Aktive ingredienser: Zoledronsyre
Zometa 4 mg pulver og solvens til infusionsvæske, opløsning
Hvorfor bruges Zometa? Hvad er det for?
Den aktive ingrediens i Zometa er zoledronsyre, som tilhører en gruppe stoffer kaldet bisphosphonater. Zoledronsyre virker ved at binde til knoglen og bremse metabolismen. Den bruges:
- For at forhindre knoglekomplikationer, såsom frakturer, hos voksne patienter med knoglemetastaser (spredning af tumoren fra det primære tumorsted til knoglen).
- At reducere mængden af calcium i blodet hos voksne patienter, hvor det er for højt på grund af tilstedeværelsen af en tumor. Tumorer kan fremskynde normal knoglemetabolisme, så frigivelsen af calcium fra knoglen øges Denne tilstand er kendt som neoplastisk hypercalcæmi (TIH).
Kontraindikationer Når Zometa ikke bør bruges
Følg omhyggeligt alle instruktioner fra din læge.
Inden behandlingen påbegyndes med Zometa, vil din læge foretage blodprøver og kontrollere dit svar på behandlingen med jævne mellemrum.
Zometa bør ikke gives til dig:
- hvis du ammer.
- hvis du er allergisk over for zoledronsyre, et andet bisphosphonat (gruppen af stoffer, som Zometa tilhører) eller et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Zometa
Tal med din læge, før du får Zometa:
- hvis du har eller nogensinde har haft nyreproblemer.
- hvis du har eller har haft smerter, hævelse eller følelsesløshed i kæben eller en følelse af tyngde i kæben eller løsnning af en tand. Din læge kan anbefale, at du gennemgår en tandundersøgelse, inden du starter behandling med Zometa.
- hvis du er i tandbehandling eller skal opereres, skal du informere din tandlæge om, at du er i behandling med Zometa og fortælle det til din læge om dine tandbehandlinger.
Under behandlingen med Zometa skal du opretholde god mundhygiejne (som inkluderer regelmæssig tandbørstning) og regelmæssig tandkontrol. Fortæl det straks til din læge og tandlæge, hvis du oplever problemer med din mund eller tænder som f.eks. Løsnelse, smerter, hævelse eller ikke-helbredende sår eller udflåd, da dette kan være tegn på en tilstand kaldet osteonekrose i kæben.
Patienter i kemoterapi og / eller strålebehandling, som tager steroider, som er under tandkirurgi, som ikke får rutinemæssig tandpleje, som har tandkødssygdom, som er rygere, eller som tidligere er blevet behandlet med bisfosfonater (bruges til at behandle eller forebygge knoglesygdom) har en højere risiko for at udvikle osteonekrose i kæben.
Reducerede calciumniveauer i blodet (hypokalcæmi), som undertiden kan forårsage muskelkramper, tør hud, brændende fornemmelse, er blevet rapporteret hos patienter behandlet med Zometa. Der er rapporteret tilfælde af uregelmæssig hjerterytme (hjertearytmi), kramper, spasmer og muskelsammentrækninger (tetany) sekundær til alvorlig hypocalcæmi. I nogle tilfælde kan hypokalcæmi være livstruende. Fortæl det straks til din læge, hvis noget af dette gælder for dig. Hvis der er en allerede eksisterende hypokalcæmi, skal den behandles, før du starter den første dosis Zometa. Du får et tilstrækkeligt calcium- og D -vitamintilskud.
Patienter i alderen 65 år og derover
Zometa kan gives til personer i alderen 65 år og derover. Der er ingen tegn på, at yderligere forholdsregler er nødvendige.
Børn og unge
Zometa anbefales ikke til brug hos unge og børn under 18 år.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre virkningen af Zometa
Fortæl det til din læge, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig. Det er især vigtigt at fortælle det til din læge, hvis du også tager:
- Aminoglycosider (medicin til behandling af alvorlige infektioner), calcitonin (en type medicin, der bruges til behandling af postmenopausal osteoporose og hyperkalcæmi), loop -diuretika (en type medicin, der bruges til behandling af forhøjet blodtryk eller ødem) eller andre lægemidler, der sænker calciumniveauer, som kombinationen af disse stoffer med bisphosphonater kan forårsage et stort fald i koncentrationen af calcium i blodet.
- Thalidomid (en medicin, der bruges til at behandle visse former for blodkræft, der involverer knoglerne) eller anden medicin, der kan være skadelig for nyrerne.
- Aclasta (et lægemiddel, der altid indeholder zoledronsyre, og som bruges til at behandle knogleskørhed og andre knoglesygdomme, der ikke er kræftfremkaldende) eller andre bisphosphonater, da de kombinerede virkninger af disse lægemidler, når de tages sammen med Zometa, ikke kendes.
- Antiangiogene lægemidler (bruges til behandling af kræft), da kombinationen af disse med Zometa har været forbundet med en øget risiko for osteonekrose i kæben
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Hvis du er gravid, bør du ikke få Zometa. Fortæl det til din læge, hvis du er gravid eller har mistanke om graviditet.
Hvis du ammer, bør du ikke få Zometa.
Spørg din læge til råds, før du tager medicin under graviditeten, eller hvis du ammer.
Kørsel og brug af maskiner
Der har meget sjældent været tilfælde af døsighed og døsighed ved brug af Zometa. Du bør derfor udvise ekstrem forsigtighed, når du kører bil, betjener maskiner eller udfører andre aktiviteter, der kræver fuld opmærksomhed.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Zometa: Dosering
- Zometa bør kun administreres af sundhedspersonale, der er uddannet i brug af bisphosphonater intravenøst, dvs. gennem en vene.
- Din læge vil anbefale, at du drikker nok vand før hver behandling for at forhindre dehydrering.
- Følg omhyggeligt alle andre instruktioner fra din læge, apotek eller sygeplejerske.
Hvor meget administreres
- Den sædvanlige enkeltdosis er 4 mg.
- Hvis du har nyreproblemer, vil din læge give dig en reduceret dosis baseret på sværhedsgraden af nyreproblemet.
Hvor ofte administreres Zometa
- Hvis du behandles for at forebygge knoglekomplikationer forårsaget af knoglemetastaser, får du en infusion af Zometa hver tredje til fjerde uge.
- Hvis du behandles for at reducere mængden af calcium i dit blod, får du normalt kun en infusion af Zometa.
Sådan gives Zometa
- Zometa administreres i en vene som en infusion, der varer mindst 15 minutter, og skal administreres som en enkelt intravenøs opløsning i en separat infusionslinje.
Patienter, hvis calciumindhold i blodet ikke er for højt, vil også blive ordineret calcium- og D -vitamintilskud, der skal tages hver dag.
Overdosering Hvad skal jeg gøre, hvis du har taget for meget Zometa
Hvis du har fået doser, der er højere end de anbefalede, skal du overvåges nøje af din læge. Det skyldes, at du kan udvikle abnormiteter i serumelektrolyt (f.eks. Unormale niveauer af calcium, fosfor og magnesium) og / eller ændringer i nyrefunktionen, herunder alvorlig nedsat nyrefunktion. Hvis dit calciumniveau falder for lavt, skal du muligvis give dig calciumtilskud ved infusion.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Zometa
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De mest almindelige er normalt milde og vil sandsynligvis forsvinde på kort tid.
