Duchenne muskeldystrofi

of Duchenne (DMD) er en genetisk sygdom, ofte arvet i naturen, som påvirker musklerne og forårsager deres progressive spild.
Årsagen til Duchenne muskeldystrofi er mutationen af ​​genet, der koder for dystrofin, et protein, der er vigtigt for musklernes sundhed og funktion.
Duchenne muskeldystrofi begynder at manifestere sig i de første leveår og påvirker aktiviteten af ​​lemmernes hovedmuskler; fra dette øjeblik forværres patienternes forhold langsomt men gradvist: i barndommen tvinger det dem til kørestol og, mellem ungdomsårene og begyndelsen af ​​voksenalderen forårsager det de første hjerte- og åndedrætsproblemer, hvis udvikling vil være den mest almindelige dødsårsag frem til 30 år.
Desværre er der stadig ingen kur mod Duchenne muskeldystrofi; de syge kan dog regne med forskellige symptomatiske behandlinger, der er i stand til at lindre symptomerne og forlænge levetiden.

Kort påmindelse om genetik

Hvad er DNA?

Indeholdt i cellekernen er DNA det biologiske makromolekyle, der indeholder alle de oplysninger, der er nødvendige for den korrekte udvikling og funktion af cellerne i de levende organismer, hvor det er til stede.

Hvad er kromosomer?

Kromosomer er de strukturelle enheder, hvor DNA er organiseret.
Hver celle i et sundt menneske indeholder 22 par autosomale (eller ikke-køn) kromosomer og et par kønskromosomer (disse er et X og et Y, hos mænd og to X'er hos kvinder).
Det ene kromosom af hvert par af de 23 er fra moderen, mens det andet er fra faderen.

Hvad er gener?

Gener er korte strækninger (eller sekvenser) af DNA med en grundlæggende biologisk betydning: fra dem stammer faktisk molekyler, der er grundlæggende for livet: proteiner.
For hvert gen er der to versioner, kaldet alleler, som tilhører den ene moderkromosom og den anden til faderligt kromosom.

Hvad er en genetisk mutation?

Det er en "ændring af DNA -sekvensen, der danner et gen.
På grund af denne ændring er det resulterende protein enten defekt eller helt fraværende; i begge tilfælde kan virkningerne være skadelige både for cellens liv, hvor mutationen forekommer, og for organismen som helhed.

).

Duchenne muskeldystrofi: Hvilke muskler påvirker det?

Duchenne muskeldystrofi påvirker først frivillige muskler i under- og øvre lemmer, der har en vis relation til bagagerummet. Typiske mål for sygdommen er derfor: quadriceps, iliopsoas og balder, hvad angår underekstremiteterne, og deltoiderne, brystet, subscapularis, hvad angår de øvre lemmer.

På et senere tidspunkt strækker DMD sig til åndedrætsmusklerne og myokardiet, selvom de ikke ligefrem er frivillige muskler.

Det skal bemærkes, at de første muskler nogensinde, der lider af Duchenne muskeldystrofi, er de nedre lemmer.

Epidemiologi: Hvor almindelig er Duchenne muskeldystrofi?

For genetiske mekanismer, der vil blive diskuteret senere, påvirker Duchenne muskeldystrofi hovedsageligt mænd og kun sjældent hunner.

Ifølge epidemiologiske data ville en ud af hver 3.500-6.000 mænd blive født med DMD.

Der er forskellige former for muskeldystrofi; blandt disse er Duchennes mest almindelige.

Vidste du, at ...

I Italien ville der være omkring 2.000 mennesker med Duchenne muskeldystrofi.

For yderligere information: Typer af muskeldystrofi .
Den mutation, der er ansvarlig for DMD, resulterer i fuldstændigt fravær af dystrofin.

Dystrofin

Dystrophin er et protein i cellerne, der udgør muskelfibrene. Det udfører forskellige funktioner, især:

• Det forbinder muskelfiberens membran, kaldet sarcolemma, til cellemembranen og den ekstracellulære matrix.
• Det regulerer bevægelserne af calciumionen inde i cellen (N.B: calcium er ansvarlig for muskelsammentrækning).

