Aktive ingredienser: Linaclotide
Constella 290 mikrogram hårde kapsler
Indikationer Hvorfor bruges Constella? Hvad er det for?
Constella indeholder det aktive stof linaclotid. Det bruges til at behandle symptomer på moderat til svær irritabel tarmsyndrom (ofte blot kaldet "IBS") med forstoppelse hos voksne patienter.
IBS er en almindelig tarmlidelse. De vigtigste symptomer på IBS med forstoppelse omfatter:
- smerter i maven eller maven,
- oppustet følelse,
- sjælden afføring med hårde, små eller kugellignende afføring.
Disse symptomer kan variere fra person til person.
Sådan fungerer Constella
Constella virker lokalt i tarmene og hjælper med at lindre smerter og hævelse og genoprette normal tarmfunktion. Det absorberes ikke af kroppen, men binder sig til guanylatcyclase C -receptoren på tarmens overflade. Ved at binde til denne receptor blokerer den følelsen af smerte og lader væsken komme ind i tarmen fra kroppen, hvilket blødgør afføringen og øger afføring.
Kontraindikationer Når Constella ikke bør bruges
Tag ikke Constella
- Hvis du er allergisk over for linaclotid eller et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin
- Hvis du eller din læge ved, at du har mave- eller tarmblokering.
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Constella
Din læge har ordineret denne medicin til dig efter at have udelukket andre tilstande, især tarmtilstande og efter at have konkluderet, at du har IBS med forstoppelse. Da disse andre tilstande kan have de samme symptomer som IBS, er det vigtigt, at du straks kommunikerer til lægen for eventuelle ændringer eller uregelmæssigheder i symptomer.
Hvis du har alvorlig eller langvarig diarré (hyppig flydende afføring i 7 dage eller mere), skal du stoppe med at tage Constella og kontakte din læge. Sørg for at tage rigeligt med væske for at kompensere for tabet af væsker og elektrolytter som f.eks. Kalium på grund af diarré.
Vær særlig forsigtig, hvis du er over 65 år, da du har en øget risiko for at udvikle diarré.
Vær også særlig forsigtig, hvis du oplever alvorlig eller langvarig diarré og har en yderligere medicinsk tilstand, såsom hypertension, tidligere hjerte- og blodkar -sygdom (f.eks. Tidligere hjerteanfald) eller diabetes.
Tal med din læge, hvis du har tarmbetændelse såsom Crohns sygdom eller ulcerøs colitis, da Constella ikke anbefales til disse patienter
Børn og unge
Må ikke administreres til børn og unge under 18 år, da Constellas sikkerhed og effekt i denne aldersgruppe ikke er fastslået.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre virkningen af Constella
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig.
- Nogle lægemidler virker ikke effektivt i tilfælde af alvorlig eller langvarig diarré, såsom:
- Orale præventionsmidler: I tilfælde af alvorlig diarré kan effektiviteten af orale præventionsmidler reduceres, og brug af en anden præventionsmetode anbefales. Læs indlægssedlen til det orale præventionsmiddel, du tager
Lægemidler, der kræver præcis og præcis dosering, såsom levothyroxin (et hormon til behandling af nedsat funktion af skjoldbruskkirtlen)
- Nogle lægemidler kan øge risikoen for diarré, når de tages sammen med Constella, såsom:
- Medicin til behandling af mavesår eller overdreven syreproduktion i maven, kaldet protonpumpehæmmere
- Medicin til behandling af smerter og betændelse, kaldet NSAID
- Afføringsmidler
Constella med mad
Constella producerer hyppigere afføring og diarré (løsere afføring), når det tages sammen med mad, end når det tages på tom mave
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Der er begrænsede data om brugen af Constella til gravide eller ammende kvinder.
Tag ikke denne medicin, hvis du er gravid, har mistanke om eller planlægger at blive gravid, medmindre din læge fortæller dig det.
Tag ikke Constella, hvis du ammer, medmindre din læge fortæller dig det.
Kørsel og brug af maskiner
Constella påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Constella: Dosering
Tag altid denne medicin nøjagtigt efter lægens anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.
Den anbefalede dosis er en kapsel en gang dagligt. Kapslen skal tages mindst 30 minutter før et måltid.
Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Constella
Hvis du har taget for meget Constella, end du burde
Den mest sandsynlige effekt, hvis du tager mere Constella, end du burde, er diarré Kontakt din læge eller apotek, hvis du har taget mere medicin end du burde.
