Aktive ingredienser: Sofosbuvir
Sovaldi 400 mg filmovertrukne tabletter
Hvorfor bruges Sovaldi? Hvad er det for?
Sovaldi indeholder det aktive stof sofosbuvir, som gives til behandling af hepatitis C -virusinfektion hos voksne i alderen 18 år og derover.
Hepatitis C er en leverinfektion forårsaget af en virus. Denne medicin virker ved at sænke mængden af hepatitis C -virus i kroppen og rense virussen fra blodet efter et bestemt tidsrum.
Sovaldi skal altid tages sammen med anden medicin, da det alene ikke har nogen effekt.
Det tages normalt med:
- ribavirin eller
- peginterferon alfa og ribavirin
Det er meget vigtigt, at du også læser indlægssedlerne til de andre lægemidler, du vil tage sammen med Sovaldi.
Spørg lægen eller apoteket, hvis du har spørgsmål om din medicin.
Kontraindikationer Når Sovaldi ikke bør bruges
Tag ikke Sovaldi
- hvis du er allergisk over for sofosbuvir eller et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin
- Fortæl det straks til din læge, hvis dette gælder dig.
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Sovaldi
Sovaldi skal altid tages sammen med anden medicin (se afsnit 1 ovenfor). Tal med din læge eller apotek, før du tager denne medicin, hvis:
- har andre leverproblemer end hepatitis C, for eksempel hvis du venter på en levertransplantation
- du har hepatitis B, da din læge måske vil overvåge dig nærmere
- har nyreproblemer. Tal med din læge eller apotek, hvis du har alvorlige nyreproblemer, eller hvis du er i nyredialyse, fordi virkningerne af Sovaldi hos patienter med alvorlige nyreproblemer ikke er blevet fuldstændigt undersøgt.
Blodanalyse
Din læge vil foretage visse blodprøver før, under og efter din behandling med Sovaldi. På denne måde kan lægen:
- beslutte, hvilken anden medicin du skal tage med Sovaldi, og hvor længe
- bekræft, at behandlingen var effektiv, og du ikke længere har hepatitis C -virus.
Børn og unge
Giv ikke denne medicin til børn og unge under 18 år. Brugen af Sovaldi til børn og unge er endnu ikke undersøgt.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre Sovaldi -effekten
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig.
Især må du ikke tage Sovaldi, hvis du tager en af følgende lægemidler:
- rifampicin (antibiotikum, der bruges til behandling af infektioner såsom tuberkulose);
- Perikon (Hypericum perforatum, en urtemedicin til behandling af depression);
- carbamazepin og phenytoin (medicin, der bruges til behandling af epilepsi og forebyggelse af anfald), da disse lægemidler kan reducere effektiviteten af Sovaldi.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og prævention
Graviditet skal undgås på grund af brugen af Sovaldi sammen med ribavirin Ribavirin kan være meget skadeligt for et ufødt barn Du og din partner skal tage særlige forholdsregler ved seksuel aktivitet, hvis der er mulighed for graviditet.
- Sovaldi bruges normalt sammen med ribavirin. Ribavirin kan skade et ufødt barn. Det er derfor meget vigtigt, at du (eller din partner) undgår at blive gravid under behandlingen.
- Du eller din partner skal bruge effektiv prævention under og efter behandlingen. Det er meget vigtigt, at du læser afsnittet "Graviditet" i indlægssedlen for ribavirin meget omhyggeligt. Spørg din læge, hvilken effektiv præventionsmetode der er egnet til dig.
- Hvis du eller din partner bliver gravid under behandlingen med Sovaldi eller i de følgende måneder, skal du straks kontakte din læge.
Fodringstid
Du bør ikke amme, mens du behandles med Sovaldi. Det vides ikke, om sofosbuvir, det aktive stof i Sovaldi, passerer i modermælk.
Kørsel og brug af maskiner
Mens de tog Sovaldi sammen med andre lægemidler til behandling af hepatitis C -infektion, oplevede patienter træthed, svimmelhed, sløret syn og nedsat opmærksomhed. Hvis du får nogen af disse bivirkninger, må du ikke køre bil eller bruge værktøj eller maskiner.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Sovaldi: Dosering
Tag altid denne medicin nøjagtigt efter lægens anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.
Anbefalet dosis
Den anbefalede dosis er en tablet en gang dagligt sammen med mad. Din læge vil fortælle dig, hvor lang tid du skal tage Sovaldi.
Synk tabletten hel, uden at tygge, knække eller knuse den, da den smager meget bittert. Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du har svært ved at sluge tabletter.
Sovaldi skal altid tages sammen med anden medicin, der bruges til behandling af hepatitis C.
Hvis du kaster op inden for 2 timer efter at have taget Sovaldi, skal du tage en anden tablet. Hvis du kaster op efter 2 timers indtagelse, bør du ikke tage en anden tablet før din næste dosis på det fastsatte tidspunkt.
Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Sovaldi
Hvis du har taget mere Sovaldi, end du burde
Hvis du ved et uheld tager en højere dosis end anbefalet, skal du straks kontakte din læge eller nærmeste skadestue. Tag flasken med tabletterne med dig, så du let kan forklare, hvad du har taget.
Hvis du har glemt at tage Sovaldi
Det er vigtigt ikke at glemme enhver dosis af denne medicin.
Hvis du savner en dosis:
- og hvis du bemærker det inden for 18 timer efter den tid, du normalt tager Sovaldi, skal du tage tabletten hurtigst muligt. Tag derefter din næste dosis på det sædvanlige tidspunkt.
- og hvis du bemærker 18 eller flere timer efter den tid, du normalt tager Sovaldi, skal du vente og tage din næste dosis på det sædvanlige tidspunkt. Tag ikke en dobbelt dosis (to doser i umiddelbar nærhed af hinanden).