I fravær af dystrofin mislykkes disse processer derfor, og muskelcellen undergår fatalt oxidativt stress.

Duchenne muskeldystrofi: patogenesen

Shutterstock

Fraværet af dystrofin har forskellige konsekvenser:

• En overdreven indtrængning af calciumion i sarcolemmaet sker. Denne hændelse forårsager en overdreven indtrængning af vand i muskelcellernes (myocytter) mitokondrier, som "brister".
• Plasmamembraner i muskelceller bliver skrøbelige og går let i stykker.
  Denne skrøbelighed af membranerne, der er forbundet med tabet af mitokondrier, fører til cellenekrose.
• Hændelserne beskrevet ovenfor har en decideret hurtigere tid end de cellulære mekanismer, der er ansvarlige for at reparere og udskifte kompromitterede myocytter. Dette fører uundgåeligt til en gradvis forværring af situationen.
• Udskiftning af døde myocytter er bindevæv (eller fibrotiske) væv og fedtceller. Denne proces fremhæves af den eneste tilsyneladende forstørrelse af nogle muskler, en udvidelse, som eksperter definerer med udtrykket pseudohypertrofi.

Duchenne muskeldystrofi: Genetik

Duchenne muskeldystrofi er en sygdom, der følger et X-linket recessivt arvsmønster:

• Koblet til X -kromosomet det betyder, at sygdommen afhænger af mutationen af ​​et gen placeret på kønskromosom X;
• Recessiv det betyder, at begge alleler i det ansvarlige gen skal være muteret, for at patologien skal være manifest.

DMD påvirker hovedsageligt det mandlige køn af en meget specifik genetisk årsag: manden har kun et X -kromosom (det andet er et Y -kromosom), hvorfor mutationen af ​​et gen, der er til stede i det, fratager hele organismen det kodede protein. Fra det samme gen; kvinden har derimod to X -kromosomer, og i nærvær af genetiske sygdomme med recessiv arv er mutationen af ​​kun en af ​​dem ikke tilstrækkelig til at bestemme patologien (det sunde kromosom kompenserer for manglerne ved muteret).

For at en kvinde skal lide af Duchenne -muskeldystrofi, skal begge X -kromosomer være muteret i dystrofingenet: dette er en sjælden, men ikke umulig, omstændighed, der ses hos cirka en ud af 50.000 kvinder.

Faktisk skal det bemærkes, at DMD af en række komplekse genetiske årsager, der ikke er beskrevet her, også kan forekomme hos nogle kvinder med kun et muteret X -kromosom.

Duchenne muskeldystrofi: Arv og transmission

Shutterstock

Duchenne muskeldystrofi kan være en arvelig sygdom; en genetisk sygdom er en tilstand på grund af mutationer, der er videregivet fra en af ​​forældrene (eller endda begge).

I de fleste tilfælde udløses arvelig DMD af "mødet mellem en sund mand og en kvinde, der er en sund bærer af sygdommen. En mutation i genet, der koder for dystrofin.

I en sådan situation kan kun mandlige børn være syge; døtrene kan derimod kun være sunde bærere af sygdommen.
Alt dette sker af den ovenfor forklarede årsag, der vedrører det forskellige antal X -kromosomer, der er til stede i de to køn.

Her er mere detaljeret, hvad der kan ske, når en sund mand og en sund kvinde med DMD får et barn:

• DET sønner de har 50% chance for at være syge eller raske. De er syge, hvis de arver det muterede X -kromosom fra deres mor, mens de er raske, hvis de arver X -kromosomet uden mutationer fra deres mor.
• Det døtre har en 50% chance for at være sund eller en sund bærer af sygdommen. De er raske, hvis de arver det sunde X -kromosom fra moderen, mens de er raske bærere, hvis de modtager det muterede X fra moderen.