Hvis du har glemt at tage Constella
Tag ikke en dobbelt dosis for at kompensere for en glemt dosis. Tag din næste dosis på det planlagte tidspunkt og fortsæt som normalt.
Hvis du holder op med at tage Constella
Inden behandlingen stoppes, er det at foretrække at drøfte dette med din læge. Imidlertid kan Constella -behandlingen til enhver tid sikkert stoppes.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Constella
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer)
- diarré
Diarré er generelt kortvarig; hvis du imidlertid oplever alvorlig eller langvarig diarré (hyppig flydende afføring i 7 dage eller mere) og føler dig svimmel, svimmel eller besvimet, skal du stoppe Constella og kontakte din læge.
Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)
- smerter i maven eller maven
- oppustet følelse
- luft
- mave -tarminfluenza (viral gastroenteritis)
- svimmelhed
Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)
- mangel på kontrol ved afføring (fækal inkontinens)
- haster med at afføre sig
- føler sig svimmel, når man hurtigt rejser sig
- dehydrering
- reduceret kaliumindhold i blodet
- nedsat appetit
Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer)
- reduktion af bicarbonat i blodet
Uønskede virkninger af ukendt hyppighed
- udslæt
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på kartonen og flasken efter "EXP". Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
Når flasken er åbnet, skal kapslerne bruges inden for 18 uger.
Må ikke opbevares over 30ºC. Hold flasken tæt lukket for at beskytte den mod fugt.
Advarsel: Flasken indeholder en eller flere forseglede beholdere indeholdende silicagel for at holde kapslerne tørre. Opbevar disse beholdere i flasken. Indtag dem ikke.
Brug ikke denne medicin, hvis du bemærker tegn på forringelse på flasken eller ændringer i kapslernes udseende.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Hvad Constella indeholder
- Den aktive ingrediens er linaclotid. Hver kapsel indeholder 290 mikrogram linaclotid.
- Øvrige indholdsstoffer er:
Kapselindhold: mikrokrystallinsk cellulose, hypromellose, calciumchloriddihydrat og leucin.
Kapselskal: rødt jernoxid (E172), titandioxid (E171), gult titaniumoxid (E172) og gelatine.
Kapselblæk: shellak, propylenglycol, koncentreret ammoniakopløsning, kaliumhydroxid, titandioxid (E171) og sort jernoxid (E172).
Hvordan Constella ser ud og pakningens indhold
Constella kapsler er hvide til orange-hvide uigennemsigtige hårde kapsler, mærket "290" med gråt blæk.
De er pakket i en hvid flaske med høj densitet polyethylen (HDPE) med en forseglet forsegling og børnesikret låg, sammen med en eller flere tørremiddelbeholdere indeholdende silicagel.
Hver flaske indeholder 10, 28, 60 eller 90 kapsler. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
CONSTELLA 290 mcg Hårde kapsler
▼ Lægemiddel underlagt yderligere overvågning. Dette vil muliggøre hurtig identifikation af nye sikkerhedsoplysninger. Sundhedspersonale bedes rapportere alle formodede bivirkninger. Se afsnit 4.8 for information om, hvordan du rapporterer bivirkninger.
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver kapsel indeholder 290 mcg linaclotid.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Hård kapsel.
Hvid til hvid-orange uigennemsigtig kapsel (18 mm x 6,35 mm) mærket "290" med gråt blæk.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Constella er indiceret til symptomatisk behandling af moderat til svær irritabel tarmsyndrom med forstoppelse (IBS-C) hos voksne.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Den anbefalede dosis er en kapsel (290 mcg) en gang dagligt.
Læger bør regelmæssigt vurdere behovet for fortsat behandling. Effekten af linaclotid er blevet fastslået i dobbeltblinde placebokontrollerede undersøgelser af op til 6 måneders varighed.Hvis patienter ikke oplever forbedring af deres symptomer efter 4 ugers behandling, skal patienten besøges igen og fordelen genovervejes. Og risikoen ved fortsat behandling.
Særlige populationer
Patienter med nyre- eller leverinsufficiens
Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med lever- eller nyreinsufficiens (se pkt. 5.2).
Ældre patienter
Selv om der ikke er behov for dosisjusteringer for ældre patienter, bør behandlingen overvåges omhyggeligt og revurderes periodisk (se pkt. 4.4).