Stop ikke med at tage Sovaldi
Stop ikke med at tage denne medicin, medmindre din læge fortæller dig det. Det er meget vigtigt at fuldføre hele behandlingen for at give medicinen en chance for at bekæmpe hepatitis C -virusinfektionen.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Sovaldi
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Når du tager Sovaldi med ribavirin eller peginterferon alfa og ribavirin, kan du opleve en eller flere af følgende bivirkninger:
Meget almindelige bivirkninger
(kan ramme mere end 1 ud af 10 personer)
- feber, kulderystelser, influenzalignende symptomer
- diarré, kvalme, opkastning
- søvnbesvær (søvnløshed)
- føler sig træt og irriteret
- hovedpine
- udslæt, kløe
- mistet appetiten
- svimmelhed
- muskelsmerter og smerter, ledsmerter
- åndenød, hoste Blodprøver kan vise:
- et lavt antal røde blodlegemer (anæmi); tegnene kan omfatte træthed, hovedpine, åndenød under fysisk anstrengelse
- et lavt antal hvide blodlegemer (neutropeni); Tegnene kan omfatte flere infektioner med feber og kuldegysninger eller ondt i halsen eller sår i munden
- et lavt antal blodplader
- leverændringer (vist ved større mængder af et stof kaldet bilirubin i blodet)
Almindelige bivirkninger
(kan ramme op til 1 ud af 10 personer)
- humørsvingninger, deprimeret humør, angst og uro
- sløret syn
- alvorlig hovedpine (migræne), hukommelsestab, tab af koncentration
- vægttab
- åndenød under fysisk anstrengelse
- mavesmerter, forstoppelse, mundtørhed, fordøjelsesbesvær, sure opstød
- hårtab og udtynding af hår
- tør hud
- rygsmerter, muskelspasmer
- brystsmerter, svaghedsfølelse
- forkølelse (nasopharyngitis)
- Fortæl det til din læge, hvis nogen af bivirkningerne bliver alvorlige.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på flasken og kartonen efter {EXP}. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Hvad indeholder Sovaldi
- Den aktive ingrediens er sofosbuvir. Hver filmovertrukket tablet indeholder 400 mg sofosbuvir.
- De andre komponenter er
- Kernen i tabletten: mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, kolloid vandfri silica, magnesiumstearat.
- Belægningsfilm: polyvinylalkohol, titandioxid, macrogol 3350, talkum, gult jernoxid.
Beskrivelse af Sovaldis udseende og pakningens indhold
De filmovertrukne tabletter er gule, kapselformede tabletter præget med "GSI" på den ene side og "7977" på den anden side.
Hver flaske indeholder silicagel -tørremiddel, som skal forblive i flasken for at beskytte tabletterne. Silikagel -tørremidlet er indeholdt i en separat pose eller beholder og må ikke synkes.
Følgende pakningsstørrelser er tilgængelige: ydre kartoner indeholdende 1 flaske med 28 filmovertrukne tabletter og 84 (3 flasker med 28) filmovertrukne tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
SOVALDI 400 MG -TABLETTER OVERLAGET MED FILM
▼ Lægemiddel underlagt yderligere overvågning. Dette vil muliggøre hurtig identifikation af nye sikkerhedsoplysninger. Sundhedspersonale bedes rapportere alle formodede bivirkninger. Se afsnit 4.8 for information om, hvordan du rapporterer bivirkninger.
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver filmovertrukket tablet indeholder 400 mg sofosbuvir.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukket tablet.
Kapselformet, gul filmovertrukket tablet, 20 mm x 9 mm i størrelse, præget med "GSI" på den ene side og "7977" på den anden side.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Sovaldi er indiceret i kombination med andre lægemidler til behandling af kronisk hepatitis C (kronisk hepatitis C, CHC) hos voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).
For specifik aktivitet for hepatitis C -virus (HCV) genotype, se afsnit 4.4 og 5.1.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Sovaldi -behandling bør initieres og overvåges af en læge med erfaring i behandling af patienter med CHC.
Dosering
Den anbefalede dosis er en tablet på 400 mg oralt en gang dagligt til mad (se pkt. 5.2).
Sovaldi skal bruges i kombination med anden medicin. Sovaldi monoterapi anbefales ikke (se pkt.5.1). Se også produktresuméet for lægemidler, der bruges i kombination med Sovaldi. Det eller de anbefalede lægemidler, der skal administreres sammen med Sovaldi, og behandlingsvarigheden for kombinationsbehandlingen er vist i tabel 1.
Tabel 1: Anbefalede lægemidler, der skal administreres sammen med Sovaldi og behandlingsvarighed for kombinationsbehandlingen
* Inkluderer patienter, der samtidig er inficeret med humant immundefektvirus (HIV).
a For tidligere behandlede genotype 1 HCV -inficerede patienter er der ingen data om kombinationen af Sovaldi, ribavirin og peginterferon alfa (se pkt. 4.4).
b Det bør overvejes at forlænge behandlingsvarigheden ud over 12 uger og op til 24 uger, især for undergrupper med en eller flere faktorer, der historisk er forbundet med lave responsrater på interferonbaserede terapier (f.eks. avanceret fibrose / cirrose, forhøjede basale viralkoncentrationer , sort etnicitet, ikke-CC IL28B genotype, tidligere manglende reaktion på peginterferon alfa og ribavirinbehandling).
c Se særlige patientpopulationer: patienter, der afventer levertransplantation.
Dosen af ribavirin, der bruges i kombination med Sovaldi, er baseret på kropsvægt (oralt, opdelt i to doser, med mad.
Se pkt.4.4 for samtidig administration med andre direkte virkende antivirale HCV -midler.
Dosisændringer
Det anbefales ikke at reducere dosis af Sovaldi.
Hvis sofosbuvir bruges i kombination med peginterferon alfa, og en patient oplever en alvorlig bivirkning, der potentielt er forbundet med dette lægemiddel, bør dosis af peginterferon alfa reduceres, eller administrationen skal afbrydes. For yderligere information om dosisreduktion og / eller seponering af peginterferon alfa -administration henvises til produktresuméet for peginterferon alfa.
Hvis en patient oplever en alvorlig bivirkning, der potentielt er forbundet med ribavirin, skal dosis af ribavirin ændres, eller administrationen om nødvendigt afbrydes, indtil bivirkningen er forsvundet eller er mindre alvorlig. Tabel 2 giver råd om dosisændringer og dosisafbrydelser baseret på patientens hæmoglobinkoncentration og hjertefunktion.
Tabel 2: Råd om dosisændringer af ribavirin ved administration i kombination med Sovaldi
Når ribavirin er afbrudt på grund af en laboratorieabnormalitet eller klinisk manifestation, kan der forsøges at genoptage ribavirin med 600 mg pr. Dag og derefter at øge dosis til 800 mg pr. Dag. Det anbefales dog at øge ribavirindosis til dens oprindelige værdi (1.000 mg-1.200 mg pr. dag).
Afbrydelse af administrationen
Hvis behandlingen med andre lægemidler, der anvendes i kombination med Sovaldi, afbrydes permanent, skal administrationen af Sovaldi også afbrydes (se pkt. 4.4).
Særlige patientpopulationer
Ældre borgere
Dosisjustering hos ældre patienter er ikke berettiget (se pkt. 5.2).
Nedsat nyrefunktion
Ingen dosisjustering er nødvendig for Sovaldi hos patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion. Sikkerheden og passende dosis Sovaldi er ikke fastslået hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtrationshastighed [estimeret glomerulær filtrationshastighed, eGFR] 2) eller nyresygdom i slutstadiet (nyresygdom i slutstadiet, ESRD), der kræver hæmodialyse (se afsnit 5.2).