Fortæl din læge, hvis en af følgende alvorlige bivirkninger opstår:
Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):
- Alvorligt nyresvigt (dette vil din læge konstatere gennem nogle specifikke blodprøver).
- Lavt calciumindhold i blodet.
Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter):
- Smerter i munden, tænderne og / eller kæben, hævelse eller ikke-helbredelse af sår inde i munden eller kæben, udflåd, følelsesløshed eller en følelse af tyngde i kæben eller løsn af en tand. Være tegn på en læsion i kæben (osteonekrose). Hvis du oplever sådanne symptomer under eller efter behandlingen er stoppet med Zometa, skal du straks informere din læge og tandlæge.
- Der er observeret en uregelmæssig hjerterytme (atrieflimren) hos patienter, der behandles med zoledronsyre for postmenopausal osteoporose. Det er i øjeblikket ukendt, om zoledronsyre forårsager denne uregelmæssige hjerterytme, men du skal fortælle det til din læge, hvis du får disse symptomer efter dig, at hun var givet zoledronsyre.
- Alvorlige allergiske reaktioner: åndenød, hævelse især i ansigt og hals.
Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 patienter):
- Som en konsekvens af lave calciumniveauer: uregelmæssig hjerterytme (hjertearytmi sekundært til hypocalcæmi).
Meget sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 patienter):
- Som en konsekvens af lave calciumniveauer: kramper, følelsesløshed og tetany (sekundært til hypocalcæmi).
Fortæl din læge så hurtigt som muligt, hvis en af følgende bivirkninger opstår:
Meget almindelig (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 patienter):
- Lavt indhold af fosfater i blodet.
Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):
- Hovedpine og influenzalignende syndrom med feber, træthed, svaghed, søvnighed, kuldegysninger og smerter i knogler, led og / eller muskler. I de fleste tilfælde er der ikke behov for nogen specifik behandling, og symptomerne forsvinder efter kort tid (et par timer eller dage).
- Mave -tarm -reaktioner, såsom kvalme og opkastning, samt tab af appetit.
- Konjunktivitis.
- Lavt niveau af røde blodlegemer (anæmi).
Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter):
- Overfølsomhedsreaktioner.
- Lavt blodtryk.
- Brystsmerter.
- Hudreaktioner (rødme og hævelse) på infusionsstedet, udslæt, kløe.
- Højt blodtryk, åndenød, svimmelhed, angst, søvnforstyrrelser, smagsforstyrrelser, rysten, prikken eller følelsesløshed i hænder eller fødder, diarré, forstoppelse, mavesmerter, mundtørhed.
- Lavt indhold af hvide blodlegemer og blodplader i blodet.
- Lavt indhold af magnesium og kalium i blodet. Lægen vil overvåge dem og træffe de nødvendige foranstaltninger.
- Vægtøgning.
- Øget svedtendens.
- Døsighed.
- Sløret syn, øjenskader, lysfølsomhed
- Pludselig kuldegysninger med besvimelse, svaghed eller sammenbrud.
- Vejrtrækningsbesvær med hvæsen eller hoste.
- Urticaria.
Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 patienter):
- Langsom hjerterytme.
- Forvirring.
- Sjældent kan der forekomme en usædvanlig fraktur af lårbenet især hos patienter i langvarig behandling for osteoporose. Kontakt din læge, hvis du oplever smerter, svaghed eller ubehag i låret, hoften eller lysken, da dette kan være en tidlig indikation. På en mulig brud på lårbenet.
- Interstitiel lungesygdom (betændelse i lungevævet).
- Influenzalignende symptomer, herunder arthritis og ledhævelse.
- Smertefuld rødme og / eller hævelse af øjnene.
Meget sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 patienter):
- Besvimelse på grund af lavt blodtryk.
- Alvorlige smerter i knogler, led og / eller muskler, lejlighedsvis invaliderende.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du får bivirkninger. Dette inkluderer eventuelle bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Bivirkninger kan hjælpe give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Din læge, apotek eller sygeplejerske ved, hvordan Zometa skal opbevares korrekt (se afsnit 6).
Hvad Zometa indeholder
- Det aktive stof i Zometa er zoledronsyre. Et hætteglas indeholder 4 mg zoledronsyre, svarende til 4,264 mg zoledronsyremonohydrat.
- Øvrige indholdsstoffer er: mannitol, natriumcitrat.
Hvordan Zometa ser ud og pakningens indhold
Zometa leveres som et pulver i et hætteglas. Et hætteglas indeholder 4 mg zoledronsyre.
Hver pakning indeholder hætteglasset med pulver med en 5 ml ampul vand til injektionsvæsker, der skal bruges til opløsning af pulveret.
Zometa leveres i enkeltpakninger indeholdende henholdsvis 1 eller 40 hætteglas og 1 eller 4 ampuller og som multipakninger indeholdende 10 (10x 1 + 1) hætteglas og ampuller.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
INFORMATION TIL SUNDHEDSPERSONALE
Sådan tilberedes og administreres Zometa
- For at forberede en infusionsvæske, opløsning indeholdende 4 mg zoledronsyre, tilsættes, under sterile betingelser, 5 ml vand til injektionsvæsker, ved hjælp af det særlige hætteglas, der følger med produktpakningen, til hætteglasset, der indeholder Zometa -pulveret. Ryst hætteglasset forsigtigt til opløs pulveret.
- Fortynd den rekonstituerede Zometa-opløsning (5 ml) yderligere med 100 ml calciumfri eller anden divalent kationfri infusionsvæske. Hvis en reduceret dosis Zometa er påkrævet, trækkes først den passende mængde rekonstitueret opløsning (4 mg / 5 ml) som angivet nedenfor og fortyndes derefter yderligere i 100 ml infusionsvæske, opløsning. For at undgå potentiel uforenelighed bør infusionsopløsningen, der bruges til fortynding, være 0,9% saltvandsopløsning eller 5% vægt / volumen glucoseopløsning.
Den rekonstituerede Zometa -opløsning må ikke blandes med opløsninger, der indeholder calcium eller andre divalente kationer, såsom lakteret Ringer -opløsning.
Instruktion til fremstilling af Zometa i reducerede doser:
Træk det passende volumen af den rekonstituerede opløsning (4 mg / 5 ml) ud som følger:
- 4,4 ml til 3,5 mg dosis
- 4,1 ml til 3,3 mg dosis
- 3,8 ml til 3,0 mg dosis
- Kun til engangsbrug.
Eventuel resterende ubrugt opløsning skal kasseres. Kun den klare opløsning, fri for synlige partikler og farveløs, bør anvendes. Aseptiske teknikker skal følges under forberedelsen af infusionen.
- Fra et mikrobiologisk synspunkt bør den rekonstituerede og fortyndede infusionsvæske, opløsning anvendes umiddelbart efter første åbning. Hvis den ikke bruges med det samme, er opbevaringstider og -betingelser inden brug brugerens ansvar og vil normalt ikke være længere end 24 timer ved 2 ° C - 8 ° C. Den nedkølede opløsning skal returneres. Ved stuetemperatur før administration.
- Opløsningen indeholdende zoledronsyre bør administreres som en enkelt infusion, der varer 15 minutter i en separat infusionslinje. Patienters hydreringstilstand bør vurderes før og efter administration af Zometa for at sikre, at de er tilstrækkeligt hydreret.
- Undersøgelser udført på forskellige infusionslinjer bestående af polyvinylchlorid, polyethylen og polypropylen har ikke vist uforenelighed med Zometa.
