ACESISTEM - INDLæGSSEDDEL - FOLDERE

Vigtigste / foldere / 2021

Acesistem - Indlægsseddel

Indikationer Kontraindikationer Forholdsregler ved brug Interaktioner Advarsler Dosering og anvendelsesmåde Overdosering Bivirkninger Holdbarhed og opbevaring

Aktive ingredienser: Enalapril (Enalapril maleat), Hydrochlorthiazid

Acesistem 20 mg / 12,5 mg tabletter

Indikationer Hvorfor bruges Acesistem? Hvad er det for?

Acesistem indeholder de aktive stoffer enalapril og hydrochlorthiazid.

Enalapril tilhører en gruppe lægemidler kaldet angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACE -hæmmere), og det virker ved at udvide blodkarrene for at gøre det lettere for hjertet at pumpe blod til alle dele af kroppen.

Hydrochlorthiazid tilhører gruppen af lægemidler kaldet diuretika og virker ved at fremme eliminering af en større mængde vand og salte gennem nyrerne med deraf følgende sænkning af blodtrykket. Sammen hjælper enalapril og hydrochlorthiazid med at reducere forhøjet blodtryk.

Acesistem er indiceret til behandling af forhøjet blodtryk (hypertension) hos patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med enalapril alene.

Kontraindikationer Når Acesistem ikke bør anvendes

Tag ikke Acesistem:

hvis du er allergisk over for enalapril, hydrochlorthiazid eller et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin
hvis du nogensinde har haft allergiske reaktioner med hævelse af ansigt, læber, tunge og / eller hals, med synke- og vejrtrækningsbesvær efter tidligere behandling med andre angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACE -hæmmere)
hvis du har arveligt eller idiopatisk angioødem (dvs. uden en åbenbar årsag)
hvis du er allergisk over for nogen sulfonamid-afledt medicin (spørg din læge, hvis du ikke er sikker på, hvad sulfonamid-afledte lægemidler er)
hvis du ikke urinerer (anuri)
hvis du har en alvorlig nedsat nyrefunktion
hvis du er mere end tre måneder gravid (Det er bedre at undgå ACESISTEM selv i den tidlige fase af graviditeten, se afsnittene "Advarsler og forsigtighedsregler" og "Graviditet og amning");
hvis du har svært nedsat leverfunktion; hvis du har diabetes eller nedsat nyrefunktion, og du behandles med en blodtrykssænkende medicin, der indeholder aliskiren (se afsnittet "Andre lægemidler og ACESISTEM").

Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Acesistem

Tal med din læge eller apotek, før du tager Acesistem.

Fortæl din læge:

hvis du er over 70 år
hvis du tror, du er gravid eller planlægger at blive gravid, fordi han vil ordinere en anden medicin i stedet for Acesistem. Acesistem anbefales ikke i begyndelsen af graviditeten og må ikke tages, hvis du er mere end tre måneder gravid, da det kan forårsage alvorlig skade på din baby, hvis det bruges på det tidspunkt (se afsnittene "Tag ikke Acesistem" og "Graviditet og amning ");
hvis du har eller har haft opkastning og / eller diarré
hvis du behandles med diuretika (medicin, der øger mængden af vand og salte, der udskilles af nyrerne)
hvis du tager en særlig type diuretika kaldet kaliumbesparende diuretika, hvis du bruger kaliumtilskud, medicin, der øger kaliumindholdet i dit blod eller kaliumholdige saltersubstitutter (se afsnittet "Andre lægemidler og Acesistem")
hvis du er på en lav natriumfattig diæt
hvis du har eller nogensinde har haft leverproblemer (se afsnit 2 "Tag ikke Acesistem")
hvis du har "nyresvigt eller er i hæmodialyse (se afsnit 2" Tag ikke Acesistem ")
hvis du har en indsnævring eller blokering af de blodkar, der fører blod til nyrerne (bilateral renalarteriestenose eller arteriestenose i den eneste fungerende nyre)
hvis du har nyreproblemer på grund af diabetes (diabetisk nefropati)
hvis du for nylig har haft en nyretransplantation
hvis du tisser ofte;
hvis du bruger kortikosteroider, adrenokortikotrop hormon (hormonmedicin)
hvis du har en kollagensygdom, der påvirker dine blodkar (f.eks. lupus erythematosus, reumatoid arthritis), hvis du bliver behandlet med medicin, der undertrykker immunresponset, hvis du tager medicin allopurinol eller procainamid eller en kombination af disse tilstande
hvis du har eller har haft en allergisk tilstand, astma eller en tilstand, der forårsager ledsmerter, rødme i huden og feber (systemisk lupus erythematosus)
hvis du nogensinde har haft allergiske reaktioner, f.eks. med hævelse af ansigt, læber, mund eller hals (angioødem)
hvis du har problemer med hjerte eller hjerne, især:
- et "hjertesvigt.
- en sygdom forårsaget af nedsat blodgennemstrømning i hjertets blodkar (iskæmisk kardiovaskulær sygdom) eller en sygdom forårsaget af nedsat blodcirkulation i hjernen (cerebrovaskulær sygdom).
- en indsnævring af hjertets ventiler (aortastenose) eller en tilstand, der forårsager fortykkelse af hjertemusklen (hypertrofisk kardiomyopati).
- akut hjertesvigt.
hvis din læge har fortalt dig, at din blodsyre er højere end normalt (metabolisk acidose)
hvis du har diabetes
hvis du er dehydreret
hvis du tager en af følgende lægemidler til behandling af forhøjet blodtryk:
- en 'angiotensin II -receptorantagonist' (AIIRA) (også kendt som sartaner - f.eks. valsartan, telmisartan, irbesartan), især hvis du har diabetesrelaterede nyreproblemer.
- aliskiren

Din læge kan kontrollere din nyrefunktion, blodtryk og mængden af elektrolytter (f.eks. Kalium) i dit blod med jævne mellemrum. Se også information under overskriften "Tag ikke Acesistem". - hvis du skal gennemgå en behandling for at reducere virkningerne af en "allergi over for bi eller hvepsestik (desensibiliseringsbehandling);

hvis du skal behandles for at fjerne kolesterol fra dit blod ved hjælp af maskiner (lavdensitetslipoproteinaferese - LDL)
hvis du skal opereres eller bedøves. Anæstesilægen skal informeres om, at du er i behandling med Acesistem;
hvis du skal gennemgå en undersøgelse for at evaluere biskjoldbruskkirtlernes funktion (biskjoldbruskkirtelfunktion), fordi behandlingen med Acesistem skal stoppes før denne undersøgelse

Fortæl din læge under behandling med Acesistem:

hvis du har diabetes og opdager hypoglykæmi.
hvis du udvikler allergiske reaktioner, som f.eks. kan forekomme med hævelse af ansigt, læber, mund eller hals. Sorte patienter har en højere risiko for at udvikle disse reaktioner.
har en tør og vedvarende hoste, fordi det kan skyldes en af de aktive ingredienser i Acesistem.
hvis du har symptomer på ændrede saltniveauer f.eks. mundtørhed, tørst, muskelsvaghed og smerter, muskelkramper, træthed, døsighed, rastløshed, lavt blodtryk, øget puls, nedsat urinproduktion og mave- eller tarmbesvær, såsom kvalme og opkastning.
hvis du har tegn på infektion.

Hvis du er en sort patient, er det vigtigt, at du ved, at medicin som Acesistem kan være mindre effektiv til at sænke dit blodtryk. Børn og unge Acesistem bør ikke gives til børn og unge.

Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Acesistem

Fortæl det til din læge eller apoteket, hvis du bruger, for nylig har brugt eller muligvis har brugt anden medicin.