Nedsat leverfunktion
Hos patienter med let, moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-Turcotte [CPT] klasse A, B eller C) er dosisjustering ikke nødvendig for Sovaldi (se pkt. 5.2). Sikkerhed og virkning af Sovaldi hos patienter med dekompenseret cirrose er ikke fastslået.
Patienter, der afventer levertransplantation
Varigheden af Sovaldi -administration til patienter, der afventer levertransplantation, bør bestemmes ud fra en vurdering af de potentielle fordele og risici for den enkelte patient (se pkt.5.1).
Modtagere af levertransplantation
Sovaldi i kombination med ribavirin anbefales i 24 uger hos levertransplanterede patienter. En startdosis af ribavirin på 400 mg administreret oralt, opdelt i to doser, med mad anbefales. Hvis startdosis af ribavirin tolereres godt, kan dosis gradvist øges til maksimalt 1.000-1.200 mg pr. Dag (1.000 mg for patienter, der vejer mindre end 75 kg og 1.200 mg for patienter, der vejer mindre end 75 kg og 1.200 mg for patienter, der vejer mindre end 75 kg). til 75 kg). Hvis startdosis af ribavirin ikke tolereres godt, bør dosis reduceres som klinisk indiceret baseret på hæmoglobinniveauer (se pkt.5.1).
Pædiatrisk population
Sikkerhed og virkning af Sovaldi hos børn og unge under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.
Indgivelsesmåde
Den filmovertrukne tablet er til oral brug. Patienterne skal instrueres i at sluge tabletten hel. Den filmovertrukne tablet må ikke tygges eller knuses, da den aktive ingrediens har en bitter smag. Tabletten skal tages sammen med mad (se pkt. 5.2).
Patienterne bør informeres om, at hvis de kaster op inden for 2 timer efter at de har taget en ny tablet.Hvis de kaster op mere end 2 timer efter at have taget ingen yderligere dosis, er det nødvendigt. Disse anbefalinger er baseret på absorptionskinetikken for sofosbuvir og GS-331007, hvilket tyder på, at størstedelen af dosis absorberes inden for 2 timer efter dosering.
Hvis en dosis glemmes, og dette sker inden for 18 timer efter den normale indtagelsestid, bør patienter rådes til at tage tabletten så hurtigt som muligt; den næste dosis skal derefter tages på det sædvanlige tidspunkt.Hvis dette sker efter mere end 18 timer, skal patienterne rådes til at vente og tage den næste dosis på det sædvanlige tidspunkt. Patienter bør rådes til ikke at tage en dobbeltdosis.
04.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Generelle advarsler
Sovaldi er ikke angivet som monoterapi og bør ordineres i kombination med andre lægemidler til behandling af hepatitis C -virusinfektion. Hvis behandlingen med andre lægemidler, der anvendes i kombination med Sovaldi, afbrydes permanent, bør administrationen af Sovaldi også afbrydes (se afsnit 4.2). Se produktresuméet for de i forening foreskrevne lægemidler, inden du starter behandling med Sovaldi.
Alvorlig bradykardi og hjerteblok
Der er observeret tilfælde af alvorlig bradykardi og hjerteblokering, når Sovaldi bruges i kombination med Daklinza og amiodaron samtidigt, med eller uden andre lægemidler, der reducerer pulsen. Mekanismen er ikke fastlagt.
Samtidig brug af amiodaron har været begrænset af den kliniske udvikling af sofosbuvir plus direkte virkende antivirale midler (DAA). Tilfælde kan være dødelige, derfor bør patienter, der behandles med Sovaldi + Daklinza amiodaron, kun anvendes, når alternative antiarytmiske behandlinger ikke er tilgængelige. Tolereret eller kontraindiceret .
Hvis samtidig anvendelse af amiodaron anses for nødvendig, anbefales det, at patienter overvåges omhyggeligt, når Sovaldi + Daklinza -behandling påbegyndes. Patienter, der er identificeret som høj risiko for bradyarytmi, bør monitoreres kontinuerligt i 48 timer i passende kliniske omgivelser.
På grund af amiodarons lange halveringstid bør der også påtænkes tilstrækkelig overvågning af patienter, der har afbrudt behandling med amiodaron i de sidste par måneder, og som skal starte behandling med Sovaldi i kombination med Daklinza.
Alle patienter, der behandles med Sovaldi + Daklinza i kombination med amiodaron, med eller uden andre lægemidler, der reducerer pulsen, bør også advares om symptomer på bradykardi og hjerteblokering og rådes til at søge akut lægehjælp, hvis de vises.
Tidligere behandlede patienter med genotype 1, 4, 5 og 6 HCV -infektion
Sovaldi er ikke undersøgt i et fase 3 -studie hos tidligere behandlede patienter med genotype 1, 4, 5 og 6. HCV -infektion. Den optimale behandlingsvarighed i denne population er derfor ikke fastlagt (se også afsnit 4.2 og 5.1).
Det bør overvejes at behandle disse patienter og forlænge behandlingsvarigheden med sofosbuvir, peginterferon alfa og ribavirin ud over 12 uger og op til 24 uger, især for undergrupper med en eller flere faktorer, der historisk er forbundet med lav respons på interferonbaserede terapier (fremskreden fibrose / cirrose, forhøjede basale viralkoncentrationer, sort etnicitet, ikke-CC IL28B genotype).
Behandling af patienter med genotype 5 eller 6 HCV -infektion
Kliniske data til støtte for brugen af Sovaldi hos patienter med genotype 5 og 6 HCV -infektion er meget begrænsede (se pkt.5.1).
Interferonfri behandling for genotype 1, 4, 5 og 6 HCV-infektion
Interferonfrie Sovaldi-regimer til genotype 1, 4, 5 og 6 HCV-inficerede patienter er ikke blevet evalueret i fase 3-undersøgelser (se pkt.5.1). Den optimale behandling og varighed af behandlingen er ikke fastlagt. Disse regimer bør kun bruges til patienter, der er intolerante eller ikke berettiget til interferonbehandling, og som skal behandles akut.
Administration i kombination med andre antivirale midler med direkte virkning mod HCV
Sovaldi bør kun gives i kombination med andre direkte virkende antivirale lægemidler, hvis fordelene anses for at opveje risiciene baseret på de tilgængelige data. Der er ingen data, der understøtter administrationen af Sovaldi i kombination med telaprevir eller boceprevir. Sådan samtidig administration anbefales ikke (se også afsnit 4.5).
Graviditet og samtidig brug af ribavirin
Når Sovaldi bruges i kombination med ribavirin eller peginterferon alfa / ribavirin, bør kvinder i den fertile alder eller deres mandlige partnere bruge effektiv prævention under behandlingen og i den efterbehandlingsperiode, der er anbefalet i produktresuméet for ribavirin. Se produktresuméet for ribavirin for yderligere information.