Pædiatrisk population
Sikkerheden og effekten af linaclotid hos børn i alderen 0 til 18 år er endnu ikke fastslået. Der foreligger ingen data.
Constella må ikke anvendes til børn og unge (se pkt. 4.4 og 5.1).
Indgivelsesmåde
Til oral brug. Kapslen skal tages mindst 30 minutter før et måltid (se afsnit 4.5).
04.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for linaclotid eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.
Patienter med kendt eller mistanke om mekanisk gastrointestinal obstruktion.
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Constella bør kun anvendes, når organiske tilstande er blevet udelukket, og der er fastlagt en diagnose på moderat til svær IBS-C (se pkt.5.1).
Patienter bør være opmærksom på den mulige forekomst af diarré under behandlingen. De bør også rådes til at informere deres læge i tilfælde af alvorlig eller langvarig diarré (se pkt.4.8).
Hvis der opstår forlænget (f.eks. I mere end en uge) eller alvorlig diarré, bør midlertidig seponering af linaclotid overvejes, indtil diaréepisoden forsvinder, og der skal søges lægehjælp. Særlig forsigtighed bør udvises. Hos patienter, der er tilbøjelige til væske- eller elektrolytforstyrrelser ( f.eks. ældre, patienter med CV -sygdom, diabetes, hypertension) og overveje elektrolytkontrol.
Linaclotid er ikke undersøgt hos patienter med kroniske inflammatoriske tilstande i tarmkanalen, såsom Crohns sygdom eller ulcerøs colitis; brug af Constella til disse patienter anbefales derfor ikke.
Ældre patienter
Der er begrænsede data om ældre patienter (se pkt.5.1). På grund af den øgede risiko for diarré observeret i kliniske forsøg (se pkt. 4.8), skal der lægges særlig vægt på disse patienter, og fordel-risiko-forholdet skal evalueres omhyggeligt og periodisk.
Pædiatrisk population
Constella bør ikke bruges til børn og unge, fordi det ikke er undersøgt i denne population. Da det vides, at GC-C-receptoren er overudtrykt i en meget ung alder, kan børn under 2 år være særligt følsomme over for virkningerne af linaclotid.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Lægemiddel-lægemiddelinteraktionsundersøgelser er ikke blevet udført. Linaclotid kan sjældent påvises i plasma efter administration af de anbefalede kliniske doser og undersøgelser in vitro vist, at linaclotid hverken er et substrat eller en hæmmer / inducer af cytochrom P450 -enzymsystemet og ikke interagerer med en række almindelige efflux- og optagelsestransportere (se afsnit 5.2).
En klinisk undersøgelse af madinteraktion hos raske forsøgspersoner viste, at linaclotid ved terapeutiske doser ikke var detekterbart i plasma under både fodrede og faste betingelser. Indtagelse af Constella på fuld mave forårsagede hyppigere afføring med løs afføring samt flere gastrointestinale bivirkninger sammenlignet med indtagelse i fastende tilstand (se pkt.5.1). Kapslen skal tages 30 minutter før et måltid (se pkt.4.2).
Samtidig behandling med protonpumpehæmmere, afføringsmidler eller NSAID kan øge risikoen for diarré.
I tilfælde af alvorlig eller langvarig diarré kan det påvirke absorptionen af andre orale lægemidler Virkningen af orale præventionsmidler kan reduceres, og det anbefales at anvende en yderligere præventionsmetode for at forhindre mulig svigt af oral prævention (se indlægssedlen prævention) Der skal udvises forsigtighed ved ordination af lægemidler, der absorberes i tarmkanalen med et snævert terapeutisk indeks, f.eks. levothyroxin, da deres virkning kan blive reduceret.
04.6 Graviditet og amning
Graviditet
Der er begrænsede data om brugen af linaclotid til gravide Dyrestudier indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger med hensyn til reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3) Som en sikkerhedsforanstaltning foretrækkes det at undgå brug under graviditet.
Fodringstid
Da systemisk eksponering for linaclotid er minimal, er udskillelse i modermælk usandsynlig, selv om dette endnu ikke er blevet evalueret. Selvom der ikke er observeret nogen effekt på nyfødte / spædbørn, der ammes ved terapeutiske doser, anbefales det ikke at anvende under amning, da der ikke foreligger data fra mennesker.
