Aktive ingredienser: Pemetrexed
ALIMTA 100 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
ALIMTA 500 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Indikationer Hvorfor bruges Alimta? Hvad er det for?
ALIMTA er en medicin, der bruges til behandling af kræft.
ALIMTA gives i kombination med cisplatin, en anden medicin mod kræft, som en behandling for malignt pleural mesotheliom, en form for kræft, der påvirker lungernes slimhinde, til patienter, der ikke tidligere har modtaget kemoterapi.
Endvidere gives ALIMTA i kombination med cisplatin til førstelinjebehandling hos patienter med fremskreden lungekræft.
ALIMTA kan ordineres til avanceret lungekræft, hvis sygdommen har reageret på behandling, eller hvis den forbliver stort set uændret efter første kemoterapi.
ALIMTA er også en behandling for avancerede lungekræftpatienter, hvis sygdom er udviklet sig efter tidligere indledende kemoterapi.
Kontraindikationer Når Alimta ikke bør bruges
Tag ikke ALIMTA:
- hvis du er allergisk (overfølsom) over for pemetrexed eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i afsnit 6).
- hvis du ammer du skal stoppe med at amme under behandling med ALIMTA.
- hvis du for nylig har haft eller er ved at blive vaccineret for gul feber.
Forholdsregler ved brug Det skal du vide, før du begynder at tage Alimta
Tal med din læge eller hospitalsapoteket, før du tager ALIMTA.
Hvis du har eller har haft nyreproblemer, skal du fortælle det til din læge eller på apoteket, da du muligvis ikke kan modtage ALIMTA.
Før hver infusion får du taget blod for at se, om du har tilstrækkelig lever- og nyrefunktion og for at kontrollere, at du har nok blodlegemer til at modtage ALIMTA. Din læge kan beslutte at ændre dosis eller udsætte behandlingen afhængigt af din generelle tilstand, og hvis din blodprøve (hvide blodlegemer og blodplader) viser sig at være utilstrækkelig (for lav). Hvis du også får cisplatin, vil din læge rådgive du. du skal sikre, at du er tilstrækkeligt hydreret, og at du modtager passende behandling før og efter at have modtaget cisplatin for at forhindre opkastning.
Fortæl det til din læge, hvis du har haft eller skal gennemgå strålebehandling, da der kan forekomme en tidlig eller forsinket reaktion på grund af strålebehandling med ALIMTA.
Fortæl det til din læge, hvis du for nylig er blevet vaccineret, da dette kan forårsage skadelige virkninger med ALIMTA.
Fortæl det til din læge, hvis du har en hjertesygdom eller tidligere har haft en hjertesygdom.
Hvis du har en væskeophobning omkring lungerne, kan din læge beslutte at fjerne væsken, før du giver dig ALIMTA.
Børn og unge
Der er ingen relevant anvendelse af ALIMTA i den pædiatriske population
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre virkningen af Alimta
Fortæl det til din læge, hvis du tager medicin mod smerter eller for en inflammatorisk proces (hævelse), f.eks. Medicin kaldet 'ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler' (NSAID'er), herunder medicin købt uden recept (f.eks. 'Ibuprofen). Der er mange typer NSAID'er med forskellig varighed af aktivitet Baseret på den forventede dato for din ALIMTA -infusion og / eller din nyrefunktion, vil din læge rådgive dig om, hvilken medicin du kan tage, og hvornår du kan tage dem. Spørg din læge eller apotek, hvis du er i tvivl, om nogen af dine lægemidler er NSAID'er.
Fortæl det til din læge eller på sygehusapoteket, hvis du tager eller for nylig har taget anden medicin, også medicin, som ikke er købt på recept.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet
Fortæl det til din læge, hvis du er gravid, tror, at du er gravid eller planlægger at blive gravid. Brug af ALIMTA under graviditet bør undgås. Din læge vil tale med dig om den potentielle risiko ved at tage ALIMTA under graviditeten. Kvinder bør bruge effektiv prævention, mens de tager ALIMTA.
Fodringstid
Fortæl det til din læge, hvis du ammer. Amning bør afbrydes under behandling med ALIMTA.
Fertilitet
Mænd rådes til ikke at undfange et barn under behandling med ALIMTA i op til 6 måneder og derefter bruge effektiv prævention under behandling med ALIMTA eller i op til 6 måneder bagefter. Spørg din læge eller apotek til råds, hvis du vil have et barn under behandlingen eller inden for 6 måneder efter. Det er tilrådeligt at bede om oplysninger om, hvordan man opbevarer sæd, før behandlingen påbegyndes.
Kørsel og brug af maskiner
ALIMTA kan fremkalde træthed. Vær forsigtig, når du kører et køretøj eller bruger maskiner.
ALIMTA indeholder natrium
ALIMTA 500 mg indeholder cirka 54 mg natrium pr. Hætteglas. Det bør tages i betragtning af patienter på en kontrolleret natriumdiæt. ALIMTA 100 mg indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. Hætteglas, dvs. det er i det væsentlige "natriumfrit".
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Alimta: Dosering
Dosen af ALIMTA er 500 mg for hver kvadratmeter kropsoverflade. Hans højde og vægt måles for at beregne hans kropsoverflade. Din læge vil bruge denne kropsoverflade til at beregne den rigtige dosis til dig. Denne dosis kan justeres, eller behandlingen kan blive forsinket afhængigt af din blodprøve og generelle tilstand.En hospitalsapotek, en sygeplejerske eller en læge vil have blandet ALIMTA pulver med natriumchlorid 9 mg / ml opløsning. (0,9%) til injektioner, før det gives til du.
Du vil altid modtage ALIMTA ved infusion i en vene. Infusionen varer cirka 10 minutter.
Når ALIMTA bruges i kombination med cisplatin: Din læge eller hospitalsapotek vil beregne den dosis, du har brug for, baseret på din højde og vægt. Cisplatin gives også ved infusion i en vene, cirka 30 minutter efter, at ALIMTA -infusionen er fuldført.Cisplatin -infusionen vil vare cirka 2 timer.
Normalt bør du modtage infusionen hver 3. uge.
Yderligere medicin:
Kortikosteroider: Din læge vil ordinere dig steroidtabletter (svarende til 4 milligram dexamethason to gange dagligt), som du skal tage dagen før, samme dag og dagen efter din ALIMTA -behandling. Denne medicin gives til dig for at reducere hyppigheden og sværhedsgraden af hudreaktioner, der kan opstå under behandling mod kræft.
Vitamintilskud: din læge vil ordinere folsyre (vitamin) eller et multivitaminprodukt, der indeholder folsyre (350-1000 mikrogram) gennem munden, som du skal tage én gang dagligt, mens du er på ALIMTA. Du skal tage mindst 5 doser i løbet af de syv dage før den første dosis ALIMTA. Du skal fortsætte med at tage folsyre i 21 dage efter den sidste dosis ALIMTA. Du vil også modtage en indsprøjtning af vitamin B12 (1000 mikrogram) i ugen, før du tager ALIMTA og derefter cirka hver 9. uge (svarende til 3 behandlinger med ALIMTA -behandling). B12 -vitamin og folsyre gives til dig for at reducere de mulige toksiske virkninger af kræftbehandling.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Alimta
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Du skal straks kontakte din læge, hvis du bemærker nogen af følgende bivirkninger:
- Feber eller infektion (almindelig): hvis du har en kropstemperatur på 38 ° C eller højere, svedtendens eller andre tegn på infektion (da du kan have færre hvide blodlegemer end normalt, hvilket er meget almindeligt). Infektionen (sepsis) kan være alvorlig og kan føre til døden.
- Hvis du begynder at føle brystsmerter (almindelig) eller har en hurtig puls (ikke almindelig).
- Hvis du har smerter, rødme, hævelse eller sår i munden (meget almindelig).
- Allergisk reaktion: hvis du udvikler udslæt (meget almindeligt) / brændende eller prikkende fornemmelse (almindelig) eller feber (almindelig). Sjældent kan hudreaktioner være alvorlige og føre til døden. Kontakt din læge, hvis du får alvorlige udslæt, kløe eller blærer (Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse).
- Hvis du føler dig træt, besvimet, tag let vejret eller ser bleg ud (da du måske har mindre hæmoglobin end normalt, hvilket er meget almindeligt).
- Hvis du får blødninger fra tandkødet, næsen eller munden eller blødninger, der ikke stopper, rødlig eller let lyserød urin, uventede blå mærker (da du kan have færre blodplader end normalt, hvilket er meget almindeligt).
- Hvis du oplever pludselig åndenød, svær brystsmerter eller hoste med blod i dit sputum (ikke almindelig) (dette kan indikere en blodprop i lungernes blodkar).