Brug med kraftige P-gp-induktorer
Medicin, der er stærke inducere af P-glycoprotein (P-gp) i tarmen (f.eks. Rifampicin, perikon) [Hypericum perforatum], carbamazepin og phenytoin) kan reducere plasmakoncentrationen af sofosbuvir betydeligt, hvilket resulterer i en reduceret terapeutisk effekt af Sovaldi. Disse lægemidler må ikke bruges sammen med Sovaldi (se afsnit 4.5).
Nedsat nyrefunktion
Sikkerheden ved Sovaldi er ikke fastslået hos personer med svært nedsat nyrefunktion (eGFR 2) eller ESRD, der kræver hæmodialyse. Den passende dosis er heller ikke fastlagt. Når Sovaldi bruges i kombination med ribavirin eller peginterferon alfa / ribavirin, henvises også til Produktresumé af ribavirin til patienter med kreatininclearance (CrCl)
HCV / HBV (hepatitis B-virus) co-infektion
Der er ingen data om brug af Sovaldi til HCV / HBV-co-inficerede patienter.
Pædiatrisk population
Sovaldi anbefales ikke til børn og unge under 18 år, da sikkerhed og effekt ikke er fastslået i denne population.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Sofosbuvir er et nukleotid prodrug. Efter oral administration af Sovaldi absorberes sofosbuvir hurtigt og gennemgår omfattende hepatisk first -pass metabolisme og omfattende tarmmetabolisme.Den intracellulære hydrolytiske spaltning af prodrug katalyseret af enzymer såsom carboxylesterase 1 og de sekventielle trin i phosphorylering katalyseret af nukleotidkinaser resulterer i dannelsen af trifosfatanalogen af nukleosiduridinet, som er farmakologisk aktivt.Den vigtigste cirkulerende inaktive metabolit, GS- 331007, der er ansvarlig for over 90% af den systemiske eksponering for lægemidlet dannes gennem sekventielle og parallelle veje til dannelsen af den aktive metabolit. Modermolekylet sofosbuvir tegner sig for ca. 4% af den systemiske lægemiddeleksponering (se afsnit 5.2) I kliniske farmakologiske undersøgelser blev både sofosbuvir og GS-331007 overvåget for farmakokinetisk analyse.
Sofosbuvir er et substrat for lægemiddeltransportøren P-gp og brystkræftresistent protein (brystkræftresistent protein, BCRP), i modsætning til GS-331007. Lægemidler, der er potente inducere af P-gp i tarmen (f.eks. Rifampicin, perikon, carbamazepin og phenytoin) kan reducere plasmakoncentrationen af sofosbuvir, hvilket resulterer i en reduceret terapeutisk effekt af Sovaldi, og bør derfor ikke bruges sammen med Sovaldi (se pkt. 4.4) Administration af Sovaldi i kombination med lægemidler, der hæmmer P-gp og / eller BCRP, kan øge plasmakoncentrationen af sofosbuvir uden at øge plasmakoncentrationen af GS-331007; derfor kan Sovaldi administreres i kombination med hæmmere af P-gp og / eller BCRP. Sofosbuvir og GS-331007 er ikke hæmmere af P-gp og BCRP, og der forventes derfor ikke en stigning i eksponeringen for lægemidler, der er substrater for disse transportører.
Intracellulær metabolisk aktivering af sofosbuvir medieres af hydrolase- og nukleotidphosphoryleringsveje, som generelt har lav affinitet og høj kapacitet, for hvilken påvirkning af samtidig administrerede lægemidler er usandsynlig (se pkt. 5.2).
Andre interaktioner
Lægemiddelinteraktionerne mellem Sovaldi og lægemidler, der kan administreres samtidigt, er opsummeret i tabel 3 (hvor konfidensintervallet (konfidensinterval, CI) ved 90% af forholdet mellem det geometriske middel af de mindste kvadrater (geometriske mindste kvadrater betyder, GLSM) forblev inden for "↔" eller var over "↑" eller under "↓" af de etablerede ækvivalensgrænser). Bordet er ikke udtømmende.
Tabel 3: Interaktioner mellem Sovaldi og andre lægemidler
NA = ikke tilgængelig / ikke relevant
et middelforhold (90% CI) af lægemiddelfarmakokinetik administreret med / uden sofosbuvir og middelforhold mellem sofosbuvir og GS-331007 med / uden et samtidig administreret lægemiddel. Ingen effekt = 1,00
b Alle interaktionsundersøgelser blev udført hos raske frivillige
c Sammenligning baseret på historisk kontrol
d Administreret som Atripla
e Grænseværdi for bioækvivalens 80% -125%
f Ækvivalensgrænse 70% -143%
Lægemidler, der er potente inducere af P-gp i tarmen (rifampicin, perikon, carbamazepin og phenytoin) kan reducere plasmakoncentrationen af sofosbuvir betydeligt, hvilket resulterer i en reduceret terapeutisk effekt. Derfor bør sofosbuvir ikke være co -administreret med kendte inducere. af P-gp.
04.6 Graviditet og amning
Kvinder i den fertile alder / prævention hos mænd og kvinder
Når Sovaldi bruges i kombination med ribavirin eller peginterferon alfa / ribavirin, skal der udvises ekstrem forsigtighed for at undgå graviditet hos kvindelige patienter og hos mandlige patienters partnere. Signifikante teratogene og / eller embryocide virkninger er påvist hos alle dyrearter udsat for ribavirin (se pkt. 4.4). Kvinder i den fertile alder eller deres mandlige partnere bør anvende effektiv prævention under behandlingen og i perioden efter behandlingen som anbefalet i produktresuméet for ribavirin. Se produktresuméet for ribavirin for yderligere information.
Graviditet
Data om anvendelse af sofosbuvir til gravide findes ikke eller er begrænsede (mindre end 300 udsatte graviditeter).
Dyreforsøg indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger med hensyn til reproduktionstoksicitet. Ingen effekter på fosterudvikling blev observeret hos rotter og kaniner ved de højeste testede doser. Det var imidlertid ikke muligt nøjagtigt at estimere eksponeringsmargenerne for sofosbuvir hos rotter i forhold til eksponeringen hos mennesker ved den anbefalede kliniske dosis (se pkt. 5.3).
Som en sikkerhedsforanstaltning foretrækkes det at undgå brug af Sovaldi under graviditet.
Ved brug af ribavirin i kombination med sofosbuvir gælder kontraindikationerne for brugen af ribavirin under graviditeten (se også produktresuméet for ribavirin).
Fodringstid
Det vides ikke, om sofosbuvir og dets metabolitter udskilles i modermælk.
Tilgængelige farmakokinetiske data fra dyr har vist udskillelse af metabolitterne i mælk (for detaljer, se afsnit 5.3).