Fertilitet
Dyreforsøg viser, at der ikke er nogen effekt på fertiliteten hos mænd og kvinder.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Constella har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Linaclotid blev administreret oralt til 1.166 patienter med IBS-C i kontrollerede kliniske forsøg. Af disse patienter modtog 892 linaclotid i den anbefalede dosis på 290 mikrogram pr. Dag. Den samlede eksponering i den kliniske udviklingsplan oversteg 1.500 patientår.Den hyppigst rapporterede bivirkning ved Constella-behandling var diarré, generelt mild til moderat intensitet, forekommer hos mindre end 20% I sjældne og særligt alvorlige tilfælde kan dette derfor føre til begyndelsen af dehydrering, hypokaliæmi, nedsat blodhydrogencarbonat, svimmelhed og ortostatisk hypotension.
Andre almindelige bivirkninger (> 1%) var mavesmerter, abdominal distension og flatulens.
Tabel over bivirkninger
I kontrollerede kliniske forsøg med den anbefalede dosis på 290 mikrogram pr. Dag blev følgende bivirkninger rapporteret med frekvenser svarende til: meget almindelig (≥1 / 10), almindelig (≥1 / 100,
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Diarré er den hyppigste bivirkning og er forenelig med den aktive ingredienss farmakologiske virkning.I kliniske undersøgelser oplevede 2% af de behandlede patienter alvorlig diarré, og 5% af patienterne afbrød på grund af diarré.
De fleste rapporterede tilfælde af diarré var milde (43%) til moderate (47%) i intensitet; 2% af de behandlede patienter havde alvorlig diarré. Omkring halvdelen af diarréepisoderne startede i løbet af den første behandlingsuge.
Hos omkring en tredjedel af patienterne forsvandt diarréen inden for syv dage; dog hos 80 patienter (50%) var varigheden af diarré over 28 dage (svarende til 9,9% af alle patienter behandlet med linaclotid).
I kliniske forsøg afbrød fem procent af patienterne behandlingen på grund af diarré. Hos patienter, hvis diarré førte til afbrydelse af behandlingen, forsvandt den inden for få dage efter afbrydelse af behandlingen.
Ældre (> 65 år), hypertensive og diabetespatienter rapporterede hyppigere diarré end den generelle IBS-C-population inkluderet i de kliniske forsøg.
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør løbende overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance. Sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem. "Adresse https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdosering
En overdosis kan forårsage symptomer som følge af et overskud af lægemidlets kendte farmakodynamiske virkninger, hovedsageligt diarré. I en undersøgelse foretaget hos raske frivillige, der fik en "enkeltdosis på 2.897 mcg (op til 10 gange den anbefalede terapeutiske dosis), var sikkerhedsprofilen hos disse forsøgspersoner i overensstemmelse med den for den generelle befolkning, idet diarré var den mest betydningsfulde bivirkning . almindeligvis omtalt.
Hvis der forekommer en overdosis, skal patienten behandles symptomatisk, og om nødvendigt bør der træffes understøttende foranstaltninger.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: andre lægemidler mod forstoppelse.
ATC -kode: A06AX04.
Handlingsmekanisme
Linaclotid er en guanylatcyclase C (GC-C) receptoragonist med visceral og sekretorisk analgetisk aktivitet.
Linaclotid er et syntetisk 14 aminosyre peptid strukturelt relateret til den endogene guanylin peptid familie. Både linaclotid og dets aktive metabolit binder sig til GC-C-receptoren på tarmepitelets luminale overflade. Gennem dets virkning på GC-C-niveau har linaclotid vist sig at reducere visceral smerte og øge mave-tarm-transit. I dyremodeller og øge kolon transit hos mennesker. Aktivering af GC-C forårsager øgede koncentrationer af cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP), både på ekstracellulært og intracellulært niveau.Extracellulært cGMP reducerer aktiviteten af smertefibre og reducerer visceral smerte i dyremodeller. Intracellulær cGMP inducerer udskillelse af chlorid og bicarbonat i tarmlumen gennem aktivering af cystisk fibrose transmembran konduktansregulator (CFTR), hvilket involverer forøgelse af tarmvæske og acceleration af transit.
Farmakodynamiske virkninger
I en fødevarekrydsinteraktionsundersøgelse blev Constella 290 mcg administreret i 7 dage under både faste og fodrede tilstande til 18 raske forsøgspersoner. At tage Constella umiddelbart efter en meget fed morgenmad resulterede i hyppigere afføring med løs afføring samt flere gastrointestinale bivirkninger sammenlignet med at tage det på tom mave.