- Da der ikke er data om Zometas kompatibilitet med andre intravenøst administrerede stoffer, må Zometa ikke blandes med andre lægemidler og / eller stoffer og skal altid administreres via en separat infusionsslange.
Sådan opbevares Zometa
- Opbevar Zometa utilgængeligt for børn.
- Brug ikke Zometa efter den udløbsdato, der står på pakningen.
- Det lukkede hætteglas kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
- Den fortyndede Zometa -infusionsvæske, opløsning skal bruges straks for at undgå mikrobiologisk kontaminering.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
ZOMETA 4 mg pulver og opløsningsmiddel til infusionsvæske
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Et hætteglas indeholder 4 mg zoledronsyre, svarende til 4,264 mg zoledronsyremonohydrat.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Pulver og solvens til infusionsvæske, opløsning
Hvidt til råhvidt og klart pulver, farveløst opløsningsmiddel.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
• Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser (patologiske brud, hvirvelknusning, strålebehandling eller knoglekirurgi, neoplastisk hypercalcæmi) hos voksne patienter med fremskredne maligne tumorer, der påvirker knoglen.
• Behandling af voksne patienter med neoplastisk hypercalcæmi (TIH).
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Zometa bør kun ordineres og administreres til patienter af sundhedspersonale med erfaring i administration af intravenøse bisphosphonater. Patienter behandlet med Zometa skal have indlægssedlen og patientpåmindelseskortet.
Dosering
Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med fremskredne maligne tumorer, der påvirker knoglen
Voksne og ældre mennesker
Den anbefalede dosis til forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med fremskredne maligniteter, der påvirker knoglen, er 4 mg zoledronsyre hver 3. til 4. uge.
Patienter bør også få et supplement på 500 mg / dag af oral calcium og 400 IE / dag af D -vitamin.
Beslutningen om at behandle patienter med knoglemetastaser til forebyggelse af relaterede skelethændelser skal tage højde for, at behandlingseffekten manifesteres om 2-3 måneder.
Behandling af TIH
Voksne og ældre mennesker
Den anbefalede dosis ved hypercalcæmi (albuminkorrigeret calcium ≥ 12,0 mg / dL eller 3,0 mmol / L) er en enkeltdosis på 4 mg zoledronsyre.
Patienter med nedsat nyrefunktion
TIH:
Hos TIH -patienter, der også har svært nedsat nyrefunktion, bør behandling med Zometa kun overvejes efter vurdering af risici og fordele ved behandlingen. I kliniske forsøg blev patienter med serumkreatinin> 400 μmol / L eller> 4,5 mg / dL udelukket. Ingen dosisjustering er nødvendig hos TIH -patienter med serumkreatininværdier
Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med fremskredne maligne tumorer:
Serumkreatinin og kreatininclearance (CLcr) bør bestemmes, før behandling med Zometa påbegyndes hos patienter med myelomatose eller knoglemetastaser fra solide tumorer. CLcr beregnes ud fra serumkreatinin ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen. Zometa anbefales ikke til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion før behandlingens start, defineret for denne population som CLcr 265 μmol / l eller> 3,0 mg / dl.
Hos patienter med knoglemetastaser med let til moderat nedsat nyrefunktion, defineret for denne population som CLcr 30-60 ml / min, anbefales følgende dosis Zometa (se også pkt.4.4):
* Doser blev beregnet under forudsætning af en mål -AUC på 0,66 (mg • time / l) (CLcr = 75 ml / min). Ved administration af den reducerede dosis til patienter med nedsat nyrefunktion forventes en AUC -værdi svarende til den, der observeres hos patienter med kreatininclearance på 75 ml / min.
Efter initiering af behandlingen skal serumkreatinin bestemmes før hver administration af Zometa, og i tilfælde af forværring af nyrefunktionen skal behandlingen afbrydes.I kliniske undersøgelser blev forværring af nyrefunktionen defineret som følger rapporteret:
- For patienter med normale serumkreatininværdier ved baseline (
• For patienter med unormale serumkreatininværdier ved baseline (> 1,4 mg / dL eller> 124 μmol / L), en stigning på 1,0 mg / dL eller 88 μmol / L.
I kliniske undersøgelser blev behandlingen med Zometa først genoptaget, da kreatinin vendte tilbage til inden for 10% af baseline (se pkt. 4.4). Behandlingen med Zometa skal genoptages med samme styrke, som blev brugt, før behandlingen stoppede.
Pædiatrisk population
Sikkerheden og effekten af zoledronsyre hos børn i alderen 1 år til 17 år er ikke fastslået. Aktuelt tilgængelige data er beskrevet i afsnit 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefaling om dosering.
Indgivelsesmåde
Intravenøs brug.
Zometa 4 mg pulver og solvens til infusionsvæske, opløsning, rekonstitueret og derefter fortyndet til 100 ml (se pkt. 6.6), bør administreres som en enkelt intravenøs infusion over ikke mindre end 15 minutter.
Hos patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion anbefales en reduktion i dosis af Zometa (se afsnittet "Dosering" ovenfor og pkt. 4.4).
Instruktioner til fremstilling af Zometa i reducerede doser
Træk efter behov et passende volumen af den rekonstituerede opløsning (4 mg / 5 ml):
- 4,4 ml til 3,5 mg dosis
- 4,1 ml til 3,3 mg dosis
• 3,8 ml til 3,0 mg dosis
For instruktioner om rekonstituering og fortynding af lægemidlet før administration, se afsnit 6.6. Den tilbagetrukne mængde af den rekonstituerede opløsning skal fortyndes i 100 ml steril 0,9% w / v saltopløsning eller 5% w / v glucoseopløsning. Dosis bør administreres som en enkelt intravenøs infusion, der varer mindst 15 minutter.
Den rekonstituerede opløsning af Zometa må ikke blandes med infusionsvæsker, der indeholder calcium eller andre divalente kationer, såsom lakteret Ringer -opløsning, og skal administreres som en enkelt intravenøs opløsning i en separat infusionsslange.
Patienter skal holdes godt hydreret før og efter administration af Zometa.
04.3 Kontraindikationer
• Overfølsomhed over for det aktive stof, over for andre bisphosphonater eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1
• Amning (se afsnit 4.6)
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Generel
Inden administration af Zometa skal patienterne omhyggeligt evalueres for at sikre, at de er tilstrækkeligt hydreret.
Overdreven hydrering bør undgås hos patienter med risiko for hjertesvigt.
Under behandling med Zometa skal normale metaboliske parametre relateret til hypercalcæmi, såsom serumcalcium, fosfat og magnesiumniveauer, overvåges nøje.Hvis hypokalcæmi, hypophosphatæmi eller hypomagnesæmi opstår, kan det være nødvendigt med kortvarig supplerende behandling. Patienter med ubehandlet hypercalcæmi har generelt en vis grad af nedsat nyrefunktion, derfor bør omhyggelig overvågning af nyrefunktionen overvejes.
Zometa indeholder det samme aktive stof som Aclasta (zoledronsyre). Patienter, der behandles med Zometa, bør ikke behandles samtidigt med Aclasta eller noget andet bisphosphonat, da den kombinerede virkning af disse midler er ukendt.
Nyresvigt
Patienter med TIH, og som har tegn på forværring af nyrefunktionen, bør evalueres hensigtsmæssigt, idet det overvejes, om de potentielle fordele ved behandling med Zometa opvejer eventuelle risici.
