrointestinal og genitourinær blødning) og anæmi rapporteret hyppigere sammenlignet med behandling med VKA under langvarig behandling med rivaroxaban. Til passende klinisk overvågning kan det være vigtigt, hvis det skønnes hensigtsmæssigt, at foretage laboratorieundersøgelser af hæmoglobin / hæmatokrit for at påvise okkult blødning. Blødningsrisikoen kan øges i visse patientkategorier, f.eks. hos patienter med svær ukontrolleret arteriel hypertension og / eller under samtidig behandling med effekter på hæmostase (se hæmoragisk risiko i afsnit 4.4). Menstruation kan være af længere intensitet og / eller varighed Blødningskomplikationer kan manifestere sig som svaghed, bleghed, svimmelhed, hovedpine eller hævelse af ukendt oprindelse, dyspnø og chok af ukendt oprindelse I nogle tilfælde er der observeret symptomer på hjerteisæmi, såsom brystsmerter eller angina pectoris som en konsekvens af anæmi.
Kendte komplikationer af alvorlig blødning, såsom kompartment syndrom og nedsat nyrefunktion på grund af hypoperfusion, er blevet rapporteret med Xarelto. Derfor bør muligheden for en blødning overvejes ved evaluering af patienternes tilstand på antikoagulant terapi.
Bemærkninger eftermarkedsføring
Følgende bivirkninger er blevet rapporteret efter markedsføring i tidsmæssig sammenhæng med brugen af Xarelto. Hyppigheden af disse bivirkninger rapporteret i erfaring eftermarkedsføring ikke kan estimeres.
Immunsystemet: Angioødem og allergisk ødem (I samlede fase III -undersøgelser var disse hændelser ualmindelige (≥1 / 1.000,
Lever og galdeveje: Kolestase, hepatitis (inklusive hepatocellulær skade) (I samlede fase III -undersøgelser var disse hændelser sjældne (≥ 1 / 10.000,
Blod og lymfesystem: Trombocytopeni (I samlede fase III -undersøgelser var disse hændelser ualmindelige (≥ 1 / 1.000,
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør løbende overvågning af lægemidlets nytte / risiko -forhold.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det italienske lægemiddelagentur. , websted: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Sjældne tilfælde af overdosering op til 600 mg uden blødningskomplikationer eller andre bivirkninger er blevet rapporteret. På grund af begrænset absorption forventes en loftseffekt uden yderligere stigninger i gennemsnitlig plasmaeksponering ved supraterapeutiske doser på 50 mg rivaroxaban eller højere.
Der findes ingen specifik modgift, der kan modvirke de farmakodynamiske virkninger af rivaroxaban.
I tilfælde af overdosering af rivaroxaban kan brug af aktivt kul overvejes at reducere absorptionen.
Håndtering af blødning
Hvis der opstår en blødningskomplikation hos en patient, der behandles med rivaroxaban, bør den efterfølgende administration af rivaroxaban udskydes eller behandlingen afbrydes efter behov. Rivaroxaban har en halveringstid på cirka 5 til 13 timer (se afsnit 5.2). Patienthåndtering bør individualiseres baseret på blødningens sværhedsgrad og placering. Efter behov kan passende symptomatisk behandling udføres, såsom mekanisk kompression (f.eks. Ved alvorlig epistaxis), kirurgisk hæmostase med blødningskontrolprocedurer, væskegenopretning og hæmodynamisk støtte, administration af blodprodukter (koncentrater erytrocytter eller frisk frosset plasma, afhængigt af den associerede anæmi eller koagulopati) eller blodplader.
Hvis blødning ikke kan kontrolleres af de beskrevne foranstaltninger, kan et specifikt prokoagulerende middel til reversering af antikoagulerende virkning, såsom protrombinkomplekskoncentrat (PCC), aktiveret protrombinkomplekskoncentrat (APCC) eller rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa).