Som det ses, spiller moren i den undersøgte situation, både med sønner og døtre, altid en central rolle.

Det skal bemærkes, at arvelig Duchenne muskeldystrofi også kan være resultatet af mødet mellem en syg mand og en rask kvinde, der er bærer af sygdommen.

I denne særlige omstændighed har mandlige børn fortsat en 50% chance for at være raske eller syge (af samme årsager som i det foregående tilfælde), mens kvindelige døtre kan være sunde bærere af sygdommen eller syge (under hensyntagen til det fra deres far døtre arver altid det muterede X, de er syge, hvis de også modtager moderens muterede X -kromosom).

I forhold til det første analyserede tilfælde er denne anden situation decideret sjældnere, bevis på dette er, at en kvinde ud af 50.000 er født med DMA.

Erhvervet Duchenne muskeldystrofi

Selvom det er meget sjældent, kan Duchenne muskeldystrofi også være en tilstand udviklet kort tid efter undfangelsen under embryonisk udvikling som følge af en spontan mutation.

I dette tilfælde taler vi om erhvervet Duchenne muskeldystrofi.

I erhvervede former for DMD er forældrene både raske, og mutationsbegivenheden er fuldstændig uoverskuelig.

og at køre; efterfølgende kæmper han også med at bevæge sine arme og nakke.

Mellem ungdomsårene og begyndelsen af ​​voksenalderen skrider svagheden videre og påvirker næsten alle musklerne, herunder de ufrivillige, der er ansvarlige for vejrtrækning og myokardiet.

Det skal bemærkes, at nogle patienter i løbet af sygdommen også udvikler kognitive underskud og adfærdsforstyrrelser.

Yderligere oplysninger: Symptomer på muskeldystrofi hos Duchenne

Duchenne muskeldystrofi: motoriske symptomer

De karakteristiske motoriske manifestationer af Duchenne muskeldystrofi er:

• Forsinkelse af de første trin (N.B: det kan også forekomme hos raske børn);
• Vanskeligheder med at gå, løbe, hoppe og gå op ad trapper på grund af svaghed i musklerne i underekstremiteterne;
• Turen svinger, svarende til den for en "gås" (svingende eller vippende gangart);
• Hypostheni i musklerne i de øvre lemmer og nakke;
• Vanskeligheder med at rejse sig fra jorden. Patienten "klatrer" på sig selv og støtter sine øvre lemmer og knæ (Gowers tegn);
• Forstørrelse af kalvene på grund af et fænomen, der allerede er nævnt kendt som pseudohypertrofi;
• Lumbal skoliose og hyperlordose på grund af svækkelsen af ​​hoftebøjningsmusklerne;
• Kontrakturer på grund af langvarig immobilitet efterfulgt af ledforstyrrelser.

Mellem slutningen af ​​barndommen og begyndelsen af ​​puberteten er de motoriske vanskeligheder, der påvirker underekstremiteterne, sådan at de tvinger patienten til at bruge en kørestol.

Normalt er DMD -patienten i en alder af 21 år lammet fra nakken og ned.

Duchenne muskeldystrofi: kognitive symptomer

Som forventet udvikler nogle DMD -patienter kognitive underskud og adfærdsforstyrrelser over tid.
Disse tilstande omfatter f.eks. Ordblindhed, ADHD (opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse) og korttidshukommelsesunderskud.

Duchenne muskeldystrofi: Komplikationer

Typisk starter i ungdomsårene eller sent i ungdomsårene, strækker Duchenne muskeldystrofi sig til hjertets muskler (myokard), hvilket resulterer i en form for udvidet kardiomyopati.

Efterfølgende involverer sygdommen også de ufrivillige vejrtrækningsmuskler (membran og intercostale muskler) og musklerne, der er ansvarlige for at tygge; denne yderligere forværring, i begyndelsen, disponerer kun for luftvejsinfektioner (f.eks. lungebetændelse) og forårsager senere respirationssvigt.