Fortæl det til din læge, hvis du bruger eller skal bruge følgende medicin:

anden medicin til at sænke blodtrykket, da de yderligere kan reducere blodtrykket
diuretika (medicin, der øger mængden af vand og salte, der udskilles af nyrerne) f.eks. furosemid
nitroglycerin, andre nitrater og medicin, der virker ved at udvide blodkar (vasodilaterende midler)
medicin, der bruges til at behandle ændringer i hjertets rytme, for eksempel:
- kinidin
- procainamid
- amiodaron
- sotalol
medicin mod depression (antidepressiva)
medicin, der bruges til alvorlige psykiatriske lidelser (antipsykotika)
medicin, der bruges til bedøvelse
barbiturater (medicin mod epilepsi)
medicin mod diabetes, f. insulin og andre orale lægemidler
medicin, der bevarer kalium, eller som kan øge kaliumindholdet:
- kaliumtilskud
- salterstatninger indeholdende kalium
- medicin til at sænke blodtrykket kaldet kaliumbesparende f.eks. amilorid, eplerenon, triamteren, spironolacton
lithium (medicin mod humørsvingninger)
ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler f.eks. l "acetylsalicylsyre
cholestyramin og colestipol (medicin til at sænke kolesterol i blodet)
kortikosteroider, adrenokortikotrop hormon (hormonmedicin)
noradrenalin
medicin, der slapper af i musklerne f.eks. tubocurarine
medicin mod kræft, f. cyclophosphamid, methotrexat
medicin, der påvirker hjertet (digitalis glycosider f.eks. digitalis)
afføringsmidler
carbenoxolon (ulcusmedicin)
natriumaurothiomalat, der anvendes i guldterapi og gives ved injektion
opioid analgetika (medicin, der bruges til at reducere smerter)

Din læge skal muligvis ændre din dosis og / eller tage andre forholdsregler:

hvis du tager en angiotensin II -receptorantagonist (AIIRA) eller aliskiren (se også information under "Tag ikke Acesistem og" Advarsler og forsigtighedsregler ")

Acesistem med mad, drikke og alkohol

Drik ikke alkohol, mens du tager Acesistem, da der kan opstå et kraftigt fald i blodtrykket, især når du står op (ortostatisk hypotension).

De fleste mennesker tager Acesistem med et glas vand.

Advarsler Det er vigtigt at vide, at:

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, tror at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge eller apotek til råds, før du tager denne medicin.

Graviditet

Acesistem anbefales ikke tidligt i graviditeten og må ikke tages, hvis du er mere end tre måneder gravid, da det kan forårsage alvorlig skade på din baby, hvis det bruges på det tidspunkt. Fortæl det til din læge, hvis du tror, du er gravid. O du er planlægger at blive gravid, fordi du vil blive ordineret en anden medicin i stedet for Acesistem.

Fodringstid

Fortæl det til din læge, hvis du ammer eller skal begynde at amme. Acesistem anbefales ikke under amning, medmindre din læge anser det for strengt nødvendigt.

Hvis du ønsker at amme, kan din læge ordinere en anden behandling i stedet for Acesistem.

Kørsel og brug af maskiner

Acesistem kan forårsage svimmelhed og træthed, vær ekstra forsigtig, hvis du skal køre bil eller betjene maskiner.

Acesistem indeholder lactose (et mælkesukker)

Hvis din læge har fortalt dig, at du ikke tåler nogle sukkerarter, skal du kontakte din læge, inden du tager dette lægemiddel.

For dem, der udfører sportsaktiviteter

Anvendelsen af lægemidlet uden terapeutisk nødvendighed udgør doping og kan under alle omstændigheder bestemme positive antidopingtest.

Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Acesistem: Dosering

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.

Din læge vil beregne den passende dosis Acesistem baseret på din sygdom og de andre lægemidler, du tager. Det er meget vigtigt, at du fortsætter med at tage Acesistem, så længe din læge har fortalt dig det, da dette vil holde dit blodtryk under kontrol. Tag ikke flere tabletter, end din læge har fortalt dig.

Den anbefalede startdosis af behandlingen er en halv tablet om dagen.

Den sædvanlige dosis er 1 tablet om dagen. Om nødvendigt kan din læge fortælle dig at øge dosis til 2 tabletter om dagen i en enkelt dosis.

De fleste mennesker tager denne medicin med et glas vand.

Hvis du bliver behandlet med et vanddrivende middel, vil din læge fortælle dig at stoppe det et par dage, før du starter behandling med Acesistem. Hvis dette ikke er muligt, vil lægen beslutte, om behandlingen med Acesistem skal startes med lavere doser.

Anvendes til patienter med nyreproblemer

Brug af Acesistem anbefales ikke til patienter med nyreproblemer (nyresvigt).

Hvis du har glemt at tage Acesistem

Tag ikke en dobbeltdosis som erstatning for en glemt tablet.

Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.

Hvis du holder op med at tage Acesistem

Stop ikke med at tage denne medicin, medmindre din læge fortæller dig det.

Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.

Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget en overdosis Acesistem

I tilfælde af utilsigtet indtagelse af en overdreven dosis Acesistem, skal du straks underrette din læge eller gå til det nærmeste hospital.

Hvis du (eller en anden) har taget for meget af denne medicin, kan følgende symptomer opstå:

overdreven sænkning af blodtrykket (markant hypotension, forbundet med blokade af renin-angiotensinsystemet)
døs;
alvorlige cirkulationsproblemer (cirkulationschok);
ændrede blodsaltniveauer (elektrolytforstyrrelser såsom hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatriæmi);
alvorlige nyreproblemer (nyresvigt)
øget vejrtrækningshastighed (hyperventilation);
øget eller nedsat puls (takykardi, bradykardi);
øget opfattelse af hjerteslag (hjertebanken)
svimmelhed
angst;
hoste;
væsketab (dehydrering) på grund af overdreven vandladning (diurese).

Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Acesistem

Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Stop med at tage Acesistem, og kontakt straks din læge, hvis du udvikler:

hævelse af ansigt, læber, tunge og / eller hals, hvilket kan forårsage vejrtræknings- eller synkebesvær
hævelse af hænder, fødder eller ankler • nældefeber

Meget almindelig (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer)

Sløret syn
Svimmelhed
Hoste
Kvalme
Muskelsvaghed

Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)

Diarré, mavesmerter
Muskelkramper
Hovedpine
Træthed
Depression
Besvimelse
Reduktion eller stigning i kaliumindholdet i blodet
Stigning i kolesterol og fedt (triglycerider) i blodet
Stigninger i urinsyreniveauet i blodet
Ændringer i smag
Reduktion af blodtryk, især når du står op
Forstyrrelser i hjerterytmen
Brystsmerter (angina pectoris
Brystsmerter
Besvær med at trække vejret
Udslæt på huden, allergiske reaktioner
Hævelse i ansigt, tunge, læber og ekstremiteter
Stigning i blodkreatininniveauer

Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)

Anæmi
Reduktion i magnesiumniveauer i blodet
Skyller
Urinsyregigt
Smerter i leddene
Fløjt og ringen i ørerne
Reduktion i blodsukkerniveauer
Nervøsitet, forvirring, søvnløshed, søvnighed
Ændringer i fornemmelsen af lemmerne eller andre dele af kroppen (paræstesi)
Svimmelhed
Hjerteanfald, hjertebanken
Cerebrovaskulær ulykke (TIA, "mini-stroke")
Halsbetændelse, stemmeskift (hæshed), løbende næse, astma
Betændelse i bugspytkirtlen (pancreatitis), opkastning, vanskelig fordøjelse, forstoppelse, tab af appetit, irritation i maven, mundtørhed, mavesår (mavesår), overskydende gas i maven eller tarmen (flatulens)
Ændring af tarmmotilitet (ileus)
Nældefeber, kløe, svedtendens
Hårtab
Nedsat nyrefunktion, herunder nyresvigt, ophobning af stoffer i blodet, der skal udskilles via nyrerne (uræmi), tilstedeværelse af proteiner i urinen
Reduktion af natriumniveauer i blodet
Nedsat seksuel lyst, impotens
Generel følelse af ikke at føle sig godt (utilpashed), feber

Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer)

Reduktion af hvide blodlegemer
Reduktion i antallet af blodplader i blodet
Reduktion i antallet af alle blodlegemer (pancytopeni)
Knoglemarvsdepression - et fald i antallet af blodlegemer forårsaget af en funktionsfejl i systemet, der producerer blodlegemer
Forstørrede lymfeknuder
Sygdomme i immunsystemet (autoimmune sygdomme)
Fald i blodlegemer (hæmatokrit) og hæmoglobinniveauer
Forhøjet blodsukker
Unormalitet af drømme, søvnforstyrrelser
Delvist tab af frivillig muskelmotilitet og fornemmelse
Dårlig blodcirkulation i lemmerne (Raynauds fænomen)
Lungeproblemer, herunder lungebetændelse, vand i lungerne (som forårsager vejrtrækningsbesvær), alveolitis forårsaget af allergi, kulde
Betændelse i slimhinden i munden, sår i munden og kræftsår, betændelse i tungen
Leverproblemer, herunder leversvigt, leverbetændelse (hepatitis), gulfarvning af huden, slimhinder og øjne (gulsot), betændelse i galdeblæren og død af leverceller, som kan være dødelig
Stigning i leverenzymniveauer (tegn på leverskade)
Stigning i bilirubinniveauer
Alvorlige allergiske reaktioner med høj feber, røde pletter på huden (erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, purpura), alvorlige hududslæt med tab af hud og hår (eksfolierende dermatitis), lupus erythematosus, udslæt på skrællende hud ( erythroderma), udseende af små væskefyldte blærer på huden (pemphigus) • Nedsat urinproduktion (oliguri) • Akut nyrebetændelse (interstitiel nefritis)
Brystforstørrelse hos mænd (gynækomasti)

Meget sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 mennesker)

Forhøjede calciumniveauer (hypercalcæmi)
Hævelse fra væskeansamling i tarmen (tarmangioødem).