Beslutningen om at behandle patienter med knoglemetastaser til forebyggelse af skeletrelaterede hændelser skal tage højde for, at behandlingseffekten begynder at manifestere sig efter 2-3 måneder.
Behandling med Zometa har været forbundet med rapporter om nyrefunktionsforstyrrelser. Faktorer, der kan øge risikoen for forværring af nyrefunktionen omfatter dehydrering, allerede eksisterende nedsat nyrefunktion, flere kurser af Zometa og andre bisfosfonater samt brug af andre nefrotoksiske lægemidler. Selvom risikoen reduceres ved administration af 4 mg zoledronsyre over 15 minutter, men der kan forekomme forværring af nyrefunktionen. Forværring af nyrefunktionen, progression til nyresvigt og dialyse er blevet rapporteret hos patienter efter den første dosis eller efter en enkelt dosis på 4 mg zoledronsyre. En stigning i serumkreatinin kan også observeres hos nogle patienter, når Zometa administreres på lang sigt og i den anbefalede dosis til forebyggelse af skeletrelaterede hændelser, selvom sådanne tilfælde er mindre hyppige.
Patientens serumkreatininniveauer bør vurderes inden administration af hver dosis Zometa. Det anbefales, at behandling med zoledroniumsyre påbegyndes ved reducerede doser hos patienter med knoglemetastaser med let til moderat nedsat nyrefunktion. Hos patienter, der viser tegn på nedsat nyrefunktion under behandlingen, bør behandlingen med Zometa afbrydes. Zometa bør kun nulstilles, når serumkreatininværdien vender tilbage til inden for 10% af baseline -værdien. Behandlingen med Zometa skal genoptages med samme styrke, som blev brugt, før behandlingen stoppede.
I betragtning af zoledronsyres potentielle indvirkning på nyrefunktionen er manglen på kliniske sikkerhedsdata hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (defineret i kliniske forsøg som serumkreatinin ≥ 400 μmol / l eller ≥ 4,5 mg / dl for patienter med TIH og ≥ 265 μmol / L eller ≥ 3,0 mg / dL for patienter med kræft og knoglemetastaser) ved baseline og begrænsede farmakokinetiske data fra patienter med svært nedsat nyrefunktion ved baseline (kreatininclearance
Leverinsufficiens
Da kliniske data til rådighed for patienter med svært nedsat leverfunktion er begrænsede, er det ikke muligt at fremsætte specifikke anbefalinger i denne patientpopulation.
Osteonekrose af underkæben / maxilla
Osteonekrose i kæben er blevet rapporteret som en ualmindelig hændelse i kliniske forsøg og i perioden efter markedsføring hos patienter, der fik Zometa.
Behandlingsstart eller et nyt behandlingsforløb bør udskydes hos patienter med åbne ikke-helede bløddelslæsioner i mundhulen, undtagen i medicinske nødsituationer.Inden behandling med bisphosphonat påbegyndes hos patienter med samtidige risikofaktorer, anbefales en tandundersøgelse med passende forebyggende tandbehandlinger og en individuel fordel-risiko-vurdering.
Følgende risikofaktorer bør overvejes ved vurdering af den individuelle risiko for at udvikle osteonekrose i kæben:
• styrke af bisphosphonat (højeste risiko for produkter med større potens), indgivelsesvej (højeste risiko for parenteral administration) og kumulativ bisphosphonatdosis.
• kræft, co-morbiditeter (f.eks. Anæmi, koagulopatier, infektion), rygning.
• samtidige behandlinger: kemoterapi, angiogenesehæmmere (se pkt. 4.5), strålebehandling i nakke og hoved, kortikosteroider.
• tandlægesygdom, dårlig mundhygiejne, periodontal sygdom, invasive tandbehandlinger (f.eks. Tandudtrækning) og dårligt tilpassede proteser.
Alle patienter bør tilskyndes til at opretholde god mundhygiejne, til rutinemæssig tandkontrol og til straks at rapportere eventuelle orale symptomer såsom tandmobilitet, smerter, hævelse eller ikke-helbredelse af sår eller udflåd under behandling med Zometa. Under behandlingen bør invasive tandbehandlinger kun udføres efter omhyggelig overvejelse og undgås i nærheden af administration af zoledronsyre Hos patienter, der har udviklet osteonekrose i kæben under bisphosphonatbehandling, kan tandkirurgi forværre tilstanden. For patienter der kræver tandkirurgi, er der ingen tilgængelige data, der tyder på, at afbrydelse af bisphosphonatbehandling reducerer risikoen for osteonekrose i kæben.
Håndteringsprogrammet for patienter, der udvikler osteonekrose i kæben, bør etableres i tæt samarbejde mellem den behandlende læge og en tandlæge eller oral kirurg, der er kompetent til osteonekrose i kæben. Midlertidig afbrydelse af behandlingen med zoledronsyre bør overvejes, indtil tilstanden forsvinder, og ledsagende risikofaktorer reduceres, hvor det er muligt.
Muskuloskeletale smerter
Under post marketing -oplevelsen er der rapporteret om alvorlige og lejlighedsvis invaliderende smerter i knogler, led og / eller muskler hos patienter behandlet med Zometa, men disse rapporter var sjældne. Symptomer varierede fra en dag til flere måneder. De fleste patienter oplevede "lindring af symptomer efter stop" i behandlingen. En undergruppe oplevede tilbagefald af symptomer, når de modtog yderligere behandling med Zometa eller et andet bisphosphonat.
Atypiske brud på lårbenet
Der er blevet rapporteret atypiske subtrokanteriske og akselfrakturer i lårbenet, hovedsageligt hos patienter i langvarig bisphosphonatbehandling for osteoporose Disse korte tværgående eller skrå frakturer kan forekomme hvor som helst i lårbenet lige under den mindre trochanter til over den supracondylære linje. Disse frakturer forekomme spontant eller efter minimalt traume, og nogle patienter oplever smerter i lår eller lyske, ofte forbundet med billeddannende tegn på stressbrud, uger eller måneder før der opstår en hoftebrud. fuldstændig. Brud er ofte bilaterale; derfor bør bisfosfonatbehandlede patienter, der har pådraget sig et lårbenskaftbrud, undersøges det kontralaterale lårben. Begrænset heling af disse brud er også blevet rapporteret. Hos patienter med mistanke om atypisk lårbenbrud, bør det overvejes at afbryde behandlingen med bisphosphonat i afventning af en vurdering af patienten baseret på individuel fordelsrisiko.
Under behandling med bisphosphonater bør patienter rådes til at rapportere smerter i låret, hoften eller lysken, og enhver patient, der udviser sådanne symptomer, skal vurderes for en ufuldstændig fraktur af lårbenet.