Til dato er der imidlertid meget begrænset klinisk erfaring med brugen af disse produkter til personer behandlet med rivaroxaban. Anbefalingen er også baseret på begrænsede prækliniske data. Det bør overvejes at gentage administration af rekombinant faktor VIIa, justering af dosis baseret på forbedring af blødning Baseret på lokal tilgængelighed bør en koagulationsekspert konsulteres i tilfælde af større blødninger (se pkt. 5.1).
Protaminsulfat og K -vitamin forventes ikke at påvirke rivaroxabans antikoagulerende aktivitet. Der er begrænset erfaring med tranexamsyre hos personer behandlet med rivaroxaban, mens der ikke er erfaring med aminocapronsyre og aprotinin. Der er ingen videnskabelig begrundelse for en mulig fordel eller erfaring med den systemiske hæmostat desmopressin hos patienter behandlet med rivaroxaban.På grund af dets høje plasmaproteinbinding er det usandsynligt, at rivaroxaban er dialyserbart.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: Direkte faktor Xa -hæmmer, ATC -kode: B01AF01
Handlingsmekanisme
Rivaroxaban er en direkte og yderst selektiv hæmmer af Xa -faktor med oral biotilgængelighed. Inhibering af faktor Xa forstyrrer koagulationskaskadens iboende og ekstrinsiske veje og hæmmer både trombindannelse og trombusudvikling.Rivaroxaban hæmmer ikke thrombin (aktiveret faktor II) og har ikke vist sig at have nogen effekt på blodplader.
Farmakodynamiske virkninger
Hos mennesker blev en dosisafhængig hæmning af faktor Xa-aktivitet observeret. Hvis den testes med Neoplastin, påvirkes protrombintid (PT) af rivaroxaban på en dosisafhængig måde, med en tæt korrelation med plasmakoncentrationerne (r-værdi lig med 0.98). Der opnås forskellige resultater med andre reagenser. PT skal udtrykkes i sekunder, fordi INR (International Normalized Ratio) kun er kalibreret og valideret til kumariner og ikke kan bruges til andre antikoagulantia.
I en klinisk farmakologisk undersøgelse, der undersøgte potentialet for at modvirke de farmakodynamiske virkninger af rivaroxaban hos raske voksne forsøgspersoner (n = 22), virkningerne af enkeltdoser (50 IE / kg) af to forskellige typer PCC, en PCC med 3 faktorer (faktorer II, IX og X) og en 4-faktor PCC (faktor II, VII, IX og X). 3-faktor PCC reducerede middelværdier for PT med Neoplastin med cirka 1,0 sekund inden for 30 minutter sammenlignet med reduktionen på cirka 3,5 sekunder set med 4-faktor PCC. I modsætning hertil havde 3-faktor PCC en større og hurtigere samlet effekt af antagoniserende ændringer i endogen thrombengenerering end 4-faktor PCC (se afsnit 4.9).
Aktiveret delvis tromboplastintid (aPTT) og HepTest steg på en dosisafhængig måde; de anbefales imidlertid ikke til bestemmelse af de farmakodynamiske virkninger af rivaroxaban. Under behandling med rivaroxaban er overvågning af koagulationsparametre ikke nødvendig i klinisk praksis. Hvor det er klinisk angivet, kan rivaroxaban-niveauer imidlertid måles ved en passende kalibreret kvantitativ antifaktorXa-test (se afsnit 5.2).