Ikke kendt (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data)

Syndrom på grund af unormal sekretion af antidiuretisk hormon (SIADH)

Andre mulige bivirkninger

Et symptomkompleks, der kan omfatte:

feber
betændelse i en bestemt type membran, der beklæder nogle organer (serositis)
betændelse i blodkar
smerter i muskler, led og knogler
Forhøjet ESR (synligt i blodprøver)
stigning i antallet af bestemte typer hvide blodlegemer i blodet (eosinofili, leukocytose)
Hudreaktioner inklusive hudreaktioner på sollys

Indberetning af bivirkninger

Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem på www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give flere oplysninger om sikkerheden ved dette lægemiddel.

Udløb og opbevaring

Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.

Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.

Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.

Andre oplysninger

Hvad Acesistem indeholder

De aktive ingredienser er enalaprilmaleat og hydrochlorthiazid. Hver tablet indeholder 20 mg enalaprilmaleat og 12,5 mg hydrochlorthiazid.
Øvrige indholdsstoffer er natriumbicarbonat, lactosemonohydrat, gult jernoxid, majsstivelse, prægelatineret stivelse, magnesiumstearat.

Beskrivelse af udseendet af Acesistem og pakningens indhold

Hver pakning indeholder en blister med 14 eller 28 tabletter.

Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.

Yderligere information om Acesistem er tilgængelig under fanen "Oversigt over egenskaber". 01.0 LÆGEMIDLETS NAVN 02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 03.0 LÆGEMIDDELFORM 04.0 KLINISKE OPLYSNINGER 04.1 Terapeutiske indikationer 04.2 Dosering og indgivelsesmåde 04.3 Kontraindikationer 04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug 04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion4.6 og amning0.4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner0.4.8 Bivirkninger04.9 Overdosering0.0.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER0.1 Farmakodynamiske egenskaber0.5.2 Farmakokinetiske egenskaber0.3.3 Prekliniske sikkerhedsdata0.6.0 INFORMATION FARMACEUTISKE 06.1 Hjælpestoffer 06.2 Uforligeligheder 06.3 til opbevaring 06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold 06.6 Brugsanvisning og håndtering 07.0 INNEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE08 .0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER 09.0 FØRSTE DATO GODKENDELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN 10.0 DATO FOR GENNEMGANG AF TEKSTEN 11.0 FOR RADIOParma, FULLLE DATA OM INTERN STRÅLNINGSDOSIMETRI 12.0 FOR RADIO -STOFFER, YDERLIGERE DETALJEREDE INSTRUKTIONER OM ESTEMPORANEA PREPARATION

01.0 LÆGEMIDLETS NAVN

ACESISTEM 20 MG + 12,5 MG TABLETTER

02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 20 mg enalaprilmaleat og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestof med kendte effekter:

En tablet indeholder 141,3 mg lactosemonohydrat.

Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.

03.0 LÆGEMIDDELFORM

Tabletter.

04.0 KLINISKE OPLYSNINGER

04.1 Terapeutiske indikationer

Behandling af hypertension hos patienter, for hvem den terapeutiske kombination er indiceret.

04.2 Dosering og indgivelsesmåde

ACESISTEM indeholder 20 mg enalaprilmaleat og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Dosering

Forhøjet blodtryk

Det tilrådes at starte behandlingen med ½ tablet om dagen.

Ved hypertension er den sædvanlige dosis 1 tablet, en gang dagligt. Om nødvendigt kan dosis øges til 2 tabletter, givet en gang dagligt.

Tidligere vanddrivende behandling

Hos patienter, der allerede er i behandling med diuretika, kan brugen af enalapril føre til markante hypotensive reaktioner.I disse patienter, hvis kombinationen er nødvendig, er det om muligt vigtigt at stoppe diuretikum et par dage før administration af enalapril. Hvis dette ikke er muligt, er det vigtigt at starte behandling med enalapril ved lave doser (normalt 2,5 mg). Under disse omstændigheder er en kombination af faste doser ikke hensigtsmæssig; den kan bruges senere, når titrering af de enkelte komponenter har vist behovet for doser, der findes i ACESISTEM -tabletten.

Doser ved nyreinsufficiens

Thiazider kan være upassende diuretika til brug hos patienter med nedsat nyrefunktion og er ineffektive med kreatininclearanceværdier på 30 ml / min eller mindre (dvs. i nærvær af moderat eller svært nedsat nyrefunktion).

Hos patienter med kreatininclearance> 30 e

Pædiatrisk population

Sikkerhed og effekt hos børn er ikke fastslået.

Derfor anbefales brugen af produktet ikke i pædiatrisk alder.

Ældre patienter

I kliniske undersøgelser var effekten og tolerabiliteten af enalaprilmaleat og hydrochlorthiazid, der blev administreret samtidigt, ens hos ældre og yngre patienter.

04.3 Kontraindikationer

• Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

• Alvorlig nyreinsufficiens (kreatininclearance ≤ 30 ml / min).

• Anuria.

• Tidligere angioneurotisk ødem forbundet med tidligere behandling med en ACE -hæmmer.

• Arveligt eller idiopatisk angioødem.

• Overfølsomhed over for sulfonamid-afledte lægemidler.

• Anden og tredje trimester af graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6).

• Alvorlig leverinsufficiens.

• Samtidig brug af ACESISTEM med aliskirenholdige produkter er kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed GFR 2) (se pkt. 4.5 og 5.1).

04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug

Enalaprilmaleat-Hydrochlorthiazid

Hypotension og hydroelektrolytisk ubalance

Symptomatisk hypotension observeres sjældent hos hypertensive patienter uden komplikationer. Hos hypertensive patienter behandlet med ACESISTEM er der større sandsynlighed for symptomatisk hypotension i tilfælde af udtømning af patientens blodvolumen, f.eks. Efter behandling med diuretika, lavt natriumindhold, diarré eller opkastning (se afsnit 4.5 og 4.8). Regelmæssig måling af serumelektrolytter bør udføres med passende intervaller hos disse patienter. Der skal lægges særlig vægt på patienter med iskæmisk hjerte- eller cerebrovaskulær sygdom, hvor overdreven hypotension kan resultere i myokardieinfarkt eller en cerebrovaskulær ulykke. Symptomatisk hypotension er blevet observeret hos hypertensive patienter med hjertesvigt med eller uden associeret nyresvigt.

Hvis der opstår hypotension, skal patienten placeres i ryggen og om nødvendigt gives intravenøs infusion med saltvand. En forbigående hypotensiv reaktion er ikke en kontraindikation til administration af yderligere doser, som normalt kan gives uden besvær efter en stigning i blodtrykket på grund af volumenudvidelse.

Nedsat nyrefunktion

ACESISTEM bør ikke administreres til patienter med nyreinsufficiens (kreatininclearance 30 ml / min), før titrering af enalapril har vist behovet for den dosis, der er til stede i denne formulering (se pkt.4.2).

Nogle hypertensive patienter uden tilsyneladende eksisterende nyresygdom har udviklet stigninger i BUN og serumkreatinin, når enalapril blev givet samtidigt med et diuretikum (se Særlige advarsler og forsigtighedsregler ved brug, Enalapril Maleat, nedsat nyrefunktion; Hydrochlorthiazid, nedsat nyrefunktion i afsnit 4.4). Hvis dette sker, bør ACESISTEM -behandlingen afbrydes. Denne omstændighed skulle antyde muligheden for en stenose af den grundlæggende nyrearterie (se Særlige advarsler og forsigtighedsregler ved brug, Enalapril Maleat, Renovaskulær hypertension i afsnit 4.4).

Hyperkalæmi

Kombinationen af enalapril med et lavdosis diuretikum kan ikke udelukke muligheden for hyperkaliæmi (se Særlige advarsler og forsigtighedsregler ved brug, Enalapril maleat, Hyperkaliæmi i afsnit 4.4).

Litium

Kombinationen af lithium med enalapril og diuretika anbefales generelt ikke (se pkt. 4.5).

Laktose

ACESISTEM indeholder 141,3 mg lactose pr. Tablet. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp-lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke tage denne medicin.

Enalapril maleat

Dobbelt blokade af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE -hæmmere, angiotensin II -receptorblokkere eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt). Dobbelt blokering af RAAS ved kombineret brug af ACE -hæmmere, angiotensin II -receptorblokkere eller aliskiren anbefales derfor ikke (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbeltblokterapi anses for absolut nødvendigt, bør dette kun ske under tilsyn af en specialist og med tæt og hyppig overvågning af nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk.