En risiko for de nyfødte / spædbørn kan ikke udelukkes. Derfor bør Sovaldi ikke bruges under amning.
Fertilitet
Der er ingen data om Sovaldis effekt på fertiliteten hos mennesker. Dyrestudier indikerer ikke skadelige virkninger på fertiliteten.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Sovaldi påvirker moderat evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Patienterne bør informeres om, at træthed, opmærksomhedsforstyrrelse, svimmelhed og sløret syn er blevet rapporteret under behandling med sofosbuvir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin (se pkt. 4.8).
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Under behandling med sofosbuvir i kombination med ribavirin eller med peginterferon alfa og ribavirin var de hyppigst rapporterede bivirkninger i overensstemmelse med den forventede sikkerhedsprofil for behandling med ribavirin og peginterferon alfa, uden at hyppigheden eller sværhedsgraden af reaktionerne var bivirkninger øget .
Vurdering af bivirkninger er baseret på samlede data fra fem fase 3 kliniske forsøg (både kontrollerede og ukontrollerede).
Procentdelen af forsøgspersoner, der permanent afbrød behandlingen på grund af bivirkninger, var 1,4% for forsøgspersoner, der fik placebo, 0,5% for forsøgspersoner, der fik sofosbuvir + ribavirin i 12 uger, 0% for personer, der fik sofosbuvir + ribavirin i 16 uger, 11,1% for forsøgspersoner, der fik peginterferon alfa + ribavirin i 24 uger og 2,4% for forsøgspersoner, der fik sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin i 12 uger.
Tabel over bivirkninger
Sovaldi er hovedsageligt undersøgt i kombination med ribavirin, med eller uden peginterferon alfa. Der blev ikke fundet specifikke bivirkninger for sofosbuvir i denne sammenhæng. De hyppigst rapporterede bivirkninger hos personer, der modtager sofosbuvir og ribavirin eller sofosbuvir, ribavirin og peginterferon alfa, er træthed, hovedpine, kvalme og søvnløshed.
Følgende bivirkninger er blevet rapporteret med sofosbuvir i kombination med ribavirin eller i kombination med peginterferon alfa og ribavirin (tabel 4). Bivirkninger er angivet nedenfor efter systemorgan og frekvens. Frekvenser defineres som følger: meget almindelig (≥1 / 10), almindelig (≥1 / 100,
Tabel 4: Bivirkninger rapporteret med sofosbuvir i kombination med ribavirin eller med peginterferon alfa og ribavirin.
en SOF = sofosbuvir;
b RBV = ribavirin;
c PEG = peginterferon alfa
Anden særlig befolkning
HIV / HCV co-infektion
Sikkerhedsprofilen for sofosbuvir og ribavirin hos HCV / HIV-co-inficerede forsøgspersoner lignede den, der blev observeret hos HCV-monoinfekterede forsøgspersoner behandlet med sofosbuvir og ribavirin i kliniske fase 3-studier (se pkt.5.1).
Patienter, der afventer levertransplantation
Sikkerhedsprofilen for sofosbuvir og ribavirin hos HCV-inficerede forsøgspersoner før levertransplantation lignede den, der blev observeret hos personer behandlet med sofosbuvir og ribavirin i kliniske fase 3-studier (se pkt. 5.1).
Modtagere af levertransplantation
Sikkerhedsprofilen for sofosbuvir og ribavirin hos levertransplanterede patienter med kronisk hepatitis C svarede til den, der blev observeret hos personer behandlet med sofosbuvir og ribavirin i kliniske fase 3 -studier (se pkt. 5.1). I undersøgelse 0126 var reduktion i hæmoglobin under behandlingen meget almindelig, idet 32,5% af forsøgspersonerne (13/40) havde nedsat hæmoglobin til epoetin og / eller et blodprodukt. Hos 5 forsøgspersoner (12,5%) blev studielægemidler tilbageholdt, ændret eller afbrudt på grund af bivirkninger.
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Hjertearytmier
Der er observeret tilfælde af alvorlig bradykardi og hjerteblokering, når Sovaldi bruges i kombination med Daklinza og samtidig med amiodaron og / eller andre lægemidler, der reducerer puls (se pkt. 4.4 og 4.5).
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør løbende overvågning af lægemidlets nytte / risiko -balance.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem:
Italiensk Lægemiddelagentur websted: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Overdosering
Den højeste dokumenterede dosis af sofosbuvir var en enkelt supraterapeutisk dosis på 1.200 mg administreret til 59 raske forsøgspersoner. Der blev ikke observeret nogen bivirkninger ved dette dosisniveau i denne undersøgelse, og bivirkninger svarede i frekvens og sværhedsgrad til dem, der blev rapporteret i placebo- og sofosbuvir 400 mg behandlingsgrupperne. Virkningen af højere doser kendes ikke.
Der er ingen specifik modgift mod overdosis Sovaldi. I tilfælde af overdosering skal patienten overvåges for tegn på toksicitet. Behandling af overdosering af Sovaldi består af generelle understøttende foranstaltninger, herunder overvågning af vitale tegn og observation af patientens kliniske tilstand.Den største cirkulerende metabolit GS-331007 kan med succes fjernes (53% ekstraktionshastighed) ved hæmodialyse. En 4-timers hæmodialyse fjernes 18 % af den administrerede dosis.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: direkte virkende antivirale midler.
ATC -kode: J05AX15.
Handlingsmekanisme
Sofosbuvir er en pan-genotypisk hæmmer af HCV NS5B RNA-afhængig RNA-polymerase, hvilket er afgørende for viral replikation. Sofosbuvir er et nukleotid-prodrug, der er udsat for intracellulær metabolisme, hvilket giver anledning til det farmakologisk aktive uridinanalogtrifosfat (GS-461203), som kan inkorporeres i HCV RNA af NS5B-polymerase og fungere som en kædeterminator. I en biokemisk test inhiberede GS-461203 polymeraseaktiviteten af rekombinant NS5B af HCV-genotyperne 1b, 2a, 3a og 4a med en hæmmende koncentrationsværdi på 50% (hæmmende koncentration, IC50) mellem 0,7 og 2,6 mcM. GS-461203 (sofosbuvirs aktive metabolit) er ikke en hæmmer af humant DNA og RNA-polymeraser eller en hæmmer af mitokondrielt RNA-polymerase.