Klinisk effekt og sikkerhed
Rivaroxabans kliniske program blev oprettet for at demonstrere effektiviteten af Xarelto til forebyggelse af kardiovaskulær (CV) død, myokardieinfarkt eller slagtilfælde hos mennesker med nylig ACS (ST-elevation myokardieinfarkt). Infarkt, STEMI], myokardieinfarkt uden ST-forhøjelse [ ikke-ST-elevation myokardieinfarkt, NSTEMI] eller ustabil angina [ustabil angina, UA]). I det centrale dobbeltblinde studie ATLAS SCA 2 TIMI 51 blev 15.526 patienter randomiseret i et 1: 1: 1 forhold til en af tre behandlingsgrupper: Xarelto 2,5 mg oralt to gange dagligt, 5 mg oralt to gange dagligt eller placebo to gange dagligt, samtidig administreret med ASA alene eller med ASA plus en thienopyridin (clopidogrel eller ticlopidin). Patienter med ACS og under 55 år var forpligtet til at enten har diabetes mellitus eller tidligere myokardieinfarkt. Median behandlingstid var 13 måneder og varigheden af maksimal behandlingsvarighed var cirka 3 år. 93,2% af patienterne modtog ASA plus thienopyridin i fællesskab og 6,8% kun ASA. Af patienterne, der blev behandlet med dobbelt trombocytbehandling, modtog 98,8% clopidogrel, 0,9% modtog ticlopidin og 0,3% modtog prasugrel. Patienter modtog den første dosis Xarelto tidligst 24 timer og op til 7 dage (gennemsnitligt 4,7 dage) efter hospitalsindlæggelse, men så hurtigt som muligt efter stabilisering af ACS -hændelsen, herunder revaskulariseringsprocedurer, og på hvilket tidspunkt parenteral antikoagulantbehandling ville blive suspenderet.
Begge rivaroxaban -behandlinger, 2,5 mg to gange dagligt og 5 mg to gange dagligt, var effektive til yderligere at reducere forekomsten af CV -hændelser oven på standard antiplatelet -behandling. 2,5 mg -regimet to gange dagligt reducerede dødeligheden, og der er tegn på en lavere blødningsrisiko relateret til den lavere dosis: derfor anbefales rivaroxaban 2,5 mg to gange dagligt givet sammen med acetylsalicylsyre (ASA) alene eller med ASA og en thienopyridin (clopidogrel eller ticlopidin) til forebyggelse af atherotrombotiske hændelser hos voksne patienter efter ACS med forhøjede hjertebiomarkører.
Sammenlignet med placebo reducerede Xarelto signifikant det primære sammensatte endepunkt for CV -død, myokardieinfarkt eller slagtilfælde.Gevinsten blev bestemt af en reduktion i CV -død og myokardieinfarkt, der optrådte på kort tid og med konsekvent behandling. Var effektive i hele behandlingsperioden sig selv (se tabel 3 og figur 1). Det første sekundære endepunkt (død af enhver årsag, myokardieinfarkt eller slagtilfælde) blev også signifikant reduceret. En "yderligere retrospektiv analyse viste en nominelt signifikant reduktion i forekomsten af stenttrombose sammenlignet med placebo (se tabel 3). Forekomsten af det primære sikkerhedsresultat (ikke-CABG TIMI større blødningshændelser) var højere hos patienter behandlet med Xarelto sammenlignet med patienter, der fik placebo (se tabel 5). Forekomsten var dog ens. Med Xarelto og placebo udtrykt dødelige blødninger, hypotension, der kræver behandling med intravenøse inotrope midler og kirurgi for vedvarende blødning.
Tabel 4 viser effektresultaterne hos patienter, der gennemgår perkutan koronar intervention (PCI). Sikkerhedsresultaterne i denne undergruppe af patienter var sammenlignelige med de overordnede sikkerhedsresultater.
Patienter med forhøjede biomarkører (troponin eller CK-MB) og uden forudgående slagtilfælde / TIA udgjorde 80% af undersøgelsespopulationen. Resultaterne fra denne patientpopulation var også i overensstemmelse med de samlede effekt- og sikkerhedsresultater.
b) vs. placebo; Log-Rank p-værdi * statistisk bedre ** nominelt signifikant
b) vs. placebo; Log-Rank p-værdi ** nominelt signifikant
a) befolkning, der kan vurderes af sikkerhedsmæssige årsager, under behandling
b) vs. placebo; Log-Rank p-værdi
* statistisk signifikant
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med Xarelto i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population i behandlingen af tromboemboliske hændelser. Det Europæiske Lægemiddelagentur har frafaldet forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med Xarelto i alle undergrupper af den pædiatriske population til forebyggelse af tromboemboliske hændelser (se afsnit 4.2 for oplysninger om pædiatrisk brug).