ACE -hæmmere og angiotensin II -receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt til patienter med diabetisk nefropati.

Aortastenose / hypertrofisk kardiomyopati

Som alle vasodilatatorer bør ACE -hæmmere administreres med forsigtighed til patienter med obstruktion i venstre ventrikel udstrømningskanal og bør undgås i tilfælde af kardiogent shock og hæmodynamisk signifikant obstruktion.

Nedsat nyrefunktion

Nyresvigt er blevet rapporteret i forbindelse med enalapril og er hovedsageligt forekommet hos patienter med alvorligt hjertesvigt eller underliggende nyresygdom, herunder nyrearteriestenose. Hvis det genkendes hurtigt og tilstrækkeligt behandlet, er associeret nyresvigt til enalapril -behandling normalt reversibel (se pkt.4.2 og Særlige advarsler og forsigtighedsregler ved brug, Enalapril maleat-Hydrochlorthiazid, Nedsat nyrefunktion; Hydrochlorthiazid, nedsat nyrefunktion i afsnit 4.4).

Renovaskulær hypertension

Hos patienter med bilateral nyrearteriestenose eller arteriestenose i den eneste fungerende nyre behandlet med ACE -hæmmere er der en øget risiko for hypotension og nyresvigt. Nedsat nyrefunktion kan kun forekomme med mindre ændringer i serumkreatinin. Hos disse patienter bør behandlingen påbegyndes under nøje lægeligt tilsyn og overvågning af nyrefunktionen.

Nyretransplantation

Der er ingen erfaring med administration af enalapril til patienter med en nylig nyretransplantation. Behandling med enalapril anbefales derfor ikke.

Patienter i hæmodialyse

Anvendelse af enalapril er ikke indiceret til patienter, der kræver dialyse for nyreinsufficiens.

Anafylaktoide reaktioner er blevet rapporteret hos patienter, der er dialyseret med membraner med høj flux (f.eks. AN 69) og behandlet samtidigt med en ACE -hæmmer. For sådanne patienter bør brug af en anden type dialysemembran eller en anden klasse af antihypertensive midler overvejes.

Leverinsufficiens

Sjældent har ACE -hæmmere været forbundet med et syndrom, der begynder med kolestatisk gulsot eller hepatitis og udvikler sig til fulminant levernekrose og (nogle gange) død. Mekanismen for dette syndrom kendes ikke. Patienter, der tager ACE-hæmmere og udvikler gulsot eller markante stigninger i leverenzymer, bør afbryde ACE-hæmmeren og gennemgå passende medicinsk opfølgning (se Særlige advarsler og forsigtighedsregler ved brug, Hydrochlorothiazid, Hepatopati i afsnit 4.4).

Neutropeni / agranulocytose

Neutropeni / agranulocytose, trombocytopeni og anæmi er blevet rapporteret hos patienter behandlet med ACE -hæmmere. Hos patienter med normal nyrefunktion og uden andre komplicerende faktorer forekommer neutropeni sjældent. Enalapril bør anvendes med ekstrem forsigtighed til patienter med vaskulær kollagensygdom, immunosuppressiv behandling, allopurinol- eller procainamidbehandlinger eller en kombination af disse komplicerende faktorer, især hvis der er eksisterende nedsat nyrefunktion. Nogle af disse patienter har udviklet alvorlige infektioner, som hos nogle tilfælde har ikke reageret på intensiv antibiotikabehandling. Når enalapril anvendes til disse patienter, anbefales periodisk overvågning af antallet af hvide blodlegemer, og patienterne skal instrueres i at rapportere tegn på infektion.

Hyperkalæmi

Forhøjelser i serumkalium er blevet observeret hos nogle patienter behandlet med ACE -hæmmere, herunder enalapril. Risikofaktorer for udvikling af hyperkaliæmi omfatter nyresvigt, forværring af nyrefunktionen, alder (> 70 år), diabetes mellitus, samtidige hændelser, især dehydrering, akut hjertesvigt, metabolisk acidose og samtidig brug af kaliumbesparende diuretika (f.eks. spironolacton, eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumtilskud eller kaliumholdige saltersubstitutter; eller tage andre lægemidler forbundet med stigninger i serumkalium (f.eks. heparin). Især hos patienter med nedsat nyrefunktion kan brug af kaliumtilskud, kaliumbesparende diuretika eller kaliumholdige saltersubstitutter føre til en betydelig stigning i serumkalium. Hyperkaliæmi kan forårsage alvorlige, undertiden dødelige arytmier. Hvis samtidig brug af enalapril og et af ovenstående lægemidler anses for hensigtsmæssigt, bør de anvendes med forsigtighed og med hyppig overvågning af serumkalium (se Særlige advarsler og forsigtighedsregler ved brug, Enalapril maleat-Hydrochlorothiazid, Hyperkaliæmi; Hydrochlorthiazid, metaboliske og endokrine virkninger afsnit 4.4 og afsnit 4.5).

Diabetespatienter

Diabetespatienter behandlet med orale antidiabetika eller insulin, der starter behandling med en ACE -hæmmer, bør rådes til nøje at overvåge hypoglykæmi, især i løbet af den første måned af samtidig brug (se Særlige advarsler og forsigtighedsregler for brugen, Hydrochlorthiazid, metaboliske og endokrine virkninger afsnit 4.4 og afsnit 4.5).

Overfølsomhed / angioneurotisk ødem

Angioneurotisk ødem i ansigt, ekstremiteter, læber, tunge, glottis og / eller strubehoved er blevet rapporteret hos patienter behandlet med angiotensinkonverterende enzymhæmmere, herunder enalaprilmaleat. Dette kan forekomme når som helst under behandlingen. I sådanne tilfælde bør ACESISTEM være straks afbrudt og passende overvågning iværksat for at sikre fuldstændig opklaring af symptomer, før patienten udskrives Selv i tilfælde, hvor hævelse er begrænset til tungen alene, uden åndedrætsbesvær, kan patienter kræve langvarig observation, da behandling med antihistaminer og kortikosteroider muligvis ikke er tilstrækkelig. Meget sjældent er der rapporteret om dødsfald på grund af angioødem forbundet med larynxødem eller tungeødem. Hos patienter, der involverer tungen, vil sandsynligvis glottis o larynx opleve luftvejsobstruktion, især hos dem med en historie med luftvejskirurgi.Hvis der er indblanding af tungen, glottis eller strubehovedet, som sandsynligvis vil forårsage en "luftvejsobstruktion, bør passende behandling såsom epinephrin 1: 1000 subkutant (0,3 til 0,5 ml) administreres straks og / eller vedligeholdelse af et patentluftvej skal sikres.

Der er rapporteret en højere forekomst af angioødem hos sorte patienter behandlet med ACE -hæmmere end hos hvide patienter. Imidlertid ser sorte patienter generelt ud til at have en øget risiko for angioødem.

Patienter med en historie med angioødem, der ikke er relateret til behandling med ACE -hæmmere, kan have en øget risiko for angioødem under behandling med en ACE -hæmmer (se også pkt. 4.3).

Anafylaktoide reaktioner under desensibilisering til hymenoptera

Sjældent har patienter i behandling med ACE-hæmmere rapporteret livstruende anafylaktoide reaktioner under desensibilisering med hymenoptera-gift. Disse reaktioner blev undgået ved midlertidigt at tilbageholde behandling med ACE -hæmmer før hver desensibilisering.

Anafylaktoide reaktioner i løbet af LDL -aferese

Sjældent har patienter i behandling med ACE-hæmmer rapporteret livstruende anafylaktiske reaktioner under low-density lipoprotein (LDL) aferese med dextransulfat. Disse reaktioner blev undgået ved midlertidigt at afbryde behandling med ACE -hæmmere før hver aferesesession.

Hoste

Hoste er blevet rapporteret ved brug af ACE-hæmmere. Hosten er typisk uproduktiv, vedvarende og forsvinder ved afbrydelse af behandlingen. ACE-hæmmerinduceret hoste bør overvejes ved differentialdiagnosticering af hoste.

Kirurgi / anæstesi

Enalapril blokerer dannelsen af angiotensin II og forringer derfor evnen til at kompensere gennem renin-angiotensinsystemet hos patienter, der gennemgår en større operation eller anæstesi med midler, der forårsager hypotension. Hypotensionen, der opstår på grund af denne mekanisme, kan korrigeres ved volumenudvidelse ( se afsnit 4.5).

Graviditet

ACE -hæmmerbehandling bør ikke påbegyndes under graviditet.