Bivirkninger ved ALIMTA kan omfatte:
Meget almindelig (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 patienter)
- Lavt antal hvide blodlegemer
- Lavt hæmoglobinniveau (anæmi)
- Lavt antal blodplader
- Diarré
- Han trak sig tilbage
- Smerter, rødme, hævelse eller sår i munden
- Kvalme
- Mistet appetiten
- Træthed (træthed)
- Udslæt
- Hårtab
- Forstoppelse
- Tab af fornemmelse
- Nyrer: unormale blodprøver
Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter)
- Allergisk reaktion: udslæt / brændende eller prikkende fornemmelse Infektion inklusive sepsis
- Feber
- Dehydrering
- Nyresvigt
- Hudirritation og kløe
- Brystsmerter
- Muskelsvaghed
- Konjunktivitis (betændelse i øjnene)
- Dårlig mave
- Smerter i maven
- Forstyrret smag Lever: unormale blodprøver
- Øget tåreflåd
Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)
- Akut nyresvigt
- Øget puls
- Betændelse i spiserørets indervæg har vist sig ved ALIMTA / strålebehandling
- Colitis (betændelse i tyktarmens indre væg, som kan være forbundet med tarm- eller rektal blødning)
- Interstitiel lungebetændelse (små ar omkring lunge -alveolerne)
- Ødem (overskydende væske i kropsvævet, der forårsager hævelse)
- Nogle patienter har haft et hjerteanfald, en cerebrovaskulær ulykke, selv en mindre, under behandling med ALIMTA, normalt i kombination med "anden kræftbehandling."
- Pancytopeni - lavt kombineret antal hvide blodlegemer, røde blodlegemer og blodplader.
Aktinisk lungebetændelse (små ar omkring lungealveolerne, relateret til strålebehandling) kan forekomme hos patienter, der modtager strålebehandling før, under eller efter ALIMTA -infusionen.
Ekstremitetssmerter, lav kropstemperatur og misfarvning af huden er blevet rapporteret.Blodpropper i lunge blodkar (lungeemboli).
Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 patienter)
- Stråling husker fænomener (hududslæt, der ligner alvorlig solskoldning), som kan forekomme i områder af huden, der tidligere har været udsat for strålebehandling i dage til år efter bestråling.
- Blærer (hudsygdomme, der forårsager blærer) - som omfatter Stevens -Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse.
- Immunmedieret hæmolytisk anæmi (ødelæggelse af røde blodlegemer ved antistoffer).
- Hepatitis (betændelse i leveren).
- Anafylaktisk chok (alvorlig allergisk reaktion).
Ikke kendt: hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data
- Hævelse med smerter og rødme i underekstremiteterne
Du kan have nogen af disse symptomer og / eller tilstande. Du bør fortælle det til din læge så hurtigt som muligt, når du begynder at få nogen af disse bivirkninger.
Tal med din læge, hvis du har spørgsmål om eventuelle bivirkninger.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Alimta
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på etiketten og kartonen.
Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
Rekonstituerede og infusionsløsninger: Produktet skal bruges straks. Når den er fremstillet som anvist, er kemisk og fysisk stabilitet i brug af rekonstituerede og infusionsopløsninger af pemetrexed blevet påvist i 24 timer ved køletemperatur.
Denne medicin er kun til engangsbrug, ubrugt opløsning skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale lovkrav.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på etiketten og kartonen.
Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
Rekonstituerede og infusionsløsninger: Produktet skal bruges straks. Når den er tilberedt som anvist, er kemisk og fysisk stabilitet i brug af rekonstituerede og infusionsopløsninger af pemetrexed blevet påvist i 24 timer ved køletemperatur.
Denne medicin er kun til engangsbrug, ubrugt opløsning skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale lovkrav.
Andre oplysninger
ALIMTA indeholder
Den aktive ingrediens er pemetrexed.
ALIMTA 100 mg: Hvert hætteglas indeholder 100 milligram pemetrexed (som dinatriumpemetrexed)
ALIMTA 500 mg: Hvert hætteglas indeholder 500 milligram pemetrexed (som dinatriumpemetrexed)
Efter rekonstituering indeholder opløsningen 25 mg / ml pemetrexed. Inden administration kræves yderligere fortynding af sundhedspersonale.
Øvrige indholdsstoffer er mannitol, saltsyre og natriumhydroxid.
Beskrivelse af hvordan ALIMTA ser ud og pakningens indhold
ALIMTA er et pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning i et hætteglas. Det er et frysetørret pulver, der varierer i farve fra hvidt til lysegult eller gulgrønt
Hver ALIMTA -pakning indeholder et hætteglas med ALIMTA.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Følgende oplysninger er kun beregnet til læger eller sundhedspersonale
Instruktioner til brug, håndtering og bortskaffelse
- Aseptiske teknikker bør anvendes under rekonstituering og yderligere fortynding af pemetrexed til intravenøs infusionsadministration.
- Beregn dosis og antallet af nødvendige ALIMTA hætteglas. Hvert hætteglas indeholder et overskud af pemetrexed for at lette udlevering af den mængde, der er angivet på etiketten.
- ALIMTA 100 mg: Rekonstituer hvert 100 mg hætteglas med 4,2 ml natriumchlorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvæske, opløsning, uden konserveringsmidler, for at opnå en opløsning indeholdende 25 mg / ml pemetrexed. ALIMTA 500 mg: Rekonstituer hvert 500 mg hætteglas med 20 ml natriumchlorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvæske, opløsning, uden konserveringsmidler, for at opnå en opløsning indeholdende 25 mg / ml pemetrexed. Ryst forsigtigt hvert hætteglas, indtil pulveret er helt opløst. Den således opnåede opløsning er klar og varierer fra farveløs til gul eller gulgrøn uden at påvirke produktets kvalitet negativt. Den rekonstituerede opløsnings pH er mellem 6,6 og 7,8. Yderligere fortynding er påkrævet.
- Den passende mængde rekonstitueret pemetrexed -opløsning skal fortyndes yderligere til 100 ml med 9 mg / ml (0,9%) natriumchloridopløsning til injektion, uden konserveringsmiddel, og administreres ved intravenøs infusion i løbet af 10 minutter.
- Pemetrexed infusionsopløsninger fremstillet som beskrevet ovenfor er kompatible med polyvinylchlorid og polyolefinforede infusionsposer og administrationssæt Pemetrexed er inkompatibelt med calciumholdige opløsningsmidler, herunder lakterede Ringer's til injektionsvæsker og Ringer's til injektionsvæsker.
- Før administration bør parenterale lægemidler kontrolleres visuelt for tilstedeværelse af partikler og farveændringer. Må ikke administreres, hvis der observeres partikler.
- Pemetrexed -løsninger er kun til engangsbrug. Ubrugt produkt og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale lovkrav.
Forholdsregler ved forberedelse og administration: Som med andre potentielt giftige kræftfremkaldende midler skal der udvises forsigtighed ved håndtering og forberedelse af pemetrexed infusionsopløsninger. Anvendelse af handsker anbefales. Hvis en pemetrexed -opløsning kommer i kontakt med huden, vaskes straks grundigt med sæbe og vand. Hvis opløsninger af pemetrexed kommer i kontakt med slimhinder, vaskes grundigt med vand. Pemetrexed blærer ikke. Der er ingen specifik modgift mod pemetrexed ekstravasation. Nogle tilfælde er blevet rapporteret. ekstravasation af pemetrexed, som ikke blev anset for alvorlig af efterforskeren Ekstravasation bør håndteres i henhold til standardprocedurer som med andre ikke-blærer.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
FODER
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
ALIMTA 100 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Hvert hætteglas indeholder 100 mg pemetrexed (som dinatriumpemetrexed).
Hjælpestoffer med kendte virkninger
Hvert hætteglas indeholder ca. 11 mg natrium.
ALIMTA 500 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Hvert hætteglas indeholder 500 mg pemetrexed (som dinatriumpemetrexed).
Hjælpestoffer med kendte virkninger
Hvert hætteglas indeholder cirka 54 mg natrium.
Efter rekonstituering (se afsnit 6.6) indeholder hvert hætteglas 25 mg / ml pemetrexed.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning.
Frysetørret pulver i farver fra hvidt til lysegult eller gulgrønt.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Ondartet pleural mesotheliom
ALIMTA i kombination med cisplatin er indiceret til kemoterapibehandling af ikke-forbehandlede patienter med ikke-resekterbar malign pleural mesotheliom.