Klinisk effekt og sikkerhed
Effekten af linaclotid blev fastslået i to randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede, fase III kliniske forsøg med patienter med IBS-C.I et klinisk studie (studie 1) blev 802 patienter behandlet med Constella 290 mcg eller placebo en gang dagligt i 26 uger. I det andet kliniske studie (studie 2) blev 800 patienter behandlet i 12 uger og derefter randomiseret igen i en yderligere 4-ugers behandlingsperiode. I løbet af baseline-perioden på 2 uger havde patienter et gennemsnit mavesmerter på 5,6 (på en skala fra 0 til 10) med 2,2% mavesmertefri dage, en gennemsnitlig oppustethed på 6,6 (på en skala fra 0 til 10) og et gennemsnit på 1,8 spontane afføring (SBM) / uge.
Karakteristika for patientpopulationen inkluderet i det kliniske fase III-forsøg var som følger: gennemsnitsalder på 43,9 år [18-87 år med 5,3% ≥ 65 år], 90,1% af kønnede kvinder. Alle patienter opfyldte Rom II-kriterierne for IBS-C og var forpligtet til at rapportere en gennemsnitlig mavepine score på ≥ 3 på en numerisk vurderingsskala på 0 til 10 point (kriterier svarende til en population med moderat til svær IBS),
De co-primære endepunkter i begge kliniske forsøg var IBS-responsrate med lindring efter 12 uger og mavesmerter / utilpashed-responsrate på 12 uger. IBS-responsrate med lettelse svarede til en patient, der var betydeligt eller fuldstændigt lindret for smerter i mindst 50 % af behandlingsperioden svarede mavesmerter / ubehag til en patient med en forbedring på 30% eller mere i mindst 50% af behandlingsperioden.
For 12-ugers data viser undersøgelse 1, at 39% af linaclotidbehandlede patienter versus 17% af placebobehandlede patienter viste et svar på graden af lindring for IBS (p
For data efter 26 uger viser undersøgelse 1, at 37% og 54% af patienterne behandlet med linaclotid sammenlignet med 17% og 36% af patienterne behandlet med placebo viste et svar på graden af lindring for IBS (p
I begge undersøgelser blev disse forbedringer set i uge 1 og blev opretholdt i hele behandlingsperioden. Linaclotid viste sig ikke at forårsage rebound -effekt, da behandlingen blev stoppet efter 3 måneders konstant behandling.
De andre tegn og symptomer på IBS-C, herunder hævelse, hyppighed af komplette spontane afføring (CSBM), spændinger, afføringskonsistens, forbedret hos linaclotidbehandlede patienter sammenlignet med placebobehandlede patienter (p
Virkning af Constella på IBS-C symptomer i løbet af de første 12 uger af behandlingen i de kombinerede fase 3-effektkliniske forsøg (undersøgelser 1 og 2).
* s
CSBM: Komplet spontan afføring
Linaclotidbehandling gav også betydelige forbedringer i sygdomsspecifik valideret livskvalitet (IBS-QoL; s 14 point forskel) blev opnået hos 54% af linaclotidbehandlede patienter sammenlignet med 39% af de behandlede patienter med placebo.
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at indsende resultaterne af kliniske undersøgelser med Constella i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population i funktionel forstoppelse. Se afsnit 4.2 for information om pædiatrisk brug.
05.2 "Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Generelt er linaclotid minimalt påviseligt i plasma efter orale terapeutiske doser, og derfor kan standardfarmakokinetiske parametre ikke beregnes.
Efter enkeltdoser op til maksimalt 966 mikrogram og flere doser på op til 290 mikrogram linaclotid blev der ikke påvist plasmaniveauer af modersubstansen eller den aktive metabolit (des-tyrosin). Da 2.897 mcg blev administreret på dag 8 efter en dosering på 290 mcg / dag i en periode på 7 dage, var linaclotid påviseligt hos kun 2 af 18 forsøgspersoner ved koncentrationer lige over den nedre kvantificeringsgrænse på 0, 2 ng / ml ( koncentrationer varierede fra 0,212 til 0,735 ng / ml). I de to afgørende fase III -undersøgelser, hvor patienter blev behandlet med 290 mikrogram linaclotid en gang dagligt, blev det påvist linaclotid hos kun 2 af 162 patienter cirka 2 timer efter den initiale linaclotiddosis (koncentrationerne varierede fra 0,241 ng / ml til 0,239 ng / ml) og hos ingen af de 162 patienter efter 4 ugers behandling. Den aktive metabolit blev aldrig påvist hos nogen af de 162 patienter.