Alternative antihypertensive behandlinger med en dokumenteret sikkerhedsprofil til brug under graviditet bør anvendes til patienter, der planlægger graviditet, medmindre fortsat behandling med ACE -hæmmere anses for væsentlig. skal startes (se afsnit 4.3 og 4.6).

Brug af enalapril anbefales ikke under amning.

Etniske forskelle

Som med andre angiotensinkonverterende enzymhæmmere er enalapril tilsyneladende mindre effektiv til at sænke blodtrykket hos sorte end hos ikke-sorte, muligvis på grund af en højere forekomst af lav-renin-tilstand i den sorte hypertensive population.

Hydrochlorthiazid

Nedsat nyrefunktion

Thiazider er muligvis ikke passende diuretika til behandling af patienter med nedsat nyrefunktion og er ineffektive ved kreatininclearanceværdier på 30 ml / min eller mindre (dvs. moderat eller svært nedsat nyrefunktion) (se pkt.4.2 og Særlige advarsler og forsigtighedsregler ved brug, Enalapril maleat-Hydrochlorthiazid, Nedsat nyrefunktion; Enalaprilmaleat, nedsat nyrefunktion i afsnit 4.4).

Hepatopati

Thiazider bør anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv leversygdom, da små ændringer i vand- og elektrolytbalancen kan udløse hepatisk koma (se Særlige advarsler og forsigtighedsregler ved brug, Enalapril maleat, Nedsat leverfunktion i afsnit 4.4).

Metaboliske og endokrine virkninger

Thiazidbehandling kan forringe glukosetolerance. Dosis af antidiabetika, herunder insulin, skal muligvis justeres (se Særlige advarsler og forsigtighedsregler ved brug, Enalapril maleat, diabetespatienter i afsnit 4.4).

Terapi med thiaziddiuretika kan være forbundet med en stigning i kolesterol- og triglyceridniveauer; ved 12,5 mg dosis af hydrochlorthiazid blev der imidlertid rapporteret minimal eller ingen virkning. Derudover blev der ikke rapporteret klinisk signifikante virkninger på glucose, kolesterol, triglycerider, natrium, magnesium eller kalium i kliniske forsøg med 6 mg hydrochlorthiazid.

Hos nogle patienter kan thiazidbehandling være forbundet med udviklingen af hyperurikæmi og / eller gigt. Denne hyperurikæmiske virkning ser ud til at være dosisrelateret og er ikke klinisk signifikant ved 6 mg dosis af hydrochlorthiazid indeholdt i NEOPREX. Endvidere kan enalapril øge urinsyreudskillelsen i urinen og derved dæmpe den hyperurikæmiske virkning af hydrochlorthiazid.

Periodisk måling af serumelektrolytter bør udføres med passende intervaller, som det er tilfældet for enhver patient, der behandles med diuretika.

Thiazider (inklusive hydrochlorthiazid) kan forårsage ubalance i elektrolytter (hypokaliæmi, hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose). Advarselstegn på elektrolytubalance er xerostomi, tørst, muskeltræthed, sløvhed, døsighed, rastløshed, muskelsmerter eller kramper oliguri og takykardi kvalme og opkast.

Selvom hypokaliæmi kan forekomme under brug af thiaziddiuretika, kan samtidig behandling med enalapril reducere diuretikinduceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrhose, hos patienter med markant diurese, hos patienter med utilstrækkeligt oralt indtag af elektrolytter og hos patienter, der behandles med samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH (se pkt. 4.5).

Hyponatriæmi kan forekomme hos ødematøse patienter i klimatiske forhold med høj temperatur. Kloridmangel er normalt mild og kræver normalt ikke behandling.

Thiazider kan reducere udskillelse af calcium i urinen og forårsage en intermitterende og let stigning i serumcalcium i mangel af kendte forstyrrelser i calciummetabolismen.Mærket hypercalcæmi kan være tegn på latent hyperparathyroidisme. Thiazidbehandling bør stoppes, før der testes for parathyroideafunktion.

Thiazider har vist sig at øge udskillelsen af magnesium i urinen, hvilket kan resultere i hypomagnesæmi.

Antidoping test

Hydrochlorthiazidet i dette lægemiddel kan give et positivt resultat i antidopingtest.

Overfølsomhed

Hos patienter, der tager thiazider, kan der forekomme overfølsomhedsreaktioner med eller uden en historie med allergi eller bronchial astma. Forværring eller aktivering af systemisk lupus erythematosus er blevet rapporteret ved brug af thiazider.

04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion

Enalaprilmaleat-Hydrochlorthiazid

Andre antihypertensive lægemidler

Samtidig brug af disse lægemidler kan øge de hypotensive virkninger af enalapril og hydrochlorthiazid. Samtidig brug med nitroglycerin og andre nitrater eller andre vasodilatatorer kan reducere blodtrykket yderligere.

Litium

Reversible stigninger i serum lithiumkoncentrationer og lithiumtoksicitet er blevet rapporteret under samtidig administration af lithium og ACE -hæmmere. Samtidig brug af thiaziddiuretika kan yderligere øge lithiumniveauerne og øge risikoen for lithiumtoksicitet med ACE -hæmmere.

Brug af ACESISTEM med lithium anbefales ikke, men hvis kombinationen er nødvendig, bør der udføres omhyggelig monitorering af serum lithiumniveauer (se pkt. 4.4).

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

Kronisk administration af NSAID kan reducere den antihypertensive effekt af en ACE -hæmmer eller reducere diuretika, natriuretika og antihypertensiv effekt af diuretika.

Samtidig administration af NSAID'er (herunder COX-2-hæmmere) og ACE-hæmmere har en additiv effekt på stigningen i serumkalium og kan resultere i forringelse af nyrefunktionen. Disse virkninger er normalt reversible. Sjældent kan akut nyresvigt forekomme., Især hos patienter med nedsat nyrefunktion (f.eks. ældre eller patienter, der er volumenforarmede, herunder patienter med diuretisk behandling).

Enalapril maleat

Dobbelt blokade af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Kliniske forsøgsdata har vist, at dobbelt blokade af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) ved kombineret brug af ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorblokkere eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger, såsom hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet med brugen af et enkelt middel aktivt på RAAS -systemet (se afsnit 4.3, 4.4 og 5.1).

Kaliumbesparende diuretika eller kaliumtilskud

ACE -hæmmere dæmper diuretisk induceret kaliumtab. Kaliumbesparende diuretika (f.eks. Spironolacton, triamteren eller amilorid), kaliumtilskud eller kaliumholdige saltersubstitutter kan føre til betydelige stigninger i serumkalium. Hvis samtidig brug er indiceret på grund af påvist hypokaliæmi, skal de bruges med forsigtighed og med hyppig monitorering af serumkalium (se pkt. 4.4).

Diuretika (thiazider eller loopdiuretika)

Tidligere behandling med højdosis diuretika kan resultere i volumenreduktion og risiko for hypotension ved initiering af behandling med enalapril (se pkt. 4.2 og 4.4). De hypotensive virkninger kan reduceres ved afbrydelse af diuretika, ved forøgelse af blodvolumen eller ved indtagelse af salte.

Tricykliske antidepressiva / antipsykotika / bedøvelsesmidler

Samtidig brug af nogle bedøvelsesmidler, tricykliske antidepressiva og antipsykotika med ACE -hæmmere kan resultere i en yderligere reduktion af blodtrykket (se pkt. 4.4).

Sympatomimetik

Sympatomimetika kan reducere de antihypertensive virkninger af ACE -hæmmere.

Antidiabetisk

Epidemiologiske undersøgelser har antydet, at samtidig administration af ACE -hæmmere og antidiabetika (insuliner, orale hypoglykæmiske lægemidler) kan forårsage en øget blodsukkersænkende effekt med risiko for hypoglykæmi. Denne effekt syntes at forekomme mere sandsynligt i løbet af de første uger af kombineret behandling. Og hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.8).

Alkohol

Alkohol øger den hypotensive effekt af ACE -hæmmere.

Acetylsalicylsyre, trombolytika og betablokkere

Enalapril kan sikkert administreres samtidigt med acetylsalicylsyre (ved kardiologiske doser), trombolytika og betablokkere.

Auroterapi

Nitritoidreaktioner (hvis symptomer omfatter rødme i ansigtet, kvalme, opkastning og hypotension) er sjældent blevet rapporteret hos patienter, der får injicerbart guld (natriumurothiomalat) og samtidig behandling med ACE -hæmmere, herunder enalapril.

Hydrochlorthiazid

Ikke-depolariserende muskelafslappende midler

Thiazider kan øge følsomheden over for tubocurarin.