Ikke-småcellet lungekræft
ALIMTA i kombination med cisplatin er indiceret som førstelinjebehandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft bortset fra hovedsageligt pladecellehistologi (se pkt.5.1).
Alimta er indiceret som monoterapi til vedligeholdelsesbehandling af lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft bortset fra hovedsageligt pladecellehistologi hos patienter, hvis sygdom ikke er udviklet sig umiddelbart efter platinbaseret kemoterapi (se afsnit 5.1).
ALIMTA er indiceret som monoterapi til andenlinjebehandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft, bortset fra hovedsageligt pladecellehistologi (se pkt.5.1).
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
ALIMTA bør kun administreres under opsyn af en læge, der er kvalificeret til brug af kemoterapi mod kræft.
FODER i forbindelse med cisplatin
Den anbefalede dosis ALIMTA er 500 mg / m2 kropsoverflade, der skal administreres ved intravenøs infusion i løbet af 10 minutter på den første dag i hver 21-dages cyklus. Den anbefalede dosis cisplatin er 75 mg / m2 kropsoverflade, der skal administreres som infusion i løbet af 2 timer, cirka 30 minutter efter afslutning af pemetrexed-infusionen på den første dag i hver 21-dages cyklus. Patienterne bør modtage passende antiemetisk behandling. og passende hydrering før og / eller efter modtagelse af cisplatin (se også produktresuméet for cisplatin for specifikke doseringsanbefalinger).
FODER i monoterapiHos patienter behandlet for ikke-småcellet lungekræft efter tidligere kemoterapi er den anbefalede dosis ALIMTA 500 mg / m2 kropsoverfladeareal, der skal administreres ved intravenøs infusion i løbet af 10 minutter på den første dag i hver 21-dages cyklus.
Pre-medicin ordning
For at reducere forekomsten og sværhedsgraden af hudreaktioner, bør et kortikosteroid administreres dagen før, samme dag og dagen efter administration af pemetrexed. Kortikosteroidet skal svare til 4 mg dexamethason administreret oralt to gange dagligt. (Se pkt. 4.4) .
For at reducere toksicitet bør patienter behandlet med pemetrexed også modtage vitamintilskud (se pkt. 4.4). Patienter bør tage oral folsyre eller et multivitaminprodukt indeholdende folsyre (350-1000 μg) dagligt. Der bør tages mindst fem doser folsyre i de syv dage forud for den første dosis pemetrexed og tilskud bør fortsætte i hele behandlingsperioden og i 21 dage efter den sidste dosis pemetrexed. Patienter bør også modtage en intramuskulær injektion af vitamin B12 (1000 mcg) i ugen før den første dosis pemetrexed og en gang hver tredje cyklus derefter. Efterfølgende injektioner af vitamin B12 kan gives samme dag som pemetrexed.
Overvågning
Patienter, der modtager pemetrexed, bør foretages en kontrol med en komplet blodprøve, inklusive hvide blodlegemer (WCC) og trombocyttal, før hver administration. Inden administration af hver kemoterapi bør hæmatologiske kemitest udføres for at evaluere nyre- og leverfunktion. Inden et kemoterapiforløb påbegyndes, skal patienterne have følgende værdier: Samlet antal neutrofiler (ANC) bør være ≥ 1.500 celler / mm3, og blodplader skal være ≥ 100.000 celler / mm3. Kreatininclearance bør være ≥ 45 ml / min.
Bilirubin i alt skal være ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normalværdien. Alkalisk fosfatase (AP), aspartataminotransferase (ASAT eller SGOT) og alaninaminotransferase (ALAT eller SGPT) bør være ≤ 3 gange den øvre normalgrænse. Alkalisk fosfatase, ASAT og ALT ≤ 5 gange den øvre normalgrænse er acceptable, hvis leveren er metastatisk.
Dosisjusteringer
Dosisjusteringer i starten af et efterfølgende forløb bør foretages baseret på det nadir hæmatologiske antal eller den højeste grad af ikke-hæmatologisk toksicitet observeret under det foregående behandlingsforløb. Behandlingen kan blive forsinket for at give mulighed for en tilstrækkelig restitutionsperiode. genoprettet, bør de genbehandles i henhold til retningslinjerne i tabel 1, 2 og 3, der er gældende for ALIMTA brugt som et enkelt lægemiddel eller i kombination med cisplatin.
a Blødning ≥ grad 2 ifølge National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC) (v2.0; NCI 1998)
Hvis patienter udvikler ikke-hæmatologisk toksicitet ≥ grad 3 (eksklusive neurotoksicitet), skal ALIMTA tilbageholdes, indtil det vender tilbage til eller mindre end det, patienten havde før behandlingen. Behandlingen skal genstartes i henhold til retningslinjerne angivet i tabel 2.
et National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
b Neurotoksicitet udelukket
I tilfælde af neurotoksicitet er den anbefalede dosisjustering for ALIMTA og cisplatin beskrevet i tabel 3. Patienter bør afbryde behandlingen, hvis neurotoksicitet grad 3 eller 4 observeres.
et National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
Behandling med ALIMTA bør afbrydes, hvis en patient oplever hæmatologisk eller ikke-hæmatologisk toksicitet af grad 3 eller 4 efter 2 dosisreduktioner eller straks, hvis grad 3 eller 4 neurotoksicitet observeres.
Ældre borgere
I kliniske forsøg var der ingen tegn på, at patienter 65 år eller ældre har en øget risiko for bivirkninger sammenlignet med patienter yngre end 65 år. Der kræves ingen dosisreduktion ud over dem, der anbefales til alle patienter.
Pædiatrisk population
Der er ingen indikation for en specifik anvendelse af ALIMTA i den pædiatriske population med malignt pleural mesotheliom og ikke-småcellet lungekræft.
Patienter med nedsat nyrefunktion (Cockcroft og Gault standardformel eller metode til beregning af glomerulær filtrering målt med Tc99m-DPTA)
Pemetrexed elimineres primært uændret ved renal udskillelse. I kliniske undersøgelser krævede patienter med kreatininclearance ≥ 45 ml / min ingen dosisjusteringer ud over dem, der anbefales til alle patienter. Der er utilstrækkelige data om brugen af pemetrexed til patienter med kreatininclearance under 45 ml / min; brug af pemetrexed anbefales derfor ikke (se pkt. 4.4).
Patienter med nedsat leverfunktion
Der blev ikke identificeret nogen sammenhæng mellem ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) eller total bilirubin og pemetrexed farmakokinetik.Patienter med nedsat leverfunktion, f.eks. Patienter med bilirubin ≥ 1,5 gange den øvre normalgrænse og / eller med aminotransferaser ≥ 3,0 gange den øvre normale grænse (i fravær af levermetastase) eller ≥ 5,0 gange den øvre grænse for normal (i nærvær af levermetastaser).
Indgivelsesmåde
For sikkerhedsforanstaltninger, der skal træffes før håndtering eller administration af ALIMTA, se afsnit 6.6.
ALIMTA bør administreres som intravenøs infusion i løbet af 10 minutter på den første dag i hver 21 -dages cyklus. For instruktioner om rekonstituering og fortynding af ALIMTA før administration, se afsnit 6.6.
04.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.
Amning (se afsnit 4.6).
Samtidig brug af gul febervaccine (se pkt. 4.5).
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Pemetrexed kan undertrykke knoglemarvsfunktion, hvilket fremgår af neutropeni, trombocytopeni og anæmi (eller pancytopeni) (se pkt.4.8). Myelosuppression er normalt dosisbegrænsende toksicitet. Patienter bør monitoreres for myelosuppression under behandlingen, og pemetrexed bør ikke gives til patienter, før det totale neutrofiltal (ANC) vender tilbage til ≥ 1500 celler / mm3 og trombocyttallet til ≥ 100.000 celler / mm3. Dosisreduktioner for efterfølgende behandlinger er baseret på ANC til nadir, trombocyttal og den højeste grad af ikke-hæmatologisk toksicitet observeret under det tidligere behandlingsforløb (se pkt.4.2).
Lavere toksicitet og reduktion i grad 3/4 ikke-hæmatologisk og hæmatologisk toksicitet, såsom neutropeni, febril neutropeni og infektion med grad 3/4 neutropeni er blevet rapporteret, når forbehandling med folsyre og vitamin B12 blev administreret. Derfor bør alle patienter behandlet med pemetrexed instrueres i at tage folsyre og vitamin B12 som en profylaktisk foranstaltning for at reducere behandlingsrelateret toksicitet (se pkt.4.2).
Der er rapporteret hudreaktioner hos patienter, der ikke er forbehandlet med et kortikosteroid. Forbehandling med dexamethason (eller tilsvarende) kan reducere forekomsten og sværhedsgraden af hudreaktioner (se pkt.4.2).