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Rivaroxaban absorberes hurtigt, og maksimalkoncentrationer (Cmax) forekommer 2-4 timer efter indtagelse af tabletten.
Oral absorption af rivaroxaban er næsten fuldstændig, og den orale biotilgængelighed for 2,5 mg og 10 mg tabletten er høj (80-100%), uanset fastende eller fødeindtagelse. Indtagelse med mad påvirker ikke rivaroxaban AUC eller Cmax ved doser på 2,5 mg og 10 mg. Rivaroxaban 2,5 mg og 10 mg tabletter kan tages med eller uden mad.
Rivaroxabans farmakokinetik er nogenlunde lineær op til ca. 15 mg en gang dagligt. Ved højere doser begrænses absorptionen ved opløsning, med en reduktion i biotilgængeligheden og absorptionshastigheden, når dosis stiger. Dette aspekt er mere udtalt under faste forhold end efter måltider. Variabiliteten i rivaroxabans farmakokinetik er moderat, med inter-individuel variation (CV%) i området fra 30%til 40%.
Absorptionen af rivaroxaban er afhængig af frigivelsesstedet i mave -tarmkanalen. En reduktion af AUC og Cmax på 29% og 56% i forhold til tabletten er blevet rapporteret, når rivaroxaban -granulat frigives til den proksimale tyndtarmen. Eksponeringen reduceres yderligere, når rivaroxaban frigives til den distale tyndtarm eller stigende tyktarm. Derfor bør administration af rivaroxaban distalt i maven undgås, da absorptionen af rivaroxaban og derfor kan eksponeringen reduceres.
Biotilgængeligheden (AUC og Cmax) var sammenlignelig for 20 mg rivaroxaban administreret oralt som en knust tablet blandet med æblemos eller resuspenderet i vand og indgivet ved sonde efterfulgt af et flydende måltid sammenlignet med hele tabletten. I betragtning af rivaroxabans forudsigelige og dosisproportionelle farmakokinetiske profil, vil biotilgængelighedsresultaterne opnået i denne undersøgelse sandsynligvis gælde selv for lavere doser af rivaroxaban.
Fordeling
Hos mennesker er plasmaproteinbinding høj og når cirka 92% -95% Hovedkomponenten i binding er serumalbumin. Distributionsvolumen er moderat med en Vss på omkring 50 liter.
Biotransformation og eliminering
Ca. 2/3 af den administrerede dosis rivaroxaban undergår metabolisk nedbrydning; den ene halvdel elimineres derefter med nyrerne og den anden halvdel via fæces Den resterende 1/3 af den administrerede dosis udskilles direkte via nyren som uændret aktiv ingrediens i urinen, hovedsageligt ved aktiv nyresekretion.
Rivaroxaban metaboliseres via CYP3A4, CYP2J2 og ved mekanismer uafhængige af CYP. Den oxidative nedbrydning af morpholinongruppen og hydrolysen af amidbindinger er de vigtigste steder for biotransformation Baseret på de opnåede data in vitro, rivaroxaban er et substrat for transportproteinerne P-gp (P-glycoprotein) og Bcrp (brystkræftresistent protein).
Uændret rivaroxaban er hovedforbindelsen til stede i humant plasma, hvor der ikke påvises vigtige eller aktive cirkulerende metabolitter. Med en systemisk clearance på cirka 10 l / t kan rivaroxaban beskrives som et stof med lav clearance. Efter intravenøs administration af en dosis på 1 mg er eliminationshalveringstiden cirka 4,5 timer. Efter oral administration begrænses eliminationen af absorptionshastigheden. Elimination af rivaroxaban fra plasma sker med en terminal halveringstid på 5-9 timer hos unge personer og 11-13 timer hos ældre.