Alkohol, barbiturater eller opioide analgetika

Potentiering af ortostatisk hypotension kan forekomme.

Antidiabetika (oral og insulin)

Dosisjustering af det antidiabetika kan være påkrævet (se pkt.4.8).

Harpikser af cholestyramin og colestipol

Tilstedeværelsen af anioniske udvekslingsharpikser forstyrrer absorptionen af hydrochlorthiazid. Enkeltdoser af cholestyramin eller colestipolharpikser binder hydrochlorthiazid og reducerer dets absorption fra mave -tarmkanalen med henholdsvis op til 85% og 43%.

Lægemidler, der forårsager en forlængelse af QT -intervallet (f.eks. Kinidin, procainamid, amiodaron, sotalol)

Øget risiko for torsade de pointes.

Digitalis glycosider

Hypokaliæmi kan sensibilisere eller øge hjertets reaktion på de toksiske virkninger af digitalis (f.eks. Øget ventrikulær irritabilitet).

Kortikosteroider, ACTH

Øget elektrolytudtømning, især hypokaliæmi.

Kaliuretiske diuretika (f.eks. Furosemid), carbenoxolon eller afføringsmisbrug

Hydrochlorthiazid kan øge tabet af kalium og / eller magnesium.

Pressoraminer (fx noradrenalin)

Effekten af pressoraminerne kan formindskes.

Cytostatiske lægemidler (f.eks. Cyclophosphamid, methotrexat)

Thiazider kan reducere renal udskillelse af cytotoksiske lægemidler og forstærke deres myelosuppressive virkninger.

04.6 Graviditet og amning

Graviditet

ACE -hæmmere

Brug af ACE -hæmmere anbefales ikke i graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Brug af ACE -hæmmere er kontraindiceret i anden og tredje trimester af graviditeten (se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske beviser for risikoen for teratogenicitet efter udsættelse for ACE -hæmmere i graviditetens første trimester har ikke været afgørende; en lille stigning i risiko kan dog ikke udelukkes.

For patienter, der planlægger graviditet, bør alternative antihypertensive behandlinger med en dokumenteret sikkerhedsprofil til brug under graviditet anvendes, medmindre fortsat behandling med ACE -hæmmere anses for væsentlig.

Når graviditeten er diagnosticeret, skal behandlingen med ACE -hæmmere straks stoppes, og eventuelt alternativ behandling startes.

Eksponering for ACE -hæmmere i andet og tredje trimester vides at forårsage fostertoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, hæmning af kranietossifikation) og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) hos kvinder (se pkt. 5.3).

Skulle eksponering for en ACE -hæmmer forekomme fra anden trimester af graviditeten, anbefales ultralydstest af nyrefunktion og kraniet. Nyfødte, hvis mødre har taget ACE -hæmmere, bør monitoreres nøje for hypotension (se pkt. 4.3 og 4.4).

Hydrochlorthiazid

Der er begrænset erfaring med hydrochlorthiazid under graviditet, især i første trimester. Dyrestudier er utilstrækkelige.

Hydrochlorthiazid krydser placenta. Baseret på dets virkningsmekanisme kan brugen af hydrochlorthiazid i anden og tredje trimester af graviditeten kompromittere føtal placenta perfusion og kan forårsage foster- og neonatale virkninger såsom gulsot, forstyrrelser i elektrolytbalancen og trombocytopeni.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til behandling af svangerskabsødem, graviditetshypertension eller præeklampsi på grund af risikoen for nedsat plasmavolumen og placentahypoperfusion uden en gavnlig effekt på sygdomsforløbet.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til behandling af hypertension hos gravide, undtagen i sjældne situationer, hvor ingen anden behandling kunne anvendes.

Fodringstid

Enalapril

Begrænsede farmakokinetiske data viser meget lave koncentrationer i modermælk (se pkt. 5.2).

Selvom disse koncentrationer synes at være klinisk irrelevante, anbefales brug af ACESISTEM til amning ikke til premature spædbørn og i de første par uger efter fødslen på grund af den hypotetiske risiko for kardiovaskulære og nyrevirkninger og fordi der ikke er tilstrækkelig klinisk erfaring.

Hos ældre spædbørn, hvis det skønnes nødvendigt for moderen, kan ACESISTEM tages under amning, men i dette tilfælde skal barnet følges for mulig forekomst af bivirkninger.

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid udskilles i små mængder i modermælk. Thiaziddiuretika med høj dosis forårsager intens diurese, som kan hæmme mælkeproduktionen. Brug af ACESISTEM under amning anbefales ikke. Hvis ACESISTEM tages under amning, skal doserne holdes så lave som muligt.

04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Ved bilkørsel eller brug af maskiner skal det tages i betragtning, at der lejlighedsvis kan forekomme svimmelhed eller træthed (se pkt. 4.8).

04.8 Bivirkninger

Bivirkninger rapporteret i kliniske forsøg og erfaring efter markedsføring med ACESISTEM, enalapril alene eller hydrochlorthiazid alene, omfatter:

Meget almindelig (> 1/10); Almindelig (> 1/100, 1/1000, 1/10.000,

Forstyrrelser i blod og lymfesystem

Ikke almindelig: anæmi (herunder aplastisk og hæmolytisk anæmi).

Sjælden: neutropeni, trombocytopeni, agranulocytose, knoglemarvsdepression, leukopeni, pancytopeni, lymfadenopati.

Forstyrrelser i immunsystemet

Almindelig: overfølsomhed, angioneurotisk ødem: angioneurotisk ødem i ansigtet, ekstremiteter, læber, tunge, glottis og / eller strubehoved er rapporteret (se pkt. 4.4).

Sjælden: autoimmune sygdomme.

Endokrine patologier

Ikke kendt: syndrom ved upassende antidiuretisk hormonsekretion (SIADH).

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser

Almindelig: hypokaliæmi, hyperurikæmi.

Ikke almindelig: hypoglykæmi (se pkt. 4.4), hypomagnesiæmi, gigt *.

Meget sjælden: hypercalcæmi (se pkt. 4.4).

Psykiatriske lidelser

Almindelig: depression.

Ikke almindelig: forvirring, søvnløshed, nervøsitet, nedsat libido *.

Sjælden: ændringer i drømmeaktivitet, søvnforstyrrelser.

Nervesystemet lidelser

Almindelig: hovedpine, synkope, smagsforstyrrelse.

Ikke almindelig: søvnighed, paræstesi.

Sjælden: parese (på grund af hypokaliæmi).

Øjenlidelser

Meget almindelig: sløret syn.

Øre- og labyrintforstyrrelser

Ikke almindelig: svimmelhed, tinnitus.

Hjertepatologier

Almindelig: arytmi (hjerterytmeforstyrrelser), angina pectoris, takykardi.

Ikke almindelig: hjertebanken, myokardieinfarkt.

Vaskulære patologier

Meget almindelig: svimmelhed.

Almindelig: hypotension, ortostatisk hypotension.

Ikke almindelig: cerebrovaskulær ulykke, muligvis sekundær til overdreven hypotension hos højrisikopatienter (se pkt. 4.4), rødme.

Sjælden: Raynauds fænomen.

Åndedræts-, thorax- og mediastinumforstyrrelser

Meget almindelig: hoste.

Almindelig: dyspnø.

Ikke almindelig: rhinoré, laryngodyni og hæshed, bronkospasme / astma.

Sjælden: lungeinfiltrater, respiratorisk nødsyndrom (herunder lungebetændelse og lungeødem), rhinitis, allergisk alveolitis / eosinofil lungebetændelse.

Gastrointestinale lidelser

Meget almindelig: kvalme.

Almindelig: diarré, mavesmerter.

Ikke almindelig: ileus, pancreatitis, opkastning, dyspepsi, forstoppelse, anoreksi, maveirritation, mundtørhed, mavesår, flatulens *.

Sjælden: stomatitis, aphthous sår, glossitis.

Meget sjælden: tarmangioødem.

Lever- og galdeforstyrrelser

Sjælden: leversvigt, levernekrose (potentielt dødelig), hepatitis - hepatocellulær eller kolestatisk, gulsot, cholecystitis (især hos patienter med allerede eksisterende cholelithiasis).

Hud og subkutan væv

Almindelig: hududslæt (eksanthem).

Ikke almindelig: diaforese, kløe, urticaria, alopeci.

Sjælden: Erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, eksfoliativ dermatitis, toksisk epidermal nekrolyse, purpura, kutan lupus erythematosus, erythroderma, pemphigus.

Der er rapporteret et symptomkompleks, som kan omfatte nogle eller alle af følgende tilstande: feber, serositis, vaskulitis, myalgi / myositis, artralgi / arthritis, antinukleært antistof (ANA) positivitet, forhøjet ESR, eosinofili og leukocytose. Udslæt, lysfølsomhed eller andre dermatologiske manifestationer kan forekomme.