Hypokalcæmi
Tilfælde af hypokalcæmi er blevet rapporteret hos patienter behandlet med Zometa. Hjertearytmier og neurologiske bivirkninger (herunder kramper, hypoestesi og tetany) sekundært til tilfælde af alvorlig hypocalcæmi er blevet rapporteret. Der er rapporteret tilfælde af alvorlig hypokalcæmi, der kræver hospitalsindlæggelse. Under nogle omstændigheder kan hypokalcæmi være livstruende (se pkt. 4.8) Særlig forsigtighed tilrådes, når Zometa administreres sammen med lægemidler, der vides at forårsage hypokalcæmi, da de kan have en synergistisk effekt, der kan resultere i alvorlig hypokalcæmi (se pkt. 4.5) Sercalcium skal måles og hypokalcæmi behandles, før behandling med Zometa påbegyndes. Patienter bør modtage "tilstrækkeligt calcium- og D -vitamin -tilskud.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
I kliniske undersøgelser blev Zometa administreret samtidigt med almindeligt anvendte kræftlægemidler, diuretika, antibiotika og analgetika, uden at der blev observeret klinisk signifikante interaktioner. In vitro Zoledronsyre har vist sig ikke at binde til plasmaproteiner og hæmmer ikke cytochrom P450 -enzymer (se pkt. 5.2), men der er ikke udført specifikke kliniske interaktionsundersøgelser med andre lægemidler.
Særlig forsigtighed tilrådes, hvis bisphosphonater administreres sammen med aminoglycosider, calcitonin eller loop -diuretika, da disse lægemidler kan have en additiv virkning, der resulterer i et fald i calcium i længere perioder end nødvendigt (se pkt. 4.4).
Der udvises forsigtighed, når Zometa administreres sammen med andre potentielt nefrotoksiske lægemidler. Vær også opmærksom på den mulige forekomst af hypomagnesæmi under behandlingen.
Hos patienter med myelomatose kan risikoen for nedsat nyrefunktion øges, når Zometa bruges i kombination med thalidomid.
Der skal udvises forsigtighed, når Zometa administreres sammen med antiangiogene lægemidler, da der er observeret en øget forekomst af ONJ-tilfælde hos patienter, der behandles samtidigt med disse lægemidler.
04.6 Graviditet og amning
Graviditet
Der er ikke tilstrækkelige data fra brugen af zoledronsyre til gravide Reproduktionsundersøgelser med zoledronsyre hos dyr har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3) Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.Zometa bør ikke anvendes under graviditet Kvinder i fertile bør rådes til at undgå at blive gravid.
Graviditet
Det vides ikke, om zoledronsyre udskilles i modermælk Zometa er kontraindiceret til ammende kvinder (se pkt. 4.3).
Fertilitet
Zoledronsyre blev undersøgt hos rotter for potentielle negative virkninger på forældrenes fertilitet og F1 -generationen.Det viste meget tydelige farmakologiske virkninger, der betragtes som relateret til inhibering af forbindelsen på skeletal calciummetabolisme, hvilket resulterede i hypocalcæmi i peripartum, en effekt af bisphosphonatklasse, dystocia og lukning af tidlige undersøgelser. Af denne grund forhindrede disse resultater den endelige bestemmelse af virkningerne af zoledronsyre på menneskelig fertilitet.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Bivirkninger, såsom svimmelhed og søvnighed, kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, derfor skal der udvises forsigtighed ved kørsel og betjening af maskiner under behandling med Zometa.
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Inden for tre dage efter Zometa -administration blev der normalt rapporteret om en akut fase -reaktion med symptomer som knoglesmerter, feber, træthed, artralgi, myalgi, stivhed og gigt, hvilket resulterede i ledhævelse; disse symptomer forsvandt generelt inden for få dage (se beskrivelse af udvalgte bivirkninger).
Følgende er blevet identificeret som vigtige risici ved brug af Zometa i de godkendte indikationer:
nedsat nyrefunktion, osteonekrose i kæben, reaktion i akut fase, hypokalcæmi, atrieflimren, anafylaksi og interstitiel lungesygdom. Frekvenserne for hver af disse identificerede risici er vist i tabel 1.
Tabel over bivirkninger
Følgende bivirkninger, der er anført i tabel 1, stammer fra kliniske undersøgelser og post-marketing rapporter efter kronisk administration af 4 mg zoledronsyre:
tabel 1
Bivirkninger er placeret i rækkefølge efter faldende frekvens ved hjælp af følgende konvention: Meget almindelig (≥1 / 10), almindelig (≥1 / 100,
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Nedsat nyrefunktion
Zometa er blevet associeret med rapporter om nedsat nyrefunktion. I en analyse af samlede sikkerhedsdata fra centrale undersøgelser af Zometa til forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med fremskredne maligniteter, der involverer knogler, var hyppigheden af bivirkninger ved nedsat nyrefunktion mistænkt for at være relateret til brugen af Zometa (bivirkninger) følgende: myelomatose (3,2%), prostatakræft (3,1%), brystkræft (4,3%), lungekræft og andre solide tumorer (3, 2%). Faktorer, der kan øge muligheden for forværret nyrefunktion, omfatter dehydrering, allerede eksisterende nyreinsufficiens, flere forløb af Zometa eller andre bisphosphonater samt samtidig brug af nefrotoksiske lægemidler eller en kortere infusionstid end det generelt anbefales. Nedsat nyrefunktion, progression til nyresvigt og dialyse er blevet rapporteret hos patienter efter den første dosis eller en enkelt dosis på 4 mg zoledronsyre (se pkt. 4.4).
Osteonekrose af underkæben / maxilla
Der er rapporteret tilfælde af osteonekrose i kæben, hovedsageligt hos kræftpatienter behandlet med lægemidler, der hæmmer knogleresorption, såsom Zometa (se pkt. 4.4). Mange af disse patienter modtog også kemoterapi og kortikosteroider og havde tegn på lokal infektion, herunder osteomyelitis. Størstedelen af rapporterne vedrører kræftpatienter, der gennemgår tandudtrækninger eller andre tandoperationer.
Atrieflimren
I en 3-årig, randomiseret, dobbeltblind kontrolleret undersøgelse, der evaluerede effektiviteten og sikkerheden af zoledronsyre 5 mg én gang årligt versus placebo ved behandling af postmenopausal osteoporose (OPM), var den samlede forekomst af atrieflimren 2,5% (96 ud af 3.862) og 1,9% (75 ud af 3.852) hos patienter, der fik henholdsvis zoledronsyre 5 mg og placebo. Den alvorlige bivirkningshastighed ved atrieflimren var henholdsvis til 1,3% (51 ud af 3.862) og 0,6% (22 af 3.852). Ubalancen observeret i denne undersøgelse blev ikke observeret i andre undersøgelser med zoledronsyre, herunder dem med Zometa (zoledronsyre) 4 mg hver 3-4 uger hos kræftpatienter.Mekanismen bag den øgede forekomst af atrieflimren i denne enkelt undersøgelse er ukendt .
Akut fase reaktion
Denne negative lægemiddelreaktion omfatter en række symptomer, herunder feber, myalgi, hovedpine, smerter i ekstremiteterne, kvalme, opkastning, diarré, artralgi og gigt, hvilket resulterer i ledhævelse. Tiden til begyndelse er ≤ 3 dage efter Zometa-infusionen, og reaktionen kaldes også "influenzalignende symptomer" eller "post-dosis" symptomer.
Atypiske lårbenbrud
Følgende reaktioner er blevet rapporteret efter markedsføring (sjælden hyppighed):
Atypiske subtrochanteriske og diaphyseale brud på lårbenet (bisphosphonatklasse bivirkning).
Bivirkninger relateret til hypocalcæmi
Hypokalcæmi er en vigtig risiko, der er identificeret med Zometa i de godkendte indikationer. Baseret på gennemgang af tilfælde fra både kliniske forsøg og brug efter markedsføring er der tilstrækkeligt bevis til at understøtte en sammenhæng mellem Zometa-behandling, rapporterede hændelser om hypocalcæmi og sekundær udvikling af hjerte Der er også tegn på en sammenhæng mellem hypokalcæmi og sekundære neurologiske hændelser rapporteret i disse tilfælde, herunder anfald, hypoestesi og tetany (se pkt. 4.4).