Antiviral aktivitet
I test udført med HCV -replikoner viser de effektive koncentrationsværdier (effektiv koncentration, EC50) af sofosbuvir mod hele replikoner af genotyperne 1a, 1b, 2a, 3a og 4a var henholdsvis 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 og 0,04 mcM og EC50 -værdierne for sofosbuvir mod kimære replikoner 1b, der koder for NS5B -genotyper 2b, 5a eller 6a varierede fra 0,014 til 0,015 mcM. Sofosbuvir middelværdi ± SD EC50 mod kimære replikoner, der koder for NS5B -sekvenser af kliniske isolater, var 0,068 ± 0,024 mcM for genotype 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 mcM for genotype 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 mcM for genotype 2 (n = 15) og 0,085 ± 0,034 mcM for genotype 3a (n = 106). I disse tests antiviral aktivitet in vitro af sofosbuvir mod mindre almindelige genotyper 4, 5 og 6 lignede den, der blev observeret for genotyper 1, 2 og 3.
Tilstedeværelsen af 40% humant serum havde ingen effekt på sofosbuvirs anti-HCV-aktivitet.
Modstand
I cellekulturer
HCV -replikoner med reduceret modtagelighed for sofosbuvir blev udvalgt i cellekulturer for flere genotyper, herunder 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a og 6a. Nedsat følsomhed over for sofosbuvir var forbundet med primær NS5B-substitution S282T i alle testede replikongenotyper. Stedsspecifik mutagenese af S282T-substitution i replikoner af 8 genotyper gav en 2-18 gange reduceret modtagelighed for sofosbuvir og resulterede i en reduceret viral replikationskapacitet med 89- 99% i forhold til vild type tilsvarende. I biokemiske analyser viste rekombinant NS5B-polymerase af genotyperne 1b, 2a, 3a og 4a, der udtrykker S282T-substitutionen, reduceret modtagelighed for GS-461203 sammenlignet med vild type korrespondenter.
I kliniske forsøg
I en samlet analyse af 991 forsøgspersoner, der modtog sofosbuvir i fase 3-undersøgelser, var 226 forsøgspersoner berettiget til resistensanalyse på grund af virologisk svigt eller tidlig afbrydelse af undersøgelseslægemidlet, og fordi de havde HCV-niveauer. RNA> 1.000 IE / ml Post-baseline NS5B -sekvenser var tilgængelige for 225 af de 226 forsøgspersoner, og massive sekventeringsdata blev opnået for 221 af disse emner (dyb sekventering) (testafbrydelse på 1%). S282T -substitution forbundet med resistens over for sofosbuvir blev ikke påvist hos nogen af disse forsøgspersoner ved massiv sekventering eller populationssekventering. NS5B S282T -substitution blev påvist hos kun én patient, der modtog Sovaldi som monoterapi i et fase 2 -studie. Dette emne havde mindre end 1% HCV S282T ved baseline og udviklede S282T-udskiftning (> 99%) 4 uger efter behandlingen, hvilket resulterede i en 13,5 gange ændring af EC50-værdien af sofosbuvir og reduktion af viral replikationskapacitet. S282T -udskiftningen er tilbage til vild type i de følgende 8 uger og var ikke længere påviselig ved massiv sekvensering 12 uger efter behandlingen.
I kliniske fase 3 -studier blev to NS5B -substitutioner, L159F og V321A, påvist i prøver fra talrige genotype 3 HCV -inficerede forsøgspersoner, der faldt tilbage efter behandling. Der var ingen ændring i den fænotypiske modtagelighed over for sofosbuvir eller ribavirin af isolaterne med disse substitutioner. S282R- og L320F -substitutioner blev også påvist under behandling ved massiv sekventering i en transplantationsmodtager med et delvis respons på behandlingen. Den kliniske betydning af disse fund er ukendt.
Virkning af HCV -polymorfier ved baseline på behandlingsresultat
Hos 1.292 forsøgspersoner inkluderet i fase 3 -undersøgelserne blev NS5B -sekvenser ved baseline opnået ved populationssekvensering, og S282T -substitutionen blev ikke fundet hos nogen forsøgspersoner i den tilgængelige baseline -sekvens. I en analyse for at bestemme effekten af baseline polymorfismer på behandlingsresultatet blev der ikke observeret nogen statistisk signifikant sammenhæng mellem tilstedeværelsen af en variant af HCV NS5B og behandlingsresultatet.
Krydsmodstand
HCV-replikoner, der udtrykker den sofosbuvir-resistens-associerede S282T-substitution, var fuldstændigt modtagelige for andre klasser af anti-HCV-lægemidler. Sofosbuvir forblev aktivt mod NS5B -substitutioner L159F og L320F forbundet med resistens over for andre nukleosidhæmmere. Sofosbuvir var fuldt aktiv mod resistensassocierede substitutioner til andre direkte virkende antivirale midler med forskellige virkningsmekanismer, såsom NS5B-ikke-nukleosidhæmmere, NS3-proteasehæmmere og NS5A-hæmmere.
Klinisk effekt og sikkerhed
Sofosbuvirs effekt blev bestemt i fem fase 3-undersøgelser hos i alt 1.568 forsøgspersoner med genotype 1 til 6 kronisk hepatitis C. Ét studie blev udført hos behandlingsnaive forsøgspersoner med genotype 1 kronisk hepatitis C, 4, 5 eller 6 i kombination med peginterferon alfa 2a og ribavirin og de andre fire undersøgelser blev udført hos personer med kronisk hepatitis C af genotype 2 eller 3 i kombination med ribavirin, herunder en hos behandlingsnaive forsøgspersoner, en hos intolerante forsøgspersoner, der ikke var kvalificerede eller ikke godkendte behandling med interferon, en hos forsøgspersoner, der tidligere blev behandlet med et interferonbaseret regime og en hos alle forsøgspersoner, uanset deres tidligere behandling eller deres evne til at modtage interferonbaseret behandling. patienter inkluderet i disse undersøgelser havde kompenseret leversygdomme, herunder cirrose Sofosbuvir blev administreret i en dosis 400 mg en gang dagligt.Ribavirindosis var 1.000-1.200 mg pr. Dag baseret på kropsvægt givet i to opdelte doser, og dosen af peginterferon alfa 2a, hvor det var relevant, var 180 mcg om ugen. I hver undersøgelse var behandlingsvarigheden forudbestemt og ikke afhængig af forsøgspersonernes HCV RNA-niveauer (ingen responsafhængig algoritme).
Plasma HCV RNA -værdier blev målt i kliniske undersøgelser med COBAS TaqMan HCV -testen (version 2.0), der blev brugt med High Pure System. Testen havde en lavere kvantificeringsgrænse (nedre grænse for kvantificering, LLOQ) på 25 IE / ml. I alle undersøgelser er den vedvarende virologiske respons (vedvarende virologisk respons, SVR) var det primære endepunkt til bestemmelse af HCV -hærdehastigheden og blev defineret som HCV -RNA -niveauer under LLOQ 12 uger efter behandlingens afslutning (SVR12).