Muskuloskeletale og bindevævssygdomme

Almindelig: muskelkramper †.

Ikke almindelig: artralgi *.

Nyre- og urinlidelser

Ikke almindelig: nedsat nyrefunktion, nyresvigt, proteinuri.

Sjælden: oliguri, interstitiel nefritis.

Sygdomme i reproduktive system og bryst

Ikke almindelig: impotens.

Sjælden: gynækomasti.

Generelle lidelser og tilstande på administrationsstedet

Meget almindelig: asteni.

Almindelig: brystsmerter, træthed.

Ikke almindelig: utilpashed, feber.

Diagnostiske tests

Almindelig: hyperkaliæmi, stigninger i serumkreatinin, stigninger i kolesterol, stigninger i triglycerider.

Ikke almindelig: øget uræmi, hyponatriæmi.

Sjælden: forhøjet blodsukker, stigning i leverenzym, stigning i bilirubin i blodet, nedsat hæmoglobin, nedsat hæmatokrit.

* Kun observeret med doser på 12,5 og 25 mg hydrochlorthiazid, som den dosis, der findes i ACESISTEM.

† Hyppigheden af muskelkramper defineret som almindelig refererer til doser på 12,5 og 25 mg hydrochlorthiazid, som den dosis, der er til stede i ACESISTEM, mens hændelsesfrekvensen defineres som usædvanlig, når det refererer til dosen på 6 mg hydrochlorthiazid til stede i NEOPREX.

Indberetning af formodede bivirkninger

Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør løbende overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance. Sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem. "Adresse www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Overdosering

Der findes ingen specifik information om behandlingen af ACESISTEM overdosis. Behandlingen er symptomatisk og støttende. Behandlingen med ACESISTEM skal afbrydes, og patienten skal holdes under nøje observation. Foreslåede foranstaltninger omfatter induktion af opkastning, administration af aktivt kul og afføringsmiddel, hvis indtagelse er nylig, og korrektion af dehydrering, elektrolytubalance og hypotension i henhold til etablerede procedurer.

Enalapril maleat

De hidtil mest relevante virkninger af overdosering er markant hypotension, som forekommer cirka seks timer efter indtagelse af tabletterne, samtidig med blokering af renin-angiotensinsystemet og lyshed. Symptomer forbundet med overdosering af ACE-hæmmere kan omfatte cirkulationschok, elektrolytforstyrrelser , nyreinsufficiens, hyperventilation, takykardi, hjertebanken, bradykardi, svimmelhed, angst og hoste Efter indtagelse af 300 mg og 440 mg enalaprilmaleat er der rapporteret serumniveauer af henholdsvis enalaprilat 100 og 200 gange højere. terapeutiske doser.

Intravenøs infusion af saltvand er den anbefalede behandling for overdosering.I tilfælde af hypotension bør patienten placeres i en anti-chokposition.Hvis tilgængelig, kan behandling med angiotensin II og / eller catecholaminer også overvejes.I tilfælde af nylig indtagelse , træffe foranstaltninger til at fjerne enalaprilmaleat (f.eks. opkastning, mave -skylning, administration af adsorbenter og natriumsulfat). Enalaprilat kan fjernes fra det generelle kredsløb ved hæmodialyse (se afsnit 4.4). Ved terapi-ildfast bradykardi er pacemakerbehandling indiceret. Vitale tegn, serumelektrolytter og kreatininkoncentrationer bør overvåges løbende.

Hydrochlorthiazid

De mest almindeligt observerede tegn og symptomer er dem forårsaget af elektrolytudtømning (hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatriæmi) og dehydrering som følge af "overdreven diurese. Hvis digitalis også er givet, kan hypokaliæmi fremhæve en" hjertearytmi.

05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

05.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: Angiotensin -konverterende enzymhæmmere (ACE -hæmmere) og diuretika.

ATC -kode: C09BA02.

ACESISTEM (enalaprilmaleat / hydrochlorthiazid, MSD) er kombinationen af en angiotensinkonverterende enzymhæmmer (enalaprilmaleat) og et diuretikum (hydrochlorthiazid); denne kombination giver ACESISTEM antihypertensive og vanddrivende egenskaber.

Enalaprilmaleat betegnes kemisk som (S) -1- [N- [1- (ethoxycarbonyl) -3-phenylpropyl] -L-alanyl] -L-prolinmaleat (1: 1), mens hydrochlorthiazid er 6-chlor- 7-sulfamoyl-3,4-dihydro- (2H) -1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid.

Enalaprilmaleat og hydrochlorthiazid er blevet brugt alene eller samtidigt til behandling af hypertension.

De antihypertensive virkninger af disse to midler er additive og opretholdes i mindst 24 timer.

Enalaprilmaleatkomponenten i ACESISTEM har vist sig at dæmpe kaliumtabet forbundet med hydrochlorthiazid.

Enalaprilmaleat og hydrochlorthiazid har en lignende doseringsplan. ACESISTEM præsenterer en bekvem formulering til samtidig administration af enalaprilmaleat og hydrochlorthiazid.

Handlingsmekanisme

Enalapril maleat

Angiotensinkonverterende enzym (ACE) er en peptidyldipeptidase, der katalyserer omdannelsen af angiotensin I til angiotensin II, et trykvirkende stof.Efter absorption hydrolyseres enalapril til enalaprilat, som hæmmer det. ACE. Hæmning af ACE resulterer i et fald i plasma angiotensin II niveauer, hvilket fører til en stigning i plasma renin aktivitet (på grund af afbrydelse af den negative feedback, der udøves ved renin frigivelse) og en reduceret udskillelse af aldosteron. ACE er identisk med kininase II; følgelig kan enalapril også blokere nedbrydningen af bradykinin, en potent peptid vasodepressor, men sidstnævntes rolle i enalaprils terapeutiske virkninger mangler stadig at blive belyst.Mekanismen, hvormed enalapril sænker blodtrykket ser ud til hovedsageligt at bestå af undertrykkelse af renin-angiotensin-aldosteronsystemet, som spiller en meget vigtig rolle i blodtryksregulering. Enalapril har en antihypertensiv virkning, selv hos patienter med lav-renin hypertension.

Enalaprilmaleat - Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid er et vanddrivende og antihypertensivt middel, der øger plasma reninaktivitet. Selvom enalapril alene har antihypertensiv aktivitet selv hos patienter med lav-renin hypertension, fører samtidig administration af hydrochlorthiazid til disse patienter til en større reduktion i blodtrykket.

Enalapril maleat

Administration af enalaprilmaleat til patienter med hypertension resulterede i en reduktion i både liggende og stående blodtryk uden en signifikant stigning i puls. Symptomatisk postural hypotension er sjælden. Hos nogle patienter kan det kræve flere ugers behandling at opnå optimal blodtryksreduktion. Pludselig seponering af enalaprilmaleat er ikke forbundet med en hurtig stigning i blodtrykket.

Effektiv hæmning af ACE -aktivitet sker normalt 2-4 timer efter oral administration af en enkelt dosis enalapril. Antihypertensiv aktivitet indtræder normalt efter en time, og maksimal aktivitet nås 4-6 timer efter administration. Varigheden af effekten er dosis -relaterede. Det har imidlertid vist sig, at ved de anbefalede doser opretholdes den antihypertensive og hæmodynamiske virkning i mindst 24 timer.

I hæmodynamiske undersøgelser hos patienter med essentiel hypertension ledsages blodtryksreduktionen af en reduktion i perifer arteriel resistens med en lille stigning i hjerteudgang og lille eller ingen ændring i puls. Efter administration af enalaprilmaleat var der en stigning i renal blodgennemstrømning, mens glomerulær filtrationshastighed forblev uændret. Hos patienter, der allerede havde en lav glomerulær filtrationshastighed før behandling, steg denne normalt.

Antihypertensiv behandling med enalapril fører til en signifikant reduktion i venstre ventrikels hypertrofi, samtidig med at den venstre ventrikels systoliske ydeevne bevares.

To store randomiserede kontrollerede forsøg (ONTARGET (ON going Telmisartan Alone og i kombination med Ramipril Global Endpoint Trial) og VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersøgt brugen af kombinationen af en ACE-hæmmer med en antagonist af angiotensin II -receptor.

ONTARGET var en undersøgelse foretaget hos patienter med en historie med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom eller type 2 diabetes mellitus forbundet med tegn på organskader. VA NEPHRON-D var en undersøgelse foretaget hos patienter med type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse undersøgelser viste ingen signifikant gavnlig effekt på nyre- og / eller kardiovaskulære resultater og dødelighed, mens der blev observeret en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyreskade og / eller hypotension sammenlignet med monoterapi.