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør kontinuerlig overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem.
04.9 Overdosering
Klinisk erfaring med akut overdosering af Zometa er begrænset. Den fejlagtige administration af doser op til 48 mg zoledronsyre er blevet rapporteret. Patienter, der er blevet behandlet med højere doser end anbefalet (se pkt. 4.2), bør overvåges. Med særlig forsigtighed som nyre Der er observeret svækkelse (inklusive nyresvigt) og serumelektrolytabnormiteter (herunder calcium, fosfor og magnesium). Ved hypokalcæmi bør infusioner af calciumgluconat administreres som klinisk indiceret.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: Lægemidler til behandling af knoglesygdomme, bisphosphonater, ATC -kode: M05BA08.
Zoledronsyre tilhører bisphosphonatklassen og virker primært på knogleniveau og er en hæmmer af osteoklastisk knogleoptagelse.
Den selektive virkning af bisphosphonater på knoglevæv skyldes deres høje affinitet for mineraliseret knogle, men den nøjagtige molekylære mekanisme, der bestemmer inhibering af osteoklastisk aktivitet, er endnu ikke kendt. Langsigtede undersøgelser af dyr har vist, at zoledronsyre hæmmer knogleresorption uden negativt påvirker knogledannelse, mineralisering eller mekaniske egenskaber.
Ud over at være en potent hæmmer af knogleresorption, besidder zoledronsyre også flere kræftbekæmpende egenskaber, der kan bidrage til dets samlede effekt ved behandling af knoglemetastaser. Følgende egenskaber er blevet påvist i prækliniske undersøgelser:
• Direkte: inhibering af osteoklastisk knogleresorption, der ved at ændre knoglemarvs mikromiljø gør det mindre egnet til vækst af tumorceller; antiangiogen og smertelindrende aktivitet.
• In vitro: inhibering af osteoblastproliferation, direkte cytostatisk og proapoptotisk aktivitet på tumorceller, synergistisk cytostatisk effekt med andre kræftlægemidler, adhæsion og invasionshæmmende aktivitet.
Resultater af kliniske forsøg med forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med fremskredne maligne tumorer, der påvirker knoglen
I det første randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede studie blev zoledronsyre 4 mg sammenlignet med placebo til forebyggelse af skeletrelaterede hændelser (SRE) hos prostatakræftpatienter med knoglemetastaser. Zoledronsyre 4 mg reducerede signifikant procentdelen af patienter med mindst én skeletrelateret hændelse (SRE), forsinkede mediantiden til første SRE med> 5 måneder og reducerede den årlige forekomst af hændelser med> 5 måneder. Patientrapport om skelet morbiditet. Flere hændelsesanalyser viste en reduktion på 36% i risikoen for at udvikle SRE i zoledronsyregruppen på 4 mg sammenlignet med placebo. Patienter behandlet med 4 mg zoledronsyre rapporterede mindre smerteforøgelse end patienter behandlet med placebo, og forskellen nåede betydning ved månederne 3, 9, 21 og 24. Færre patienter behandlet med 4 mg zoledronsyre rapporterede patologiske brud. Virkningerne af behandlingen var mindre udtalte hos patienter med blastiske læsioner. Effektresultaterne er vist i tabel 2.
I en anden undersøgelse, som omfattede solide tumorer bortset fra brystkræft eller prostatakræft, reducerede 4 mg zoledronsyre signifikant andelen af patienter med en SRE, forsinkede signifikant mediantiden til første SRE med> 2 måneder og reducerede skeletmorbiditetsforholdet. Flere hændelsesanalyser viste en 30,7% reduktion i risikoen for at udvikle SRE i zoledronsyregruppen på 4 mg sammenlignet med placebo. Effektresultaterne er vist i tabel 3. Tabel 2: Effektresultater (prostatakræftpatienter behandlet med hormonbehandling)
* Inkluderer hvirvel- og ikke-hvirvelfrakturer
** Inkluderer alle skeletbegivenheder, totalt antal samt tid til hver begivenhed under undersøgelsen
NR Ikke opnået
NA Ikke relevant
Tabel 3: Effektresultater (andre solide tumorer end bryst- eller prostatakræft)
* Inkluderer hvirvel- og ikke-hvirvelfrakturer
** Inkluderer alle skeletbegivenheder, totalt antal samt tid til hver begivenhed under undersøgelsen
NR Ikke opnået
NA Ikke relevant
I en tredje, randomiseret, dobbeltblind fase III-undersøgelse blev zoledronsyre 4 mg og pamidronat 90 mg administreret hver 3. til 4. uge sammenlignet hos patienter med myelomatose eller brystkræft med mindst en knogleskade. Resultaterne viste, at behandling med 4 mg zoledronsyre producerede en sammenlignelig effekt med den, der blev opnået med pamidronat 90 mg til forebyggelse af SRE. Flere hændelsesanalyser viste en signifikant 16% reduktion i risikoen for at udvikle SRE hos patienter behandlet med 4 mg zoledronsyre sammenlignet med dem, der blev behandlet med pamidronat. Effektresultater er vist i tabel 4.
Tabel 4: Effektresultater (brystkræft og patienter med multipelt myelom)
* Inkluderer hvirvel- og ikke-hvirvelfrakturer
** Inkluderer alle skeletbegivenheder, totalt antal samt tid til hver begivenhed under undersøgelsen
NR Ikke opnået
NA Ikke relevant
Zoledronsyre 4 mg blev også undersøgt hos 228 patienter med dokumenterede knoglemetastaser fra brystkræft i et dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret studie for at evaluere effekten af 4 mg zoledronsyre på skeletmorbiditetsforholdet (SRE), beregnet som det samlede antal skeletrelaterede hændelser (SRE) (eksklusive hypercalcæmi og korrigeret for tidligere brud) divideret med den samlede risikotid. Patienterne tog 4 mg zoledronsyre eller placebo hver fjerde uge i et år. Patienterne var jævnt fordelt mellem zoledronsyre- og placebo -behandlingsgrupperne.
SRE -forholdet (hændelser / personår) var 0,628 for zoledronsyre og 1,096 for placebo. Andelen af patienter med mindst én SRE (eksklusive hypercalcæmi) var 29,8% i zoledronsyrebehandlingsgruppen sammenlignet med 49,6% i placebogruppen ( p = 0,003). I zoledronsyrebehandlingsgruppen blev mediantiden til starten af det første SRE ikke nået over undersøgelsens varighed og blev signifikant forlænget i forhold til placebo (p = 0,007) Multiple hændelsesanalyse (risikoforhold = 0,59, p = 0,019) viste en 41% reduktion i risikoen for at udvikle SRE i gruppen på 4 mg zoledronsyre sammenlignet med placebo.
I zoledronsyrebehandlingsgruppen var der en statistisk signifikant forbedring af smertescore (vurderet af Brief Pain Inventory (BPI) spørgeskemaet) fra uge 4 og for alle efterfølgende evalueringer foretaget i løbet af undersøgelsen sammenlignet med placebo. For zoledronsyre var smertescoren konsekvent under baseline, og smertereduktion var forbundet med en tendens i faldet i smertebehandlingsscore.