Et utilstrækkeligt antal patienter med kreatininclearance under 45 ml / min er blevet undersøgt. Derfor brug af pemetrexed til patienter med kreatininclearance
Patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 45 til 79 ml / min) bør undgå at tage ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) såsom ibuprofen og acetylsalicylsyre (> 1,3 g / dag) inden for de sidste 2 dage, den samme dag og inden for 2 dage efter administration af pemetrexed (se pkt. 4.5).
Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion, der er berettiget til behandling med pemetrexed, skal NSAID'er med en lang eliminationshalveringstid seponeres i mindst 5 dage før, samme dag og mindst 2 dage efter administration af pemetrexed (se pkt.4.5).
Alvorlige nyrehændelser, herunder akut nyresvigt, er blevet rapporteret med pemetrexed alene eller i kombination med andre kemoterapeutiske midler. De fleste patienter, hvor disse hændelser har fundet sted, havde risikofaktorer for udvikling af nyresygdomme, herunder dehydrering, allerede eksisterende hypertension eller diabetes.
Virkningen på pemetrexed af væskeansamling i det tredje rum, såsom pleural effusion eller ascites, er ikke fuldstændigt defineret. Et fase 2 -studie med pemetrexed hos 31 solide tumorpatienter med stabil tredje rumvæskeophobning viste ingen forskel i dosisnormaliserede plasmakoncentrationer eller clearance af pemetrexed sammenlignet med patienter uden tredje rumvæskeopsamlinger. Derfor bør dræning af væskeopsamlingen i det tredje rum overvejes før behandling med pemetrexed, selvom dette måske ikke er nødvendigt.
Alvorlig dehydrering er blevet observeret efter den gastrointestinale toksicitet af pemetrexed administreret i kombination med cisplatin. Derfor bør patienter modtage passende antiemetisk behandling og passende hydrering før og / eller efter behandling.
Alvorlige kardiovaskulære hændelser, herunder myokardieinfarkt og cerebrovaskulære hændelser er blevet rapporteret sjældent i kliniske forsøg med pemetrexed, sædvanligvis ved administration i kombination med et andet cytotoksisk middel. De fleste patienter, hos hvem disse hændelser er observeret, havde allerede eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer (se pkt. 4.8).
Immunsuppression er almindelig hos kræftpatienter. Derfor anbefales samtidig brug af levende svækkede vacciner ikke (se pkt. 4.3 og 4.5).
Pemetrexed kan have skadelige virkninger på et genetisk niveau. Kønsmodne mænd rådes til ikke at formere sig under behandlingen og i 6 måneder derefter. P -midler eller afholdenhed anbefales. På grund af muligheden for at behandling med pemetrexed forårsager irreversibel infertilitet, rådes mænd til at spørge om, hvordan sæd opbevares, før behandlingen påbegyndes.
Kvinder i den fertile alder bør anvende effektiv prævention under behandling med pemetrexed (se pkt. 4.6).
Tilfælde af aktinisk lungebetændelse er blevet rapporteret hos patienter, der modtager strålebehandling før, under eller efter infusionen med pemetrexed.Særlig opmærksomhed bør rettes mod disse patienter samt brugen af andre radiosensibiliserende midler.
Der er rapporteret tilfælde af "strålegenkaldelse" hos patienter, der er blevet behandlet med strålebehandling i de foregående uger eller år.
Hjælpestoffer
ALIMTA 100 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Lægemidlet indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. Hætteglas, dvs. det er i det væsentlige 'natriumfrit'.
ALIMTA 500 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Lægemidlet indeholder cirka 54 mg natrium pr. Hætteglas. Dette bør tages i betragtning af patienter på en kontrolleret natriumdiæt.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Pemetrexed elimineres hovedsageligt uændret renalt ved tubulær sekretion og i mindre grad ved glomerulær filtrering. Samtidig administration af nefrotoksiske lægemidler (f.eks. Aminoglycosider, loop-diuretika, platinforbindelser, cyclosporin) kan potentielt føre til en forsinket clearance af pemetrexed. Denne kombination bør anvendes med forsigtighed. Kreatininclearance bør overvåges om nødvendigt omhyggeligt.
Samtidig administration af stoffer, der også udskilles tubulært (f.eks. Probenecid, penicillin) kan potentielt resultere i forsinket clearance af pemetrexed. Der udvises forsigtighed ved brug af disse lægemidler i kombination med pemetrexed. Om nødvendigt bør kreatininclearance overvåges nøje.
Hos patienter med normal nyrefunktion (kreatininclearance ≥ 80 ml / min), høje doser af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er, såsom ibuprofen i doser> 1600 mg / dag) og højdosis acetylsalicylsyre (≥ 1,3 g / dag). dag) kan reducere eliminering af pemetrexed og følgelig øge forekomsten af bivirkninger af pemetrexed.Derfor tilrådes forsigtighed ved administration af højere doser NSAID eller højdosis acetylsalicylsyre samtidig med pemetrexed til patienter med normal nyrefunktion (clearance kreatinin ≥ 80 ml / min).
Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 45 til 79 ml / min) bør samtidig administration af pemetrexed og NSAID (f.eks. Ibuprofen) eller højere doser acetylsalicylsyre undgås i de foregående 2 dage. Samme dag og inden for 2 dage. efter administration af pemetrexed (se pkt. 4.4).
I mangel af data om den potentielle interaktion med længere halveringstid NSAID'er, såsom piroxicam eller rofecoxib, bør samtidig administration med pemetrexed stoppes i patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion i mindst 5 dage før, samme dag og mindst i de 2 dage efter administration af pemetrexed (se pkt. 4.4). Hvis samtidig administration af NSAID'er er påkrævet, skal patienter overvåges nøje for toksicitet, især myelosuppression og gastrointestinal toksicitet.
Pemetrexed gennemgår begrænset levermetabolisme. Resultaterne af undersøgelserne in vitro med humane levermikrosomer indikeret, at pemetrexed ikke ville forårsage en klinisk signifikant hæmning af metabolisk clearance af lægemidler, der metaboliseres af cytochromer CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 og CYP1A2.
Interaktioner fælles for alle cytotoksiske stoffer
På grund af den øgede risiko for trombose hos kræftpatienter er brugen af antikoagulerende behandling almindelig. Hvis det besluttes at behandle patienten med orale antikoagulantia, kræver den høje intraindividuelle variation af koagulation under sygdommen og muligheden for interaktion mellem orale antikoagulantia og anticancer-kemoterapi en større hyppighed af overvågning af INR (International Normalized Ratio).
Samtidig brug kontraindiceret: Gul febervaccine: risiko for generaliseret dødelig vaccinesygdom (se pkt. 4.3).
Samtidig brug anbefales ikke: Levende svækkede vacciner (undtagen gul febervaccine, som samtidig brug er kontraindiceret til): risiko for muligvis dødelig systemisk sygdom Risikoen er større hos patienter, der allerede er immunsupprimerede på grund af underliggende sygdom Brug en inaktiveret vaccine, når den findes (poliomyelitis) (se pkt. 4.4).
04.6 Graviditet og amning
Prævention hos mænd og kvinder
Kvinder i den fertile alder skal anvende effektiv prævention under behandling med pemetrexed. Pemetrexed kan have genetisk skadelige virkninger. Kønsmodne mænd rådes til ikke at formere sig under behandlingen og i 6 måneder derefter. Prævention eller afholdenhed anbefales.
Graviditet
Der er ingen data om brug af pemetrexed hos gravide, men pemetrexed ligesom andre antimetabolitter menes at forårsage alvorlige medfødte abnormiteter ved administration under graviditet. Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Pemetrexed bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er absolut nødvendigt efter en grundig vurdering af moderens behov og risikoen for fosteret (se pkt. 4.4).
Fodringstid
Det vides ikke, om pemetrexed udskilles i modermælk, og bivirkninger hos spædbørn kan ikke udelukkes. Amning bør afbrydes under behandling med pemetrexed (se pkt. 4.3).
Fertilitet
På grund af muligheden for, at behandling med pemetrexed forårsager irreversibel infertilitet, rådes mænd til at spørge om, hvordan sæd opbevares, før behandlingen påbegyndes.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Der er ikke udført undersøgelser af virkningerne på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Pemetrexed er imidlertid rapporteret at forårsage træthed. Hvis denne hændelse opstår, bør patienter derfor advares om kørsel og "brug af maskiner.