Særlige populationer
Køn
Der var ingen klinisk signifikante forskelle i farmakokinetik og farmakodynamik mellem mandlige og kvindelige patienter.
Ældre befolkning
Der blev observeret højere plasmakoncentrationer hos ældre patienter end hos unge patienter, med gennemsnitlige AUC -værdier cirka 1,5 gange højere, hovedsageligt på grund af (tilsyneladende) nedsat total- og renal clearance. Ingen dosisjustering er nødvendig.
Vægt kategorier
Ekstremer af kropsvægt (120 kg) havde kun en "reduceret" indflydelse på plasmakoncentrationer af rivaroxaban (mindre end 25%). Ingen dosisjustering er nødvendig.
Interetniske forskelle
Der blev ikke observeret klinisk relevante inter-etniske forskelle mellem kaukasiske, afroamerikanske, latinamerikanske, japanske eller kinesiske patienter vedrørende rivaroxabans farmakokinetik og farmakodynamik.
Nedsat leverfunktion
Hos cirrotiske patienter med let nedsat leverfunktion (klassificeret som Child Pugh A) blev der kun observeret små ændringer i rivaroxabans farmakokinetik (gennemsnitlig 1,2 gange stigning i rivaroxaban AUC), næsten sammenlignelig med dem i den raske kontrolgruppe. Cirrotisk med moderat nedsat leverfunktion ( klassificeret som Child Pugh B), var den gennemsnitlige AUC for rivaroxaban signifikant forøget 2,3 gange sammenlignet med raske frivillige. Ubundet AUC blev øget 2,6 gange. Disse patienter havde også reduceret renal eliminering af rivaroxaban, svarende til patienter med moderat nedsat nyrefunktion. Der er ingen data tilgængelige om patienter med svært nedsat leverfunktion.
Inhibering af faktor Xa-aktivitet var 2,6 gange større hos patienter med moderat nedsat leverfunktion sammenlignet med raske frivillige; PT -forlængelse blev også øget med 2,1 gange. Patienter med moderat nedsat leverfunktion var mere følsomme over for rivaroxaban, hvilket resulterede i en stigning i hældningen af PK / PD -korrelationslinjen mellem koncentration og PT.
Xarelto er kontraindiceret hos patienter med leversygdom forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko, herunder cirrotiske patienter med Child Pugh B og C (se pkt. 4.3).
Nedsat nyrefunktion
Der var en stigning i rivaroxabans eksponering relateret til nedsat nyrefunktion, baseret på bestemmelse af kreatininclearance. Hos personer med mild (kreatininclearance 50-80 ml / min), moderat (kreatininclearance 30-49 ml / min) og alvorlig (kreatininclearance 15- 29 ml / min), blev rivaroxabans plasmakoncentrationer (AUC) øget med henholdsvis 1,4, 1,5 og 1,6 gange. Tilsvarende stigninger i farmakodynamiske effekter var mere udtalte. Hos personer med let, moderat og svært nedsat nyrefunktion var den samlede hæmning af faktor Xa -aktivitet steget med henholdsvis 1,5, 1,9 og 2,0 gange sammenlignet med raske frivillige; på samme måde blev PT øget med henholdsvis 1,3, 2,2 og 2,4 gange. Der er ingen data tilgængelige hos patienter med kreatininclearance.
På grund af dets høje plasmaproteinbinding forventes det ikke, at rivaroxaban kan dialyseres.
Det anbefales ikke til brug hos patienter med kreatininclearance
Farmakokinetiske data hos patienter
Hos patienter, der får rivaroxaban 2,5 mg to gange dagligt til forebyggelse af atherotrombotiske hændelser hos ACS-patienter, er den geometriske middelkoncentration (forudsigelsesområde 90%) efter 2-4 timer og ca. 12 timer efter dosering (som de groft repræsenterer maksimum og minimumskoncentration i indtagelsesområdet) var henholdsvis 47 (13-123) og 9,2 (4,4-18) mcg / l.