Det skal bemærkes, at der i mellemtiden også optræder osteoporose (på grund af tvungen immobilitet) og gastrointestinale problemer (forstoppelse) i forbindelse med et tab af funktion af tarmens glatte muskler.

Kardiomyopati og åndedrætsproblemer skrider frem til det punkt, hvor de er dødelige: Normalt sker dødsfald hos patienter med Duchenne muskeldystrofi på grund af hjerte-respiratoriske komplikationer.

Dødsalderen for de fleste patienter er omkring 30 år.

(fysisk undersøgelse);

Familie historie;

Blodkvantificering af kreatinkinase;

Muskelbiopsi;

L "elektromyografi;

En genetisk test.

Kreatinkinasemåling

Blodet indeholder et enzym, kreatinkinase (CK eller CPK).

Patienter med DMD viser sig at have meget høje doser kreatinkinase, 10 til 100 gange højere end normalt.

Måling af blodkreatinkinase -niveauer er nyttig til at identificere en unormal tilstand, der påvirker musklerne, men det er ikke særlig specifikt: ud over DMD forårsager faktisk flere andre tilstande en betydelig stigning i CK.

Muskelbiopsi

Muskelbiopsi er normalt det næste trin efter kreatinkinasetesten. Analysen af ​​en prøve af muskelvæv gør det faktisk muligt at studere cellerne, der sammensætter det, for at evaluere muskelfibrenes tilstand og for at kvantificere dystrofins niveauer.
Fjernelse af et stykke muskel involverer en lille operation under lokalbedøvelse.

Muskelbiopsi hos en patient med DMD: resultaterne af analyserne

• Komplet fravær af dystrofin (lave niveauer kendetegner andre former for muskeldystrofi).
• Tilstedeværelse af fibro-fedtvæv i stedet for muskler (tegn på pseudohypertrofi).
• Muskelfibre degenererer.

Elektromyografi

Elektromyografi er en diagnostisk procedure, der sigter mod at vurdere sundheden for muskler og perifere nerver, der styrer deres aktivitet.
Baseret på brugen af ​​elektroder, nålelektroder og et instrument kaldet en elektromyograf, giver denne test os mulighed for at analysere muskelaktivitet som reaktion på nervestimuli.

Hos mennesker med Duchenne muskeldystrofi viser elektromyografi, at musklerne ikke reagerer på nerveimpulser som under normale forhold.

Elektromyografi hjælper med at diagnosticere DMD, fordi den adskiller patologier på grund af muskeldysfunktioner (f.eks. Muskeldystrofier) ​​fra sygdomme af nervøs oprindelse, der har konsekvenser for musklen (f.eks. Motorneuronsygdomme).

Genetisk test

Den genetiske analyse af en persons kromosomprofil gør det muligt at identificere eventuelle genetiske mutationer, der påvirker kromosomerne.

Den genetiske test af den kromosomale profil er normalt den diagnostiske undersøgelse, der bekræfter tilstedeværelsen eller fraværet af Duchenne muskeldystrofi.

Genetisk evaluering kan udføres ikke kun i den postnatale fase (efter fødslen), men også før fødslen (prænatal).
Til en postnatal test er en blodprøve og efterfølgende analyse af blodprøven tilstrækkelige; til en prænatal test er der derimod to muligheder: Foster -DNA (som har en lille fejlmargin) og analyse af en prøve af fostervand taget ved fostervandsprøve eller CVS (lille risiko for abort).

og osteoartikulær.

Fysioterapi, motorisk aktivitet og ortopædiske hjælpemidler

Fysioterapi og regelmæssig motorisk aktivitet er afgørende for at bremse atrofi og svækkelse af musklerne.

At opmuntre patienten til at bevæge sig, naturligvis så langt som muligt, tjener til at tone musklerne og forhindre (eller i det mindste udsætte) nogle komplikationer; fysisk træning modsætter sig faktisk osteoporose, forstoppelse og skoliose.

Konstant fysioterapi, postural uddannelse og brug af ortopædiske hjælpemidler bevarer, i det mindste delvist, led-, sener og muskelmobilitet.