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
De hyppigst rapporterede bivirkninger relateret til pemetrexed, når de bruges alene eller i kombination, er undertrykkelse af knoglemarvsfunktion, der resulterer i anæmi, neutropeni, leukopeni, trombocytopeni; og gastrointestinale toksiciteter, der manifesterer sig som anoreksi, kvalme, opkastning, diarré, forstoppelse, faryngitis, mucositis og stomatitis. Andre bivirkninger omfatter nyretoksicitet, øgede aminotransferaser, alopeci, træthed, dehydrering, udslæt, infektion / sepsis og neuropati. Sjældent observerede hændelser omfatter Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse.
Oversigtstabel over bivirkninger
Tabellen herunder viser hyppigheden og sværhedsgraden af uønskede virkninger, der blev rapporteret hos mere end 5% af de 168 mesotheliom -patienter, der blev randomiseret til at modtage cisplatin og pemetrexed og i 163 mesotheliom -patienter randomiseret til at modtage cisplatin som et enkelt lægemiddel. I begge behandlingsgrupper modtog disse ikke-forbehandlede patienter folsyre og vitamin B12-tilskud i løbet af behandlingen.
Frekvensdefinition: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100,
Inden for hver frekvensklasse rapporteres bivirkninger i faldende sværhedsgrad.
* Med henvisning til version 2 af National Cancer Institute CTC for enhver grad af toksicitet undtagen udtrykket "nedsat kreatininclearance"
** stammer fra udtrykket "renal / genitourinary - other".
*** Ifølge National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), ændring af smag og
alopeci bør kun rapporteres som grad 1 eller 2.
En 5% cut-off blev brugt til funktionen af denne tabel til inkludering af alle hændelser, for hvilke reporteren mente, at der var et muligt forhold til pemetrexed og cisplatin.
Klinisk relevante CTC -toksiciteter rapporteret hos ≥ 1% og ≤ 5% af patienterne, der tilfældigt blev tildelt cisplatin og pemetrexed, omfatter: nyresvigt, infektion, pyreksi, febril neutropeni, øget ASAT, ALAT og GGT, nældefeber og brystsmerter.
Klinisk relevante CTC -toksiciteter rapporteret i procent
tilfældigt tildelt cisplatin og pemetrexed, omfatter de arytmi og motorisk neuropati.
Tabellen nedenfor viser hyppigheden og sværhedsgraden af uønskede virkninger, der blev rapporteret hos mere end 5% af de 265 patienter, der tilfældigt blev tildelt pemetrexed som et enkelt lægemiddel med et "folsyre- og vitamin B12 -tilskud og hos de 276 patienter. der tilfældigt blev tildelt at modtage docetaxel som et enkelt lægemiddel Alle patienter blev diagnosticeret med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft og modtog tidligere kemoterapi.
* Med henvisning til version 2 af National Cancer Institute CTC for hver grad af toksicitet.
** Ifølge National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) bør alopeci kun rapporteres som grad 1 eller 2.
En afbrydelse på 5% blev brugt til funktionen af denne tabel til inkludering af alle begivenheder, for hvilke reporteren mente, at der var et muligt forhold til pemetrexed.
Klinisk relevante CTC -toksiciteter rapporteret ved ≥ 1% og allergisk / overfølsomhedsreaktion, øget serumkreatinin, motorisk neuropati, sensorisk neuropati, erythema multiforme og mavesmerter.
Klinisk relevante CTC -toksiciteter rapporteret i procent
Klinisk relevante laboratorietoksiciteter af grad 3 og grad 4 var ens mellem de integrerede fase 2 -resultater fra tre undersøgelser med pemetrexed som et enkelt lægemiddel (n = 164) og fase 3 -undersøgelsen med pemetrexed som et enkelt lægemiddel beskrevet ovenfor, med undtagelse af neutropeni ( Henholdsvis 12,8% vs 5,3%) og "stigning i" alaninaminotranferase (henholdsvis 15,2% vs 1,9%).Disse forskelle skyldtes sandsynligvis forskelle i patientpopulationen, da fase 2-undersøgelserne omfattede både ikke-forbehandlede og stærkt forbehandlede patienter med brystkræft og allerede eksisterende levermetastaser og / eller leverfunktionstest med unormale basisværdier.
Tabellen herunder viser hyppigheden og sværhedsgraden af uønskede virkninger, der anses for muligvis relateret til undersøgelsesmedicin, som blev rapporteret hos mere end 5% af de 839 patienter med ikke-småcellet lungekræft, randomiseret til at modtage cisplatin og pemetrexed og 830 patienter med kræft. ikke-småcellet lungesygdom, randomiseret til at modtage cisplatin og gemcitabin. Alle patienter modtog ovennævnte behandlinger som den første behandling for lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft, og patienter i begge behandlingsgrupper fik folsyre og vitamin B12-tilskud i undersøgelsens varighed.
* P-værdier
** Med henvisning til National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) for hver grad af toksicitet.
*** Ifølge National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) bør smagsforstyrrelser og alopeci kun rapporteres som grad 1 eller 2.
I denne tabel blev der anvendt en cut-off på 5% til at inkludere alle hændelser, for hvilke et muligt forhold til pemetrexed og cisplatin blev overvejet.
Klinisk relevant toksicitet, rapporteret hos ≥ 1% og ≤ 5% af patienterne, der tilfældigt blev tildelt cisplatin og pemetrexed, omfatter: ASAT forhøjet, ALAT øget, infektion, febril neutropeni, nyresvigt, pyrexi, dehydrering, konjunktivitis og nedsat kreatinin klarering.
Klinisk relevant toksicitet, rapporteret i en procentdel af brystsmerter, arytmi og motorisk neuropati.
Med hensyn til køn var klinisk relevante toksiciteter væsentligt overlappende i hele populationen af patienter behandlet med pemetrexed plus cisplatin.
Tabellen nedenfor viser hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger, der anses for muligvis relateret til undersøgelsesmedicin, og som blev rapporteret hos mere end 5% af de 800 patienter, der blev randomiseret til pemetrexed som et enkelt lægemiddel, og 402 patienter randomiseret til placebo i pemetrexed -undersøgelserne. vedligeholdelsesmedicin (JMEN: N = 663) end fortsættelse af pemetrexed i vedligeholdelse (PARAMOUNT: N = 539). Alle patienter var blevet diagnosticeret med fase IIIB eller IV NSCLC og havde tidligere modtaget platinbaseret kemoterapi. Patienter i begge behandlingsgrupper fik komplet tilskud af folsyre og vitamin B12.
Forkortelser: ALT = alaninaminotransferase; AST = aspartataminotransferase; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = National Cancer Institute; SGOT = serum glutamisk oxaloeddikesyre aminotransferase; SGPT = pyruvisk glutamisk serumaminotransferase.
* Definition af frekvens: Meget almindelig - ≥ 10%; Almindelig -> 5% e
** Med henvisning til NCI CTCAE -kriterierne (version 3.0; NCI 2003) for hver grad af toksicitet. De rapporterede frekvenser er i overensstemmelse med version 3.0 af CTCAE.
*** Tabellen over integrerede bivirkninger kombinerer resultaterne af undersøgelserne af pemetrexed i vedligeholdelse i henhold til JMEN -protokollen (N = 663) og pemetrexed ved kontinuerlig vedligeholdelse i henhold til PARAMOUNT -protokollen (N = 539).
**** Kombineret udtryk inkluderer øget serum / blodkreatinin, nedsat glomerulær filtrering, nyre- og nyre / genitourinær insufficiens - andet.
Klinisk relevant CTC -toksicitet af enhver klasse, der er blevet rapporteret hos ≥ 1% og lakrimation, svimmelhed og motorisk neuropati.
Klinisk relevant CTC -toksicitet, der er blevet rapporteret i en allergisk / overfølsomhedsrate, erythema multiforme, supraventrikulær arytmi og lungeemboli.
Sikkerheden blev vurderet for patienter, der blev randomiseret til at modtage pemetrexed (N = 800). For patienter, der modtog ≤ 6 cykler med vedligeholdelse af pemetrexed (N = 519), blev forekomsten af bivirkninger vurderet og sammenlignet med patienter, der fik> 6 cyklusser med pemetrexed (N = 281). Stigning i bivirkninger (alle grader af toksicitet blev observeret med længere eksponering. En signifikant stigning i forekomsten af grad 3/4 neutropeni muligvis relateret til undersøgelsesmedicin blev observeret med længere eksponering for pemetrexed (≤6 cyklusser: 3,3 %,> 6 cyklusser: 6,4 %: p = 0,046) Der blev ikke observeret statistisk signifikante forskelle i andre individuelle grad 3/4/5 bivirkninger med længere eksponering.
Alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser, herunder myokardieinfarkt, angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke og forbigående iskæmisk anfald er blevet rapporteret sjældent under kliniske forsøg med pemetrexed, normalt ved administration i kombination med et andet cytotoksisk middel. De fleste af de patienter, hos hvem disse hændelser blev observeret, havde allerede eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer.
Sjældne tilfælde af hepatitis, potentielt alvorlige, er blevet rapporteret i kliniske forsøg med pemetrexed.
Pancytopeni er blevet rapporteret sjældent i kliniske forsøg med pemetrexed.
I kliniske forsøg er tilfælde af colitis (forbundet med undertiden dødelig tarm- og rektal blødning, tarmperforering, tarmnekrose og tyflitis) ualmindeligt blevet rapporteret hos patienter behandlet med pemetrexed.
I kliniske forsøg er tilfælde af interstitiel lungebetændelse forbundet med respirationssvigt, undertiden dødelig, blevet rapporteret ualmindeligt hos patienter behandlet med pemetrexed.
Usædvanlige tilfælde af ødem er blevet rapporteret hos patienter behandlet med pemetrexed.
Stråling esophagitis / esophagitis er blevet rapporteret sjældent i kliniske undersøgelser med pemetrexed.
Sepsis, undertiden med dødelig udgang, er almindeligt blevet rapporteret i kliniske undersøgelser med pemetrexed.
Under overvågning efter markedsføring er følgende bivirkninger blevet rapporteret hos patienter behandlet med pemetrexed:
Usædvanlige tilfælde af akut nyresvigt er blevet rapporteret med pemetrexed alene eller i kombination med andre kemoterapeutiske midler (se pkt. 4.4).
Der er rapporteret om usædvanlige tilfælde af aktinisk lungebetændelse hos patienter, der modtager strålebehandling før, under eller efter infusionen med pemetrexed (se pkt. 4.4).
Sjældne tilfælde af "tilbagekaldelse af stråling" er blevet rapporteret hos patienter, der er blevet behandlet med strålebehandling i de foregående uger eller år (se pkt. 4.4).
Usædvanlige tilfælde af perifer iskæmi, der undertiden fører til nekrose i ekstremiteterne, er blevet rapporteret.
Der har været sjældne rapporter om bulløse tilstande, herunder Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, som i nogle tilfælde har været dødelig.
Sjældent er immunmedieret hæmolytisk anæmi blevet rapporteret hos patienter behandlet med pemetrexed.
Sjældne tilfælde af anafylaktisk shock er blevet rapporteret.
Med ukendt hyppighed er erytematøst ødem hovedsageligt blevet rapporteret i underekstremiteterne.
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør løbende overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance.Professionelle sundhedspersoner anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem.i bilag V.
04.9 Overdosering
Overdoseringssymptomer rapporteret omfatter neutropeni, anæmi, trombocytopeni, mucositis, sensorisk polyneuropati og hudreaktion. Forventede komplikationer ved overdosering omfatter undertrykkelse af knoglemarvsfunktion, hvilket fremgår af neutropeni, trombocytopeni og anæmi. Derudover kan infektion med eller uden feber, diarré og / eller mucositis observeres. I tilfælde af mistanke om overdosering skal patienter screenes for blodtællinger og bør modtage understøttende behandling efter behov. Brug af calciumfolinat / folinsyre bør overvejes ved behandling af pemetrexed overdosis.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: folsyre -analoger.
ATC -kode: L01BA04.
ALIMTA (pemetrexed) er et flermåls antitumor-antifolatmiddel, der udøver sin handling ved at forstyrre de grundlæggende folatafhængige metaboliske processer, der er afgørende for cellereplikation.
Uddannelse in vitro har vist, at pemetrexed virker som et flermåls antifolatmiddel ved at hæmme thymidylatsyntase (TS), dihydrofolatreduktase (DHFR) og glycinamid-ribonukleotid-formyltransferase (GARFT), som er centrale folatafhængige enzymer til biosyntese de novo af thymidin og purinnukleotider. Pemetrexed transporteres ind i celler af både den reducerede folatbærer og de folatbindende membranproteintransportsystemer. Når de er inde i cellen, omdannes pemetrexed hurtigt og effektivt til polyglutamatformer via cellen. "Enzym foli-polyglutamatsyntetase. Polyglutamatformer bevares i celler og er endnu mere potente hæmmere af TS og GARFT Polyglutamation er en tids- og koncentrationsafhængig proces, der forekommer i tumorceller og i mindre grad i normale væv.
Polyglutamatmetabolitterne har en længere "intracellulær halveringstid, som bestemmer en" forlænget virkning af lægemidlet i maligne celler.
Det Europæiske Lægemiddelagentur har frafaldet forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med ALIMTA i alle undergrupper af den pædiatriske population i de godkendte indikationer (se afsnit 4.2).
Klinisk effekt
Mesotheliom
EMPHACIS, et blindet, multicenter, randomiseret fase 3-studie af ALIMTA plus cisplatin versus cisplatin hos ikke-forbehandlede patienter med malign pleural mesotheliom, viste, at patienter behandlet med ALIMTA og cisplatin havde en klinisk signifikant fordel på 2,8 måneder i median overlevelse sammenlignet med patienter, der modtog cisplatin alene.
Under undersøgelsen blev lave doser af folsyre og vitamin B12 tilføjet til patienters terapi for at reducere toksicitet. Den primære analyse af denne undersøgelse blev udført på populationen af alle patienter, der tilfældigt blev tildelt en behandlingsarm, der modtog studielægemiddel (randomiseret og behandlet). En undergruppeanalyse blev udført på patienter, der havde modtaget folsyre og vitamin B12 -tilskud i løbet af undersøgelsen terapiperiode (suppleret med behandlingens varighed). Resultaterne af disse effektanalyser er opsummeret i følgende tabel:
Forkortelse: CI = konfidensinterval
* p-værdi refererede til sammenligningen mellem de to arme.
** I ALIMTA / cisplatin -armen randomiseret og behandlet (N = 225) og integreret i behandlingsvarigheden (N = 167)
En statistisk signifikant forbedring af klinisk specifikke symptomer (smerter og dyspnø) forbundet med malignt pleuralt mesotheliom blev påvist i ALIMTA / cisplatin -armen (212 patienter) versus cisplatin alene -armen (218 patienter) ved hjælp af lungekræft -symptomskalaen. Derudover blev der observeret statistisk signifikante forskelle i lungefunktionstest. Skelnen mellem behandlingsarme blev foretaget ved at evaluere forbedring af lungefunktionen i ALIMTA / cisplatin -armen og forværring af lungefunktionen over tid i kontrolarmen.
Der er begrænsede kliniske data om patienter med malignt pleuralt mesotheliom behandlet med ALIMTA alene. ALIMTA i en dosis på 500 mg / m2 blev undersøgt som et enkelt lægemiddel hos 64 ikke-forbehandlede patienter med malignt pleural mesotheliom. Den samlede svarprocent var 14,1%.
NSCLC, andenlinjebehandling
Et åbent, multicenter, randomiseret fase 3-studie af ALIMTA versus docetaxel hos patienter med lokalt avanceret eller metastatisk NSCLC efter tidligere kemoterapi viste median overlevelsestid på 8,3 måneder for patienter behandlet med ALIMTA (Intent To Treat Patients n = 283) og 7,9 måneder for docetaxel-behandlede patienter (ITT n = 288). Tidligere kemoterapi omfattede ikke ALIMTA. En "analyse af histologiens indvirkning af ikke-småcellet lungekræft på behandlingens indvirkning på den samlede overlevelse var til fordel for ALIMTA frem for docetaxel for overvejende ikke-pladehistologi (n = 399, 9,3 versus 8). 0 måneder, korrigeret HR = 0,78; 95% CI = 0,61 - 1,00, p = 0,047) og var tilhænger af docetaxel for pladehistologi (n = 172, 6,2 versus 7,4 måneder, korrigeret HR = 1,56; 95% CI = 1,08 - 2,26, p = 0,018). Med hensyn til sikkerhedsprofilen for ALIMTA blev der ikke observeret klinisk signifikante forskelle mellem de histologiske undergrupper.
Begrænsede kliniske data fra et enkelt, randomiseret, fase 3-kontrolleret forsøg tyder på, at effektdata (samlet overlevelse, progressionsfri overlevelse) for pemetrexed er ens mellem tidligere docetaxel-forbehandlede patienter (n = 41) og patienter, der ikke tidligere er blevet behandlet med docetaxel (n = 540).
Virkning af ALIMTA vs docetaxel i NSCLC ITT -population
Forkortelser: CI = konfidensinterval; HR = fareforhold; ITT = hensigt om behandling; n = størrelsen af den samlede befolkning.