Farmakokinetisk / farmakodynamisk relation
Det farmakokinetiske / farmakodynamiske (FC / FD) forhold mellem rivaroxabans plasmakoncentration og forskellige FD -endepunkter (faktor Xa -hæmning, PT, aPTT, HepTest) blev evalueret efter administration af et bredt spektrum af doser (5 - 30 mg to gange dagligt). Forholdet mellem rivaroxabankoncentration og faktor Xa -aktivitet beskrives bedst af en Emax -model.For PT beskriver den lineære regressionsmodel generelt bedst dataene.Afhængigt af de forskellige reagenser, der anvendes, adskiller hældningen sig betydeligt.Når Neoplastin blev brugt til PT, baseline PT var ca. 13s og hældningen ca. 3-4 s / (100mcg / l). Resultaterne af analysen af FC / FD i fase II og III er sammenlignelige med dataene opnået hos raske forsøgspersoner.
Pædiatrisk population
Sikkerhed og effekt hos børn og unge op til 18 år er ikke blevet verificeret.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Ikke-kliniske data afslører ingen særlig risiko for mennesker baseret på konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, enkeltdosis toksicitet, fototoksicitet, genotoksicitet, kræftfremkaldende potentiale og ungdomstoksicitet.
Virkninger observeret i toksicitetsundersøgelser ved gentagne doser skyldtes hovedsageligt rivaroxabans overdrevne farmakodynamiske aktivitet. Hos rotter blev der observeret øgede plasmaniveauer af IgG og IgA ved klinisk relevante eksponeringsniveauer.
Hos rotter blev der ikke observeret nogen indvirkning på han- eller hun -fertiliteten. Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet relateret til den farmakologiske virkningsmekanisme for rivaroxaban (f.eks. Blødningskomplikationer) Ved klinisk relevante plasmakoncentrationer er embryoføtal toksicitet (tab efter implantation, forsinket / progressiv ossifikation) blevet observeret. Flere lette leverpletter ), øget forekomst af almindelige misdannelser og placentabnormaliteter I præ- og postnatal undersøgelse af rotter blev der observeret en reduktion i afkomets levedygtighed ved maternelt toksiske doser.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Kernen i tabletten
Mikrokrystallinsk cellulose
Croscarmellosenatrium
Lactosemonohydrat
Hypromellose
Natriumlaurylsulfat
Magnesiumstearat
Belægningsfilm
Macrogol 3350
Hypromellose
Titandioxid (E 171)
Gul jernoxid (E 172)
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode
3 år
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
PP / aluminiumblister i kartoner med 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 eller 196 filmovertrukne tabletter eller perforerede enhedsdosisblister i kartoner med 10x1 eller 100x1 eller i multipakninger indeholdende 100 filmovertrukne tabletter (10 pakninger med 10x1).
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ingen særlige instruktioner til bortskaffelse.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Tyskland
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
14 tabletter blister (PP / alu) EU / 1/08/472/025 038744254 / E
28 tabletter blister (PP / alu) EU / 1/08/472/026 038744266 / E
56 tabletter blister (PP / alu) EU / 1/08/472/027 038744278 / E
60 tabletter blister (PP / alu) EU / 1/08/472/028 038744280 / E
98 tabletter blister (PP / alu) EU / 1/08/472/029 038744292 / E
168 tabletter blister (PP / alu) EU / 1/08/472/030 038744304 / E
196 tabletter blister (PP / alu) EU / 1/08/472/031 038744316 / E
10 x 1 tabletter blister (PP / alu) EU / 1/08/472/032 038744328 / E
100 x 1 tabletter blister (PP / alu) EU / 1/08/472/033 038744330 / E
10 x 10 x 1 tabletter blister (PP/alu) EU/1/08/472/034
30 tabletter blister (PP/alu) EU/1/08/472/035
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 30. september 2008
Dato for seneste fornyelse: 22. maj 2013
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
05/2015