Resultater af kliniske forsøg i behandlingen af TIH
Kliniske undersøgelser af neoplastisk hypercalcæmi (TIH) har vist, at effekten af zoledronsyre er karakteriseret ved et fald i calcium og calciumudskillelse i urinen. I fase I-dosisundersøgelser hos patienter med let til moderat neoplastisk hypercalcæmi (TIH) lå de effektive doser, der blev testet, i størrelsesordenen 1,2-2,5 mg.
For at verificere virkningerne af zoledronsyre 4 mg sammenlignet med pamidronat i en dosis på 90 mg, blev resultaterne af to "centrale" multicenter kliniske forsøg hos patienter med TIH samlet til en "foruddefineret analyse. Syren" zoledronic med 8 mg viste hurtigere normalisering af serumkalciumkoncentrationen på dag 4 og ved 4 mg og 8 mg på dag 7. Følgende responsfrekvenser blev observeret:
Tabel 5: Procentdel af patienter, der viste et fuldstændigt svar, (pr. Dag) i de samlede undersøgelser i TIH
Mediantiden til normalisering af calcium var 4 dage. Median tid til tilbagefald (ny stigning i serumalbumin korrigeret calcium ≥ 2,9 mmol / l) varierede fra 30 til 40 dage hos patienter behandlet med zoledronsyre sammenlignet med 17 dage hos patienter behandlet med pamidronat 90 mg (p: 0,001 for 4 mg dosis og 0,007 for dosis på 8 mg). Der er ingen statistisk signifikante forskelle mellem de to forskellige doser zoledronsyre.
I kliniske forsøg blev 69 patienter, der fik tilbagefald eller var ildfaste til indledende behandling (doser på 4 mg, 8 mg zoledronsyre eller 90 mg pamidronat) yderligere behandlet med 8 mg zoledronsyre. Responsen på behandlingen hos disse patienter var cirka 52%. Da disse patienter yderligere blev behandlet med kun 8 mg dosis, er der ingen data tilgængelige til sammenligning med dosis på 4 mg.
I kliniske undersøgelser af patienter med neoplastisk hypercalcæmi (TIH) var den overordnede sikkerhedsprofil mellem alle tre behandlingsgrupper (zoledronsyre 4 mg og 8 mg og pamidronat 90 mg) ens i type og sværhedsgrad.
Pædiatrisk population
Resultater af kliniske undersøgelser af behandling af alvorlig osteogenesis imperfecta hos pædiatriske patienter fra 1 til 17 år
Virkningerne af intravenøs infusion af zoledronsyre til behandling af pædiatriske patienter (i alderen 1 til 17 år) med alvorlig osteogenesis imperfecta (type I, III og IV) blev sammenlignet med intravenøs infusion af pamidronat, i en international undersøgelse., Multicenter, randomiseret , åben etiket med henholdsvis 74 og 76 patienter i hver behandlingsgruppe. Undersøgelsesbehandlingsperioden var 12 måneder forud for en 4-9 ugers screeningsperiode, hvor der blev givet D-vitamin og calciumtilskud i mindst 2 uger. I det kliniske program modtog patienter i alderen 1 til 3 år 0,025 mg / kg zoledronsyre (op til en maksimal enkeltdosis på 0,35 mg) hver 3. måned, og patienter i alderen 3 til 17 år fik 0 0,05 mg / kg zoledronsyre (op til en maksimal enkeltdosis på 0,83 mg) hver 3. måned. En forlængelsesundersøgelse blev udført for at evaluere den langsigtede generelle og nyresikkerhedsprofil af zoledronsyre administreret en eller to gange om året i yderligere 12 måneder hos børn, der havde afsluttet et år. Behandling med zoledronsyre eller pamidronat i hovedundersøgelsen .
Undersøgelsens primære endepunkt var den procentvise ændring fra baseline i lumbal rygsøjlet knoglemineraltæthed (BMD) efter 12 måneders behandling.De forventede virkninger af behandlingen på BMD var ens, men undersøgelsesdesignet var ikke robust nok til at fastslå den ikke- ringere effekt af zoledronsyre. Især var der ingen klare tegn på effekt på brudforekomst eller smerter. Bivirkninger med lange knoglebrud i underekstremiteterne blev rapporteret hos ca. 24% (lårben) og 14% (tibia) af patienter med alvorlig osteogenesis imperfecta behandlet med zoledronsyre, versus 12% og 5% af de behandlede patienter med pamidronat, uanset af sygdomstype og årsagssammenhæng, men den samlede forekomst af brud var sammenlignelig mellem patienter behandlet med zoledronsyre og pamidronat: 43% (32/74) vs 41% (31/76). Fortolkning af brudrisiko er vanskeliggjort af det faktum at brud er almindelige hændelser hos patienter med alvorlig osteogenesis imperfecta som en del af sygdomsprocessen.
Den type bivirkninger, der blev observeret i denne population, svarede til den, der tidligere er observeret hos voksne med fremskredne maligniteter, der involverer knogler (se pkt. 4.8) Bivirkninger, rangordnet efter hyppighed, er vist i tabel 6. Bivirkninger er klassificeret i henhold til følgende konvention: meget almindelig (≥1 / 10), almindelig (≥1 / 100,
Tabel 6: Bivirkninger observeret hos pædiatriske patienter med alvorlig osteogenese imperfecta 1
1 Bivirkninger, der forekom med en frekvens
Hos pædiatriske patienter med alvorlig osteogenesis imperfecta synes zoledronsyre sammenlignet med pamidronat at være forbundet med mere udtalte risici for akutfasereaktion, hypokalcæmi og uforklarlig takykardi, men denne forskel reduceres efter efterfølgende infusioner.
Det Europæiske Lægemiddelagentur har frafaldet forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med zoledronsyre i alle undergrupper af den pædiatriske population til behandling af neoplastisk hypercalcæmi og forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos berørte patienter. Fra fremskredne maligne tumorer, der involverer knogler (se afsnit 4.2 for information om pædiatrisk brug).
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
Farmakokinetiske undersøgelser efter enkelte og gentagne 5 og 15 minutters intravenøse infusioner af 2, 4, 8 og 16 mg zoledronsyre hos 64 patienter med knoglemetastaser har vist følgende resultater uanset dosering.
Efter initiering af zoledronsyre -infusionen stiger plasmakoncentrationerne af zoledronsyre hurtigt og når sit højeste ved slutningen af infusionsperioden efterfulgt af et hurtigt fald til en koncentration
Zoledronsyre, administreret intravenøst, elimineres efter en proces, der finder sted i tre faser: hurtig forsvinden af lægemidlet fra den systemiske cirkulation, med et bifasisk forløb, med en plasmahalveringstid på (t½α) 0,24 og (t½β) 1 , 87 timer, efterfulgt af en langsom eliminationsfase med terminal eliminationshalveringstid på (t½γ) 146 timer. Der er ingen ophobning af zoledronsyre i plasma efter flere doser administreret hver 28. dag. Zoledronsyre metaboliseres ikke og udskilles uændret via nyrerne. Efter de første 24 timer er 39 ± 16% af den administrerede dosis til stede i urinen, mens resten hovedsageligt er bundet til knoglevæv. Meget frigives fra knoglevæv. langsomt ind i det systemiske kredsløb og derefter elimineret via nyrerne. Kropsclearance er 5,04 ± 2,5 l / t, uanset dosis og ikke påvirket af køn, alder, race og kropsvægt. Forøgelsen af infusionstiden 5 til 15 minutter gav en 30 % fald i zoledronsyrekoncentration i slutningen af infusionen, men ændrede ikke området under kurven (plasmakoncentration versus tid).