NSCLC, førstelinjebehandling
En åben, multicenter, randomiseret fase 3-undersøgelse af ALIMTA plus cisplatin versus gemcitabin plus cisplatin hos ikke-forbehandlede patienter med lokalt avanceret eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft (fase IIIb eller IV) viste, at ALIMTA plus cisplatin (Intent population) To -Treat [ITT] n = 862) opfyldte sit primære endepunkt og viste lignende klinisk effekt som gemcitabin plus cisplatin (ITT n = 863) i den samlede overlevelse (korrigeret hazard ratio 0,94; 95% CI 0,84 - 1,05) Alle patienter inkluderet i denne undersøgelse havde en præstationsstatus på 0 eller 1 på ECOG -skalaen.
Den primære effektanalyse var baseret på ITT -populationen. Følsomhedsanalyser af de vigtigste effektmål blev også evalueret på Protocol Qualified (PQ) -populationen. Effektanalyserne ved hjælp af PQ -populationen er i overensstemmelse med analyserne på ITT -populationen og understøtter ikke - -inferioritet af AC versus GC.
Progressionsfri overlevelse (PFS) og objektiv responsrate var ens mellem de to behandlingsgrupper: median PFS var 4,8 måneder for ALIMTA plus cisplatin versus 5,1 måneder for gemcitabin plus cisplatin (fareforhold korrigeret 1,04; 95% CI 0,94 - 1,15) og den objektive svarprocent var 30,6% (95% CI 27,3 - 33,9) for ALIMTA plus cisplatin sammenlignet med 28,2% (95% CI 25,0 - 31,4) for gemcitabin plus cisplatin. PFS -dataene blev delvist bekræftet af en uafhængig gennemgang (400 / 1.725 patienter blev tilfældigt udvalgt til gennemgang).
Ved ikke-småcellet lungekræft viste analyse af histologiens indvirkning på den samlede overlevelse klinisk betydningsfulde forskelle efter histologisk type, se tabellen nedenfor.
Virkning af ALIMTA + cisplatin vs. gemcitabin + cisplatin som behandling af
første linje af ikke-småcellet lungekræft
ITT -befolkning og histologiske undergrupper
Forkortelser: CI = konfidensinterval; ITT = intention-to-treat; N = den globale befolknings størrelse.
a Statistisk signifikant for non-inferiority, med det fulde konfidensinterval for HR langt under non-inferioritetsmargenen på 1.17645 (p
Der blev ikke observeret klinisk signifikante forskelle i sikkerhedsprofilen for ALIMTA plus cisplatin inden for de histologiske undergrupper.
Patienter behandlet med ALIMTA og cisplatin krævede færre transfusioner (16,4% vs 28,9%, p røde blodlegemer (16,1% vs 27,3%, p erythropoietin / darbepoietin (10,4% vs 18, 1%, p jernderivater (4,3% vs 7,0%, p = 0,021).
NSCLC, vedligeholdelsesbehandling
JMEN
Et fase 3 (JMEN) placebokontrolleret, dobbeltblindet, randomiseret, multicenterstudie sammenlignede effekten og sikkerheden af ALIMTA vedligeholdelsesbehandling kombineret med bedste støttende pleje (BSC) (n = 441) med "Effekt og sikkerhed af BSC-associeret placebo behandling (n = 222) hos patienter med lokalt avanceret (fase IIIB) eller metastatisk (fase IV) ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), som ikke er udviklet efter 4 behandlingsforløb, der indeholder Cisplatin eller Carboplatin i kombination med Gemcitabine, Paclitaxel eller Docetaxel. ALIMTA var ikke indeholdt i første linje af dobbelt lægemiddelterapi. Alle patienter inkluderet i denne undersøgelse havde en præstationsstatus på 0 eller 1 på ECOG -skalaen. Patienterne modtog vedligeholdelsesbehandling indtil sygdomsprogression. Effektivitet og sikkerhed blev målt efter tid til randomisering efter afslutning af førstelinjebehandling (induktion). Patienterne modtog en median på 5 kurser ALIMTA-vedligeholdelsesbehandling og 3,5 forløb med placebo. I alt 213 patienter (48,3%) gennemførte ≥ 6 cyklusser og i alt 103 patienter (23,4%) gennemførte ≥ 10 kurser med ALIMTA.
Undersøgelsen nåede sit primære endepunkt og viste en stigning i PFS i ALIMTA -armen sammenlignet med placebo -armen (n = 581, uafhængigt gennemgået population; median på henholdsvis 4,0 måneder og 2,0 måneder) (hazard ratio = 0, 60, 95% CI: 0,49-0,73, p radiologiske undersøgelser af patienterne bekræftede undersøgelsesresultaterne vedrørende evalueringen af PFS. Den mediane samlede overlevelse (OS) for hele befolkningen (n = 663) var på 13,4 måneder for ALIMTA-armen og 10,6 måneder for placebo -armen, hazard ratio = 0,79 (95% CI: 0,65 til 0,95; p = 0,01192).
En forskel i effekt i henhold til histologien for NSCLC blev observeret i JMEN -undersøgelsen, i overensstemmelse med andre undersøgelser med ALIMTA. For patienter med anden NSCLC end overvejende pladecellehistologi (n = 430, uafhængigt gennemgået population) var median PFS 4,4 måneder for ALIMTA-armen og 1,8 måneder for placebo-armen, hazard ratio = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p = 0,00001. Median OS for patienter med anden NSCLC end overvejende pladecellehistologi (n = 481) var 15, 5 måneder for ALIMTA-armen og 10,3 måneder for placebo-armen (hazard ratio = 0,70, 95% CI: 0,56- 0,88, p = 0,002). Med tilføjelse af induktionsfasen var median OS for NSCLC-patienter med undtagelse af overvejende pladecellehistologi 18,6 måneder for ALIMTA-armen og 13,6 måneder for placebo-armen (hazard ratio = 0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002).
Resultaterne af PFS og OS hos patienter med plade -histologi antydede ikke nogen fordel for ALIMTA i forhold til placebo.
Der var ingen klinisk relevante forskelle observeret for sikkerhedsprofilen for ALIMTA inden for de histologiske undergrupper.
PARAMOUNT
Et fase 3, multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie (PARAMOUNT) sammenlignede effektiviteten og sikkerheden ved vedligeholdelsesbehandling med ALIMTA plus BSC (n = 359) med behandlinger med placebo plus BSC (n = 180) hos patienter med lokalt avanceret (fase IIIB) eller metastatisk (fase IV) NSCLC med undtagelse af overvejende pladecellehistologi, som ikke er skredet frem efter 4 behandlingsforløb af første linie med ALIMTA i kombination med cisplatin. Af de 939 induktionspatienter, der blev behandlet med ALIMTA plus cisplatin, blev 539 patienter randomiseret til vedligeholdelsesbehandling med pemetrexed eller placebo. Af de randomiserede patienter opnåede 44,9% fuldstændig / delvis respons og 51,9% sygdomsstabilitet efter induktion med ALIMTA plus cisplatin. Alle patienter, der blev randomiseret til vedligeholdelsesbehandling, skulle have en præstationsstatus på 0 eller 1 på ECOG -skalaen. Mediantiden fra start af ALIMTA plus cisplatin -induktionsterapi til initiering af vedligeholdelse var 2,96 måneder i både pemetrexed- og placebo -arme. Randomiserede patienter modtog vedligeholdelsesbehandling indtil sygdomsprogression. Effekt og sikkerhed blev målt fra randomiseringstidspunktet efter afslutning af første-linie (induktion) terapi. Patienterne modtog en median på 4 kurser ALIMTA-vedligeholdelsesbehandling og 4 kurser med placebo. I alt 169 patienter (47,1%) gennemførte ≥ 6 kurser af ALIMTA vedligeholdelsesbehandling, der repræsenterer mindst 10 kurser i alt ALIMTA.
Undersøgelsen nåede sit primære endepunkt og viste en statistisk signifikant stigning i PFS i ALIMTA -armen sammenlignet med placebo -armen (n = 472, uafhængigt gennemgået population; median på henholdsvis 3,9 måneder og 2,6 måneder) (hazard ratio = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Den uafhængige gennemgang af patienternes radiologiske undersøgelser bekræftede undersøgelsesresultaterne vedrørende evalueringen af PFS. For randomiserede patienter var den median undersøgelsesdetekterede PFS målt på ALIMTA-armen og 5,6 måneder for placebo-armen (hazard ratio = 0,59 95% CI = 0,47, målt ved start af ALIMTA plus førstelinjens cisplatin (induktion)) -0,74).