Fordeling
Da linaclotid sjældent kan påvises i plasma efter terapeutiske doser, er der ikke blevet udført standardfordelingsundersøgelser. Distribution af linaclotid forventes at være ubetydelig eller ikke-systemisk.
Biotransformation
Linaclotid metaboliseres lokalt i mave-tarmkanalen til dets primære metabolit, des-tyrosin. Både linaclotid og den aktive metabolit des-tyrosin reduceres og enzymatisk proteolyseres i mave-tarmkanalen til mindre peptider og naturlige aminosyrer.
Den potentielle hæmmende aktivitet af linaclotid og dets primære aktive metabolit MM-419447 på humane efflux-transportører BCRP, MRP2, MRP3 og MRP4 og humane optagelsestransportere OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 og OCTN1 blev undersøgt in vitro. Resultaterne af denne undersøgelse viste, at ingen af peptiderne er hæmmere af de almindelige efflux- og optagelsestransportere undersøgt ved klinisk relevante koncentrationer.
Linaclotids virkning og dets metabolitter til at hæmme almindelige tarmenzymer (CYP2C9 og CYP3A4) og leverenzymer (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4) eller til at inducere leverenzymer (CYP1A2, 2B6 og 3A4 ) er blevet undersøgt in vitro. Resultaterne af disse undersøgelser viste, at linaclotid og des-tyrosinmetabolitten ikke er hæmmere eller inducere af cytochrom P450-enzymsystemet.
Eliminering
Efter en enkelt dosis på 2.897 mcg linaclotid på dag 8, efter en administration af 290 mcg / dag i 7 dage hos 18 raske frivillige, blev cirka 3-5% af dosis genoprettet i fæces, stort set alle i form af aktiv metabolit des-tyrosin.
Alder og køn
Der er ikke udført kliniske undersøgelser for at bestemme indvirkning af alder og køn på linaclotids kliniske farmakokinetik, da det sjældent kan påvises i plasma.Køn forventes ikke at have nogen indvirkning på dosis. For aldersoplysninger, se pkt. 4.2., 4.4. og 4.8.
Nyresvigt
Constella er ikke undersøgt hos patienter med nyreinsufficiens. Linaclotid kan sjældent påvises i plasma, hvorfor nedsat nyrefunktion ikke forventes at påvirke clearance af modersubstansen eller dets metabolit.
Leverinsufficiens
Constella er ikke undersøgt hos patienter med leverinsufficiens. Linaclotid kan sjældent påvises i plasma og metaboliseres ikke af hepatiske cytochrom P450 -enzymer, derfor forventes leversvigt ikke at påvirke stofskiftet eller clearance af forældrelægemidlet eller dets metabolit.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Ikke-kliniske data afslører ingen særlig fare for mennesker baseret på konventionelle farmakologiske undersøgelser af sikkerhed, toksicitet ved gentagne doser, gentoksicitet, kræftfremkaldende potentiale, reproduktionstoksicitet og udviklingstoksicitet.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Kapselindhold
mikrokrystallinsk cellulose;
hypromellose;
calciumchloriddihydrat;
leucine.
Kapselskal
titandioxid (E171);
gele;
rødt jernoxid (E172);
gult jernoxid (E172).
Kapselblæk
Shellac;
propylenglycol;
ammoniakopløsning, koncentreret;
kaliumhydroxid;
titandioxid (E171);
sort jernoxid (E172).
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode
Uåbnet flaske: 3 år.
Når flasken er åbnet, skal kapslerne bruges inden for 18 uger.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares over 30 ° C. Hold flasken tæt lukket for at beskytte den mod fugt.
Flasken indeholder en eller flere forseglede beholdere indeholdende silicagel for at holde kapslerne vandfri. Opbevar beholderne i flasken.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Hvid flaske med høj densitet polyethylen (HDPE) med en forseglet forsegling og børnesikret låg, med en eller flere tørremiddelbeholdere indeholdende silicagel.
Pakninger med: 10, 28, 60 og 90 kapsler. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Allergan Pharmaceuticals International Ltd.,
Clonshaugh Business and Technology park,
Dublin D17 E400
Irland
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU/1/12/801/001
042491011
EU/1/12/801/002
042491023
EU/1/12/801/003
042491035
EU/1/12/801/004
042491047
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 26. november 2012