Kliniske undersøgelser af personer med kronisk hepatitis C af genotype 1, 4, 5 og 6
Behandlingsnaive forsøgspersoner - NEUTRINE (undersøgelse 110)
NEUTRINO var et åbent enkeltarmstudie, der evaluerede 12 ugers behandling med sofosbuvir i kombination med peginterferon alfa 2a og ribavirin hos behandlingsnaive forsøgspersoner med genotype 1, 4, 5 eller 6 HCV-infektion.
Behandlede forsøgspersoner (n = 327) havde en medianalder på 54 år (område: 19 til 70); 64% af forsøgspersonerne var mænd; 79% var hvide, 17% sorte; 14% var af spansk eller latinamerikansk afstamning; gennemsnitlig krop masseindeks var 29 kg / m2 (område: 18 til 56 kg / m2); 78% havde baseline HCV RNA -niveauer større end 6 log10 IE / ml; 17% havde skrumpelever; 89% havde genotype 1 HCV og 11% havde genotype 4, 5 eller 6 HCV. Tabel 5 rapporterer responsrater for sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin -behandlingsgruppen.
Tabel 5: Svarprocent i NEUTRINO -undersøgelsen
a Nævneren for tilbagefald er antallet af personer med HCV RNA
b "Andet" omfatter forsøgspersoner, der ikke opnåede SVR12 og ikke opfyldte virologiske fejlkriterier (f.eks. tabt ved opfølgning).
Svarfrekvenser for udvalgte undergrupper er vist i tabel 6.
Tabel 6: SVR12 procentdele for udvalgte undergrupper i NEUTRINO
SVR12-hastigheder var tilsvarende forhøjet hos personer med IL28B C / C-allel [94/95 (99%)] og ikke-C / C (C / T eller T / T) allel [202/232 (87%)] ved baseline.
27/28 patienter med genotype 4 HCV -infektion opnåede SVR12. Kun ét genotype 5 HCV -inficeret emne og alle 6 genotype 6 HCV -inficerede forsøgspersoner i denne undersøgelse opnåede SVR12.
Kliniske undersøgelser af personer med kronisk hepatitis C af genotype 2 og 3
Behandlingsnaive voksne - FISSION (undersøgelse 1231)
FISSION var et randomiseret, åbent, aktivt kontrolleret studie, der evaluerede en 12-ugers behandling med sofosbuvir og ribavirin sammenlignet med en 24-ugers behandling med peginterferon alfa 2a og ribavirin hos behandlingsnaive personer med HCV genotype 2 eller 3. Doserne af ribavirin anvendt i sofosbuvir + ribavirin og peginterferon alfa 2a + ribavirin arme var henholdsvis 1.000-1.200 mg / dag baseret på kropsvægt og 800 mg / dag uanset kropsvægt. Emner blev randomiseret 1: 1 og stratificeret ved skrumpelever (tilstedeværelse imod fravær), til HCV -genotypen (2 imod 3) og baseline HCV RNA -niveau (versus ≥6 log10 IE / ml). Emner med genotype 2 eller 3 HCV blev registreret i et forhold på ca. 1: 3.
Behandlede forsøgspersoner (n = 499) havde en medianalder på 50 år (område: 19 til 77), 66% af forsøgspersonerne var mænd, 87% var hvide, 3% sorte; 14% var af spansk eller latinamerikansk afstamning; gennemsnitlig kropsmasseindeks var 28 kg / m2 (område: 17 til 52 kg / m2); 57% havde HCV RNA -niveauer ved baseline større end 6 log10 IE / ml; 20% havde cirrose; 72% havde genotype 3 HCV. Tabel 7 rapporter responsrater for behandlingsgrupperne sofosbuvir + ribavirin og peginterferon alfa + ribavirin.
Tabel 7: Svarprocent i FISSION -undersøgelsen
a Effektivitetsanalysen omfatter 3 personer med rekombinant genotype 2/1 HCV -infektion.
b Nævneren for tilbagefald er antallet af personer med HCV RNA
c "Andet" omfatter forsøgspersoner, der ikke opnåede SVR12 og ikke opfyldte virologiske fejlkriterier (f.eks. tabt ved opfølgning).
Forskellen i de samlede SVR12 -procentdele mellem sofosbuvir + ribavirin- og peginterferon alfa + ribavirin -behandlingsgrupperne var 0,3% (95% konfidensinterval: -7,5% til 8,0%), og undersøgelsen opfyldte det foruddefinerede non -inferioritetskriterium.
Svarrater for personer med cirrose ved baseline er vist i tabel 8 efter HCV -genotype.
Tabel 8: SVR12 -satser efter cirrose og genotype i FISSION -undersøgelsen
Genotype 3til. Effektanalysen omfatter 3 personer med rekombinant genotype 2/1 HCV -infektion.
Voksne intolerante, uberettigede eller uvillige til interferonbehandling - POSITRON (undersøgelse 107)
POSITRON var et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie, der evaluerede 12-ugers behandling med sofosbuvir og ribavirin (n = 207) sammenlignet med placebo (n = 71) i intolerante, uberettigede eller ikke samtykke til behandling med interferon. Emner blev randomiseret med et 3: 1 -forhold og lagdelt ved cirrose (tilstedeværelse imod fravær).
Behandlede forsøgspersoner (n = 278) havde en medianalder på 54 år (interval: 21 til 75), 54% af forsøgspersonerne var mænd, 91% var hvide, 5% sorte; 11% var af spansk eller latinamerikansk afstamning; gennemsnitlig kropsmasseindeks var 28 kg / m2 (område: 18 til 53 kg / m2); 70% havde HCV RNA -niveauer ved baseline større end 6 log10 IE / ml; 16% havde skrumpelever; 49% havde genotype 3 HCV. Procentdelen af forsøgspersoner, der var intolerante, uberettigede eller ikke godkendte behandling med interferon, var henholdsvis 9%, 44%og 47%. De fleste af forsøgspersonerne var aldrig blevet behandlet for "HCV (81,3%). Tabel 9 viser responsfrekvenser for sofosbuvir + ribavirin- og placebo -behandlingsgrupperne.
Tabel 9: Svarprocent i POSITRON -undersøgelsen
a Nævneren for tilbagefald er antallet af personer med HCV RNA
b "Andet" omfatter forsøgspersoner, der ikke opnåede SVR12 og ikke opfyldte virologiske fejlkriterier (f.eks. tabt ved opfølgning).
Procentdelen af SVR12 i sofosbuvir + ribavirin -gruppen var statistisk signifikant sammenlignet med placebo (p
Tabel 10 rapporterer undergruppeanalysen i henhold til genotype baseret på cirrose og behandling med interferon hos ikke-kvalificerede, intolerante, ikke-samtykkende forsøgspersoner.