Som med andre bisphosphonater var variationen mellem patienter i farmakokinetiske parametre for zoledronsyre høj.
Der er ingen farmakokinetiske data tilgængelige for zoledronsyre hos patienter med hypercalcæmi eller hos patienter med leverinsufficiens. In vitro, zoledronsyre hæmmer ikke humane cytochrom P450 -enzymer, udviser ikke biotransformation og en mængde fæces i dyreforsøg, hvilket understøtter det faktum, at der ikke er en relevant rolle for leverfunktionen i zoledronsyrens farmakokinetik.
Renal clearance af zoledronsyre var korreleret med kreatininclearance, hvilket tegnede sig for renal clearance 75 ± 33% af kreatininclearance, som var i gennemsnit 84 ± 29 ml / min (område 22 til 143 ml / min) i de 64 undersøgte kræftpatienter. Befolkningsanalyser viste at for en patient med en kreatininclearance på 20 ml / min (alvorligt nedsat nyrefunktion) eller 50 ml / min (moderat nedsat nyrefunktion) skal den tilsvarende clearance, der forudsiges for zoledronsyre, svare til henholdsvis 37% eller 72% af den for en patient med en kreatininclearance på 84 ml / min. Der er kun begrænsede farmakokinetiske data tilgængelige hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance
I et in vitro -studie viste zoledronsyre en lav affinitet for cellulære komponenter i humant blod med en gennemsnitlig plasmakoncentrationshastighed på 0,59% over et område på 30 ng / ml til 5000 ng / ml. Plasmaproteinbinding er lav, med fri fraktion fra 60% ved 2 ng / ml til 77% ved 2000 ng / ml zoledronsyre.
Særlige kategorier af patienter
Pædiatriske patienter
Begrænsede farmakokinetiske data for børn med svær osteogenese imperfecta tyder på, at farmakokinetikken for zoledronsyre hos børn i alderen 3 til 17 år ligner den hos voksne, når man overvejer et lignende dosisniveau (mg / kg)., Kropsvægt, køn og kreatininclearance. synes ikke at påvirke den systemiske eksponering af zoledronsyre.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Akut forgiftning
Den maksimale ikke-dødelige dosis til enkelt intravenøs administration var 10 mg / kg legemsvægt hos musen og 0,6 mg / kg hos rotter.
Subkronisk og kronisk toksicitet
Zoledronsyrens tolerabilitet var god efter subkutan administration hos rotter og intravenøs administration hos hund i doser op til 0,02 mg / kg / dag i 4 uger.Subkutan administration af 0,001 mg / kg / dag hos rotte og intravenøs administration af 0,005 mg / kg hver 2-3 dage hos hunde op til 52 uger var veltolereret.
Det hyppigste fund i gentagelsesdosisundersøgelser er en stigning i svampet knoglevæv i metafyserne af lange knogler hos dyr i udvikling ved omtrent alle doser, hvilket afspejler produktets farmakologiske aktivitet på knogleresorption.
Sikkerhedsmargener for nyreeffekter har vist sig at være små i langtidsundersøgelser med dyr ved gentagne parenterale doser, men de kumulative ingen bivirkningsniveauer (NOAEL'er) pr. Enkeltdosis (1,6 mg / kg) og flerdosisundersøgelser op til en måned ( 0,06-0,6 mg / kg / dag) har ikke vist nogen nyrevirkninger ved doser, der svarer til eller overstiger den maksimale terapeutiske dosis hos mennesker. Langsigtet gentagen administration af dosisgrupper inden for den maksimale terapeutiske dosis, der blev anvendt hos mennesker til zoledronsyre, gav toksiske virkninger i andre organer, herunder mave-tarmkanalen, leveren, milten og lungerne samt på injektionssteder.
Toksicitetsundersøgelser af reproduktiv funktion
Zoledronsyre viste sig at være teratogent hos rotter efter subkutan administration af doser ≥ 0,2 mg / kg. Maternel toksicitet blev observeret hos kaninen, selvom der ikke blev observeret nogen teratogene eller føtotoksiske virkninger. Ved den laveste dosis testet hos rotter (0, 01 mg / kg legemsvægt) dystocia blev observeret.
Mutagenese og carcinogenese
I de udførte mutagenicitetstests viste zoledronsyre ikke at have mutagene virkninger eller kræftfremkaldende potentiale.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Pulver hætteglas: Mannitol
Natriumcitrat
Hætteglas med solvens: Vand til injektionsvæsker
06.2 Uforenelighed
For at undgå potentiel uforenelighed skal den rekonstituerede Zometa -opløsning fortyndes med 0,9% saltvandsopløsning eller 5% vægt / volumen glucoseopløsning.
Dette lægemiddel må ikke blandes med infusionsvæsker, der indeholder calcium eller andre divalente kationer, f.eks. Ringer's laktatopløsning, og skal administreres som en enkelt intravenøs opløsning i en separat infusionslinje.
06.3 Gyldighedsperiode
3 år.
Efter rekonstituering og fortynding: Fra et mikrobiologisk synspunkt bør den rekonstituerede og fortyndede infusionsvæske, opløsning anvendes straks. Hvis den ikke bruges med det samme, er opbevaringstider og -betingelser inden brug brugerens ansvar og vil normalt ikke være længere end 24 timer ved 2 C - 8 C. Den nedkølede opløsning skal bringes i temperatur. Miljø før administration.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
Opbevaringsbetingelser for den rekonstituerede infusionsvæske, opløsning, se afsnit 6.3.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Hætteglas med pulver: 6 ml farveløse hætteglas, type I hydrolytisk glas (Ph. Eur.).
Hætteglas med opløsningsmiddel: 5 ml hætteglas med farveløst glas.
Enkeltpakninger indeholdende henholdsvis 1 eller 4 hætteglas og 1 eller 4 ampuller vand til injektionsvæsker.
Multipakker indeholdende 10 (10 pakker med 1 + 1) hætteglas og ampuller med vand til injektionsvæsker.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Pulveret skal tidligere rekonstitueres i 5 ml vand til injektionsvæsker ved hjælp af det særlige hætteglas, der følger med produktpakken. Opløsningen af pulveret skal være fuldstændig, før opløsningen tages til yderligere fortynding. Den nødvendige mængde rekonstitueret opløsning skal fortyndes yderligere i 100 ml calciumfri infusionsvæske, opløsning (0,9% vægt / vol saltvand eller 5% vægt / vol glucoseopløsning).
Yderligere oplysninger om håndtering af Zometa, herunder vejledning om forberedelse af reducerede doser, findes i afsnit 4.2.
Aseptiske teknikker skal følges under forberedelse af infusionen. Kun til engangsbrug.
Kun den klare opløsning, fri for synlige partikler og farveløs, bør anvendes.
Sundhedspersonale bør rådes til ikke at bortskaffe ubrugt Zometa gennem husholdningsaffaldssystemet.
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Storbritannien
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU / 1/01/176 / 001-003
035263033
035263019
035263021
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 20.03.2001
Dato for seneste fornyelse: 20.03.2006
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
D.CCE juli 2015