Disse resultater er også relevante for andre ACE -hæmmere og angiotensin II -receptorantagonister, givet deres lignende farmakodynamiske egenskaber.

ACE -hæmmere og angiotensin II -receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt til patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en undersøgelse, der havde til formål at verificere fordelen ved at tilføje aliskiren til standardterapi af en ACE -hæmmer eller angiotensin II -receptorantagonist hos patienter med diabetes mellitus. Type 2 og kronisk nyresygdom , kardiovaskulær sygdom eller begge dele. Undersøgelsen blev afsluttet tidligt på grund af en øget risiko for bivirkninger. Kardiovaskulær død og slagtilfælde var begge numerisk hyppigere i aliskirengruppen end i placebogruppen og alvorlige bivirkninger af interesse (hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskirengruppen end i placebogruppen.

Enalaprilmaleat - Hydrochlorthiazid

I kliniske undersøgelser var størrelsen af blodtryksreduktion observeret med kombinationen af enalaprilmaleat og hydrochlorthiazid større end den, der blev observeret med hver komponent, der blev brugt alene. Endvidere blev den antihypertensive effekt af ACESISTEM opretholdt i mindst 24 timer.

05.2 Farmakokinetiske egenskaber

Enalapril maleat

Oralt administreret enalaprilmaleat absorberes hurtigt og når maksimale serumkoncentrationer inden for en time efter administration. Baseret på urinindvinding er procentdelen af enalapril, der absorberes efter oral administration, ca. 60%. Når den er absorberet, hydrolyseres enalapril hurtigt og omfattende til enalaprilat, en kraftig angiotensinkonverterende enzymhæmmer. Højeste serumkoncentration af enalaprilat forekommer 3-4 timer efter en oral dosis enalaprilmaleat. Udskillelsen af enalapril er primært renal. De vigtigste forbindelser i urinen er enalaprilat, der tegner sig for 40% af dosis, og uændret enalapril. Bortset fra omdannelse til enalaprilat har der ikke været tegn på signifikant metabolisme af enalapril.

Serumkoncentrationsprofilen for enalaprilat viser en forlænget terminal fase, klart forbundet med binding til ACE. Hos personer med normal nyrefunktion opnås ligevægtstilstanden i serumkoncentrationer på den fjerde behandlingsdag med enalaprilmaleat Halveringstiden effektiv. akkumulering af enalaprilat efter flere orale doser af enalaprilmaleat er 11 timer. Oral absorption af enalaprilmaleat påvirkes ikke af tilstedeværelsen af mad i mave -tarmkanalen.

Omfanget af absorption og hydrolyse af enalapril er ens for alle doser inden for det anbefalede terapeutiske område.

Fodringstid

Efter en enkelt 20 mg oral dosis til 5 kvinder efter fødslen var den gennemsnitlige maksimal enalapril mælkværdi 1,7 mcg / L (område 0,54 til 5,9 mcg / L) 4 til 6 timer efter postpartum. Den gennemsnitlige top enalaprilat var 1,7 mcg / L (område 1,2 til 2,3 mcg / L); toppene forekom på forskellige tidspunkter i løbet af 24-timers perioden. Ved hjælp af data om maks. Mælkeniveau ville den maksimale anslåede mængde, der indtages af et spædbarn, der udelukkende ammes, være ca. 0,16% af den vægtindstillede mor.

En kvinde, der havde taget en oral dosis på 10 mg pr. Dag enalapril i 11 måneder, havde enalapril -mælkeniveauer på højst 2 mcg / L 4 timer efter dosis og maksimal enalaprilatniveauer på ca. 0,75 mcg / L. 9 timer efter dosis. Den samlede mængde enalapril og enalaprilat doseret i mælk i løbet af 24 timers perioden var henholdsvis 1,44 mcg / L og 0,63 mcg / L. Niveauerne af enalaprilat i mælk var uopdagelige (

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke, men elimineres hurtigt af nyrerne. Med overvågning af plasmaniveauer i mindst 24 timer blev plasmahalveringstiden observeret at variere i et område på 5,6-14,8 timer. Mindst 61% af den orale dosis elimineres uændret inden for 24 timer. Hydrochlorthiazid krydser placentabarrieren, men ikke blod -hjerne -barrieren.

Enalaprilmaleat - Hydrochlorthiazid

Flere samtidige doser af enalaprilmaleat og hydrochlorthiazid har ringe eller ingen effekt på biotilgængeligheden af hvert af disse lægemidler. Kombinationstablet er bioækvivalent med samtidig administration af de to separate komponenter.

05.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Enalapril maleat

Sikkerheden ved enalapril er blevet grundigt undersøgt hos mus, rotter, hunde og aber for at fastslå dets generelle toksicitet.

Akut forgiftning

Oral LD50 omkring 2.000 mg / kg hos mus og rotter.

Subakut og kronisk toksicitet

Rotter: hos rotter behandlet op til 1 år med 10-30-90 mg / kg / dag var der en lille reduktion i middelvægtstigning ved alle dosisniveauer; azotæmi-værdier steg med rotter behandlet med 30 eller 90 mg / dag kg / dag, blev der imidlertid ikke fundet nogen lægemiddelafhængige nyrehistologiske ændringer.

Hunde: Hunde behandlet i op til 1 år med 15 mg / kg / dag viste ingen lægemiddelafhængige ændringer.

Aber: aber behandlet i en måned med 30 mg / kg / dag viste ingen lægemiddelafhængige ændringer.

Teratogene undersøgelser blev udført på rotter og kaniner, og virkningerne af enalapril på reproduktion og postnatal udvikling hos rotter blev evalueret. Enalapril blev administreret til gravide rotter i doser op til 1.200 mg / kg / dag (2.000 gange den maksimale humane dosis) fra dag 6 til dag 17 af drægtigheden og der blev ikke fundet tegn på embryodødelighed eller teratogenicitet.

Der blev ikke fundet negative virkninger på reproduktiv aktivitet hos han- og hunrotter behandlet med doser på 10 til 90 mg / kg / dag enalapril. Hverken enalapril eller enalaprilat eller enalapril forbundet med hydrochlorthiazid var mutagent. I Ames mikrobielle mutagentest med eller uden metabolisk aktivering. Kombinationen af enalapril og hydrochlorthiazid var negativ i et in vitro alkalisk elueringsassay i rottehepatocytter og et in vitro kromosomalt aberreringsassay. Der blev ikke set kræftfremkaldende virkninger efter 106 ugers administration af enalapril hos rotter, med doser op til 90 mg / kg / dag (150 gange den maksimale daglige dosis for mennesker).

Enalapril blev også administreret i 94 uger til hann- og hunnmus ved doser på henholdsvis 90 og 180 mg / kg / dag (150 og 300 gange den maksimale humane daglige dosis), og der blev ikke fundet tegn på kræftfremkaldende egenskaber.

Hydrochlorthiazid

I akutte og kroniske toksikologiske undersøgelser har hydrochlorthiazid vist sig at have relativt lav toksicitet.I akutte dyretoksikologiske undersøgelser er LD50 i mus større end 10.000 mg / kg i suspension per os og 884 mg / kg intravenøst. Hos rotter er den akutte LD50 større end 10.000 mg / kg i suspension oralt og 3.130 mg / kg i suspension intraperitonealt. Hos kaniner er den akutte intravenøse LD50 461 mg / kg og hos hunde cirka 1.000 mg / kg. Hunde tolererer op til 2.000 mg / kg oralt uden tegn på toksicitet. I kroniske orale toksikologiske undersøgelser hos rotter, der anvender doser på op til 2.000 mg / kg / dag i 5 dage om ugen i 26 uger, blev der ikke observeret tegn på lægemiddeleffekt eller post-mortem lægemiddelrelaterede ændringer. Hydrochlorthiazid blev administreret til rotter i et to-kuldsundersøgelse, til mus i et 2-generationsstudie og til kaniner med en positiv graviditetstest.Ingen af disse undersøgelser viste teratogene virkninger af hydrochlorthiazid. Afkom rejst til fravænning eller modenhed viste ingen tegn på behandlingsrelaterede effekter.

Enalaprilmaleat - Hydrochlorthiazid

Den akutte LD50 af hydrochlorthiazid administreret intraperitonealt til mus var lavere, da enalapril blev administreret oralt en time før behandling. Denne variation var imidlertid lille og i doser, der ikke ville være klinisk signifikante. Ingen blev observeret. Tegn på akut oral toksicitet af enalapril i mus forbehandlet med oral hydrochlorthiazid.