Indirekte cholinomimetiske lægemidler

Se også: direkte kolinomimetiske lægemidler

Indirekte cholin-mimetiske lægemidler har en anden virkningsmekanisme, som involverer reversibel (terapeutisk effekt) eller irreversibel (toksisk effekt) blok af enzymet, der er ansvarligt for nedbrydning af acetylcholin, for at øge dets koncentration på synaptisk niveau; derfor vi kan definere dem som cholinerge receptoragonister.

For at forstå virkningsmekanismen for denne klasse af lægemidler er det først og fremmest nødvendigt at præcisere enzymets funktion Acetylcholineesterase: det har to steder, et negativt ladet, som den kationiske del af acetylcholin interagerer med, og et esterase -sted er ansvarligt til afacetylering af acetylcholin. Indirekte cholinmimetika har derfor en kationisk portion, som interagerer med enziamas anioniske sted og en funktionel gruppe, der ligner esterase -stedet; afhængigt af hvilken funktionel gruppe de præsenterer, er cholinesterasehæmmerne opdelt i:

simple alkoholer udstyret med en kvaternær ammoniumgruppe, der binder sig til enzymets aktive sted ved svage bindinger (ionisk eller hydrogen), såsom edrophonium; enzym-inhibitor-komplekset involverer ikke kovalente bindinger, derfor modstår det i kort tid;
estere af carbaminsyre udstyret med alkoholer, der bærer kvaternære ammoniumgrupper eller tertiære amingrupper, såsom neostigimin. Sidstnævnte undergår en hydrolyse svarende til acetylcholins, selvom den kovalente binding af det carbamylerede enzym er meget resistent (op til 6 timer); det er imidlertid en reversibel proces;
organiske derivater af fosforsyre (organfosfater), binder i første omgang til enzymet og hydrolyseres; resultatet er et phosphoryleret enzym på det aktive sted. Fosfor-enzymbindingen er ekstremt stabil, og hydrolyse tager meget lang tid (hundredvis af timer); Desuden kan det fosforylerede enzym undergå "ældning" -processen, dette indebærer brud på en af inhibitorens to oxygen-fosforbindinger og en yderligere styrkelse af fosfor-enzymbindingen. Ældningshastigheden varierer alt efter fosfatorgans kemiske beskaffenhed, for eksempel har nervegasserne, bestanddelene i de farligste kemiske våben, en ekstremt reduceret ældningstid. Stærkt nukleofile stoffer, såsom pralidoxim, er i stand til at splitte fosforet -enzymbinding, så længe de administreres, før aldring har fundet sted. Mange organfosfater er stærkt fedtopløselige væsker, der derfor absorberes godt af huden, lungerne, mave-tarmkanalen og bindehinden; hvilket gør dem meget farlige for mennesker, men lige så effektive som insekticider og pesticider.På grund af den betydelige virkningstid, der degenererer til en toksisk virkning, defineres organ-fosforsyre-inhibitorer undertiden som irreversible hæmmere af cholinesterase, mens edrophonium og carbamater ville falde i kategorien reversible hæmmere. En forgiftning af fosfororganer har centrale og perifere virkninger: mental forvirring, koma, øget sekretion, diarré, opkastning, nedsat hjerteaktivitet, bronkokonstriktion, indledende vaskulære fascikulationer og muskellammelse; normalt opstår døden på grund af blokering af åndedrætsmusklerne.

De vigtigste terapeutiske anvendelser af direkte og indirekte cholinerge agonister vedrører:

terapi af glaukom, hvor de reducerer intraokulært tryk gennem sammentrækning af ciliary muskel, hvilket letter udstrømningen af vandig humor;
tarm- og postoperativ blæreatoni, i dette tilfælde skal lægen først sikre sig, at der ikke er mekaniske forhindringer, fordi en stigning i trykket i kanalen forud for obstruktionen kan føre til perforering;
som modgift i tilfælde af atropinforgiftning.

Cholinesterasehæmmere er også meget udbredt i meget alvorlige sygdomme, såsom myastheni og Alzheimers sygdom; i sidstnævnte tilfælde bremser de begyndelsen af demens hos patienten ved at øge koncentrationen af acetylcholin i hjerneområderne, der er ansvarlige for kognitive funktioner. Myasthenia er en sygdom i de neuromuskulære knudepunkter i skeletmusklerne, hvor en autoimmun proces fører til funktionsfejl eller ødelæggelse af nikotinreceptorer; med andre ord, musklerne mister evnen til at trække sig sammen, derfor er administration af colino-mimetika, der indirekte øger koncentrationen af Ach, gyldig.
De mest almindelige bivirkninger relateret til brugen af colino-mimetiske lægemidler skyldes overdreven stimulering af muskarinreceptorer, derfor er de kendetegnet ved: diarré, kraftig svedtendens, miose, kvalme og urinlidelser.