Huske på, at ...

Når funktionen af ​​de nedre lemmer muskler er fuldstændig kompromitteret, er patienten med DMD begrænset til en kørestol.

I nærvær af DMD kan indtagelse af kortikosteroider hjælpe med at opretholde patientens muskelmasse og styrke.
Kortikosteroider, der almindeligvis bruges hos patienter med Duchenne muskeldystrofi, omfatter prednisolon og deflazacort.

Behandling og forebyggelse af komplikationer

Når DMD komplicerer hjertets og åndedrætsmusklernes sundhed, kræver patienten medicin for at kontrollere udvidet kardiomyopati, en bærbar vejrtrækningsenhed til mekanisk ventilation og undertiden en pacemaker.
Desuden anbefaler læger altid, når sygdommen er nået dette stadie, at man får influenzavaccine og pneumokokvaccine for at forhindre de mest almindelige luftvejsinfektioner for DMD -patienter.

I nærvær af alvorlig skoliose er kirurgi påkrævet; det samme gælder, når tyggefunktionen er fuldstændig nedsat (gastrostomi).

Komplikationer Behandling Forebyggelse Åndedrætsforstyrrelser

Vacciner:

• Anti-influenza
• Anti-pneumokok

Ikke-invasiv ventilation, implementeret ved brug af en bærbar åndedrætsmaske.

Periodiske kontroller:

• Lungefunktionstest
• Blodets iltniveau.

Hjertelidelser

Lægemidler til behandling af kardiomyopati:

• Betablokkere;
• Diuretika;
• ACE -hæmmere.

Periodiske kontroller:

• Elektrokardiogram;
• Ekkokardiogram;
• Ultralyd.

Fordøjelsesforstyrrelser

Lægemidler:

• Afføringsmidler mod forstoppelse.

Kirurgi:

• Gastrostomi, til patienter med tygge- og synkebesvær.

Fiberrig kost. Osteoporose

Sådan gør du dine knogler "stærkere":

• Administration af D -vitamin og calcium;
• Eksponering for sollys.

Tilskynde til fysisk aktivitet. Fælles lidelser

Kirurgi:

• Hoftefleksor tenotomi;
• Især strækning af senerne. den achilleo

Tilskynde til fysisk aktivitet.

Godkendte lægemidler til Duchenne muskeldystrofi

• I 2014 godkendte EMA (European Medicines Agency) Ataluren, et lægemiddel, der har vist sig at forbedre symptomerne på patienter med cystisk fibrose og Duchenne muskeldystrofi.
  Det skal bemærkes, at virkningerne af Ataluren hos DMD -patienten kun er mærkbare, når motivet stadig er i stand til at gå.
  Ataluren er ikke ligefrem en godkendt medicin mod Duchenne muskeldystrofi.
• I 2016, i USA, FDA (Food and Drug Administration) godkendte det første specifikke lægemiddel mod Duchenne muskeldystrofi: det er Exondys 51, også kendt som eteplirsen.
  Denne medicin ser ud til at kunne fremme produktionen af ​​dystrofin og dermed modsætte sig sygdomsforløbet.
  Exondys 51 er kun indiceret til brug hos patienter med en form for DMD karakteriseret ved en "ændring" af exon 51 i dystrofingenet, som påvirker 13% af de samlede tilfælde af Duchenne muskeldystrofi.
• I henholdsvis 2019 og 2020 godkendte FDA Vyondys 53 (golodirsen) og Viltepso (viltolarsen), to specifikke lægemidler til behandling af Duchenne muskeldystrofi.
  Disse lægemidler er kun indiceret til brug hos patienter med en form for DMD præget af en "ændring" af exon 53 i dystrofingenet, som påvirker 8% af de samlede tilfælde af Duchenne muskeldystrofi.

Antonio Griguolo

Uddannet i biomolekylær og cellulær videnskab opnåede han en specialiseret master i journalistik og institutionel kommunikation af videnskab