Efter induktion med ALIMTA plus cisplatin (4 cyklusser) viste behandling med ALIMTA en statistisk signifikant stigning i total overlevelse (OS) sammenlignet med behandling med placebo (median 13,9 måneder versus 11,0 måneder, Hazard ratio = 0,78,95 % CI = 0,64-0,96 , p = 0,0195). På tidspunktet for den endelige overlevelsesanalyse var 28,7% af patienterne i ALIMTA-armen i live eller tabte til opfølgning sammenlignet med 21,7% i placebo-armen. Den relative effekt af ALIMTA-behandling var konsistent på tværs af alle patienter. Undergrupper (inklusive fase sygdom, respons på induktionsbehandling, præstationsstatus i henhold til ECOG-skalaen, rygestatus, køn, histologi og alder) og ligner den, der observeres i den samlede overlevelse (OS) og overlevelsesanalyse progressionsfri (PFS). 1 og 2-års overlevelsesraten for patienter behandlet med ALIMTA var henholdsvis 58% og 32% sammenlignet med 45% og 21% for patienter behandlet med placebo. Siden starten af førstelinjebehandling med ALIMTA plus cisplatin (induktion) var den mediane samlede overlevelse (OS) 16,9 måneder for patienter i ALIMTA-armen og 14 måneder for patienter i placebo-armen (hazard ratio = 0, 78, 95 % CI = 0,64-0,96) Procentdelen af patienter, der modtog behandling efter undersøgelsen, var 64,3% af patienterne i ALIMTA-armen og 71,7% af dem i placebo-armen.
Sikkerhedsprofilerne for ALIMTA vedligeholdelsesbehandling i de to undersøgelser JMEN og PARAMOUNT viste sig at være ens.
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
De farmakokinetiske egenskaber af pemetrexed som et enkelt lægemiddel blev evalueret hos 426 kræftpatienter med en mangfoldighed af solide tumorer i doser mellem 0,2 og 838 mg / m2 administreret ved infusion over en 10 minutters periode. Pemetrexed har en steady-state fordelingsvolumen på 9 L / m2. Uddannelse in vitro angiver, at pemetrexed er cirka 81% bundet til plasmaproteiner. Bindingen påvirkes ikke specielt af varierende grader af nyreinsufficiens. Pemetrexed gennemgår begrænset levermetabolisme. Pemetrexed elimineres hovedsageligt i urinen, med 70% - 90% af den administrerede dosis, som genoprettes uændret i urinen i de første 24 timer efter administration in vitro angive, at pemetrexed aktivt elimineres af den organiske aniontransportør OAT3. Den samlede systemiske clearance af pemetrexed er 91,8 ml / min, og plasmaeliminationshalveringstiden er 3,5 timer hos patienter med normal nyrefunktion (kreatininclearance på 90 ml / min). Variationen i clearance mellem patienter er beskeden til 19,3%. systemisk eksponering (AUC) og maksimal plasmakoncentration af pemetrexed stigning på en dosisproportionel måde. Farmakokinetikken for pemetrexed er konstant på tværs af flere behandlingsforløb.
Pemetrexeds farmakokinetiske egenskaber påvirkes ikke af samtidig administration med cisplatin. Integration af oral folsyre og intramuskulært vitamin B12 påvirker ikke pemetrexeds farmakokinetik.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Administration af pemetrexed til gravide mus resulterede i en reduktion i fostrets aktivitet, en reduktion i fostervægt, ufuldstændig ossifikation af nogle skeletstrukturer og revner i ganen.
Administration af pemetrexed til hannmus resulterede i nedsat reproduktionsevne kendetegnet ved en reduktion i fertilitetsgraden og testikelatrofi. En undersøgelse foretaget med beaglehunde, der administrerede intravenøse bolusser af pemetrexed i 9 måneder, afslørede testikelændringer (degeneration / nekrose af det seminiferøse epitel) .Dette tyder på, at pemetrexed kan påvirke mandlig fertilitet.Effekten på kvindelig fertilitet blev ikke undersøgt.
Pemetrexed var ikke mutagent i hverken den kinesiske hamster ovariecelle -kromosomafvigelsestest eller Ames -testen. Pemetrexed viste sig at være klastogent i testen in vivo på mikronucleus i musen.
Der er ikke udført undersøgelser for at evaluere det kræftfremkaldende potentiale for pemetrexed.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Mannitol.
Saltsyre.
Natriumhydroxid.
06.2 Uforenelighed
Pemetrexed er fysisk uforeneligt med calciumholdige opløsningsmidler, herunder ammede Ringer til injektioner og Ringer's til injektioner. Da der ikke findes andre kompatibilitetsundersøgelser, må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.
06.3 Gyldighedsperiode
Lukket hætteglas
3 år.
Rekonstituerede og infusionsopløsninger
Efter tilberedning som anvist indeholder rekonstituerede og infusionsopløsninger af ALIMTA ikke antimikrobielle konserveringsmidler. Kemisk og fysisk stabilitet ved brug af rekonstituerede og infusionsopløsninger af pemetrexed er blevet påvist i køleskabstemperatur i 24 timer. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet anvendes med det samme. Opbevaring af produktet i brug og betingelserne før brug er brugerens ansvar og må ikke overstige 24 timer ved en temperatur mellem 2 ° C og 8 ° C.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Lukket hætteglas
Ingen særlige opbevaringsforholdsregler.
Opbevaringsbetingelser efter rekonstituering af lægemidlet, se afsnit 6.3.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
ALIMTA 100 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Hætteglas af type I med gummiprop indeholdende 100 mg pemetrexed.
Pakke med 1 hætteglas.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
ALIMTA 500 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
Hætteglas af type I med gummiprop indeholdende 500 mg pemetrexed.
Pakke med 1 hætteglas.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
1. Brug aseptiske teknikker ved rekonstituering og yderligere fortynding af pemetrexed til intravenøs infusionsadministration.
2. Beregn dosis og antal nødvendige ALIMTA hætteglas. Hvert hætteglas indeholder et overskud af pemetrexed for at lette udlevering af den mængde, der er angivet på etiketten.
3. ALIMTA 100 mg
Rekonstituer 100 mg hætteglassene med 4,2 ml natriumchlorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvæske, opløsning, uden konserveringsmidler, for at opnå en opløsning indeholdende 25 mg / ml pemetrexed.
ALIMTA 500 mg
Rekonstituer de 500 mg hætteglas med 20 ml natriumchlorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvæske, opløsning, uden konserveringsmidler, for at opnå en opløsning indeholdende 25 mg / ml pemetrexed.
Ryst forsigtigt hvert hætteglas, indtil pulveret er helt opløst. Den således opnåede opløsning er klar og varierer fra farveløs til gul eller gulgrøn uden at påvirke produktets kvalitet negativt. Den rekonstituerede opløsnings pH er mellem 6,6 og 7,8. Yderligere fortynding er påkrævet.
4. Den passende mængde rekonstitueret pemetrexed -opløsning skal fortyndes yderligere til 100 ml med 9 mg / ml (0,9%) natriumchloridopløsning til injektion, uden konserveringsmidler og administreres ved intravenøs infusion i løbet af 10 minutter.
5. Pemetrexed infusionsopløsninger fremstillet som beskrevet ovenfor er kompatible med polyvinylchlorid og polyolefinforede infusionsposer og administrationssæt.
6. Inden administration bør parenterale lægemidler kontrolleres visuelt for tilstedeværelse af partikler og farveændringer. Må ikke administreres, hvis der observeres partikler.
7. Pemetrexed -løsninger er kun til engangsbrug. Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
Forholdsregler ved forberedelse og administration
Som med andre potentielt giftige kræftfremkaldende midler bør der udvises forsigtighed ved håndtering og forberedelse af pemetrexed infusionsopløsninger. Anvendelse af handsker anbefales. Hvis en pemetrexed -opløsning kommer i kontakt med huden, vaskes straks grundigt med sæbe og vand. Hvis pemetrexed -opløsninger kommer i kontakt med slimhinder, vaskes grundigt med vand. Pemetrexed blærer ikke. Der er ingen specifik modgift mod pemetrexed ekstravasation. Et par tilfælde af pemetrexed ekstravasation er blevet rapporteret, som ikke blev anset for alvorlige af efterforskeren. Ekstravasation bør håndteres i henhold til standardprocedurer som med andre ikke-blærer.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht
Holland
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU/1/04/290/001
036587018
EU/1/04/290/002
036587020
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 20. september 2004
Dato for seneste fornyelse: 20. september 2009
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
D.CCE februar 2017