Tabel 10: SVR12-procentdele efter genotype-udvalgte undergrupper i POSITRON-undersøgelsen
Tidligere behandlede voksne - FUSION (undersøgelse 108)
FUSION var en randomiseret, dobbeltblind undersøgelse, der evaluerede 12 eller 16 ugers behandling med sofosbuvir og ribavirin hos forsøgspersoner, der ikke opnåede SVR med tidligere interferonbaseret behandling (tilbagefald eller ikke-respondere).) Emner blev randomiseret med et 1: 1 -forhold og lagdelt ved cirrose (tilstedeværelse imod fravær) og HCV -genotypen (2 imod 3).
Behandlede forsøgspersoner (n = 201) havde en medianalder på 56 år (interval: 24 til 70), 70% af forsøgspersonerne var mænd, 87% var hvide, 3% sorte; 9% var af spansk eller latinamerikansk afstamning; gennemsnitlig kropsmasseindeks var 29 kg / m2 (område: 19 til 44 kg / m2); 73% havde HCV RNA -niveauer ved baseline større end 6 log10 IE / ml; 34% havde cirrose; 63% havde genotype 3 HCV; 75% havde allerede faldet tilbage.Tabel 11 viser responsfrekvenser for sofosbuvir + ribavirin -behandlingsgrupperne i 12 uger og 16 uger.
Tabel 11: Svarprocent i FUSION -undersøgelsen
a Effektivitetsanalysen omfatter 6 personer med rekombinant genotype 2/1 HCV -infektion.
b Nævneren for tilbagefald er antallet af personer med HCV RNA
c "Andet" omfatter forsøgspersoner, der ikke opnåede SVR12 og ikke opfyldte virologiske fejlkriterier (f.eks. tabt ved opfølgning).
Tabel 12 rapporterer undergruppeanalysen efter genotype med hensyn til cirrose og respons på tidligere anti-HCV-behandling.
Tabel 12: SVR12-procentdele efter genotype-udvalgte undergrupper i FUSION-undersøgelsen
Behandlingsnaive og tidligere behandlede voksne - VALENCE (undersøgelse 133)
VALENCE var en fase 3-undersøgelse, der evaluerede sofosbuvir i kombination med vægtbaseret ribavirin til behandling af genotype 2 eller 3 HCV-infektion hos behandlingsnaive forsøgspersoner eller hos personer, der ikke opnåede en SVR med tidligere interferonbaseret behandling, herunder personer med kompenseret Undersøgelsen involverede en direkte sammenligning af sofosbuvir og ribavirin versus placebo i 12 uger. Baseret på de nye data blev undersøgelsen imidlertid ikke længere udført på en blindet måde. og alle forsøgspersoner med HCV genotype 2 fortsatte med at modtage sofosbuvir og ribavirin i 12 uger, mens behandlingen af forsøgspersoner med HCV -genotype 3 blev forlænget til 24. uger. Elleve forsøgspersoner med HCV -genotype 3 havde allerede afsluttet behandlingen med 12 uger med sofosbuvir og ribavirin på tidspunktet for ændringen.
Behandlede forsøgspersoner (n = 419) havde en medianalder på 51 år (område: 19 til 74); 60% af forsøgspersonerne var mænd; median body mass index var 25 kg / m2 (interval: fra 17 til 44 kg / m2); det gennemsnitlige baseline HCV RNA -niveau var 6,4 log10 IE / ml; 21% havde skrumpelever; 78% havde genotype 3 HCV; 65% havde allerede rapporteret et tilbagefald. Tabel 13 viser responsfrekvenser for sofosbuvir + ribavirin -behandlingsgrupperne i 12 uger og 24 uger.
Emner, der fik placebo, var ikke inkluderet i tabellerne, da ingen af dem opnåede SVR12.
Tabel 13: Svarprocent i VALENCE -undersøgelsen
a Nævneren for tilbagefald er antallet af personer med HCV RNA
b "Andet" omfatter forsøgspersoner, der ikke opnåede SVR12 og ikke opfyldte virologiske fejlkriterier (f.eks. tabt ved opfølgning).
Tabel 14 viser undergruppeanalysen efter genotype med hensyn til cirrose og eksponering for tidligere anti-HCV-behandling.
Tabel 14: SVR12-procentdele efter genotype-udvalgte undergrupper i VALENCE-undersøgelsen
Overensstemmelse mellem SVR12-SVR24
Konkordansen mellem SVR12 og SVR24 (SVR 24 uger efter behandlingens afslutning) efter behandling med sofosbuvir i kombination med ribavirin eller ribavirin og pegyleret interferon viser en positiv forudsigelsesværdi på 99% og en negativ forudsigelsesværdi på 99%.
Klinisk effekt og sikkerhed i særlige populationer
Patienter med HCV / HIV co-infektion-PHOTON-1 (undersøgelse 123)
Sofosbuvir blev evalueret i et åbent klinisk studie for at bestemme den kliniske effekt og sikkerhed ved 12 eller 24 ugers behandling med sofosbuvir og ribavirin hos personer med genotype 1, 2 eller 3 kronisk hepatitis C og co-inficeret med HIV-1. Emner. med genotyper 2 og 3 var behandlingsnaive eller tidligere behandlede, mens forsøgspersoner med genotype 1 var tidligere behandlingsnaive Behandlingsvarighed var 12 uger hos behandlingsnaive forsøgspersoner inficeret med HIV-1. HCV genotype 2 eller 3 og 24 uger i tidligere behandlede forsøgspersoner, inficeret med HCV -genotype 3, såvel som hos personer med HCV -genotype 1. Fagpersoner modtog 400 mg sofosbuvir og ribavirin dagligt baseret på kropsvægt (1.000 mg for forsøgspersoner, der vejer mindre end 75 kg eller 1.200 mg for forsøgspersoner, der vejer 75 kg eller mere). Emner var ikke i antiretroviral terapi og havde celletal og CD4 + større end 500 celler / mm3 eller havde virologisk undertrykkelse af HIV-1 og et CD4 + celletal større end 200 celler / mm3. 95% af patienterne modtog antiretroviral terapi ved studieindskrivning. Foreløbige SVR12 -data er tilgængelige for 210 forsøgspersoner.
Tabel 15 viser responsrater efter genotype og eksponering for tidligere anti-HCV-behandling.
Tabel 15: Svarprocent i PHOTON-1-undersøgelsen
a Nævneren for tilbagefald er antallet af personer med HCV RNA
b "Andet" omfatter forsøgspersoner, der ikke opnåede SVR12 og ikke opfyldte virologiske fejlkriterier (f.eks. tabt ved opfølgning).
Tabel 16 rapporterer undergruppeanalysen efter genotype med hensyn til cirrose.
Tabel 16: SVR12-procentdele efter genotype-udvalgte undergrupper i PHOTON-1-undersøgelse
NT = behandling naiv; PT = tidligere behandlet.
Patienter, der afventer levertransplantation - Undersøgelse 2025
Sofosbuvir er blevet undersøgt hos HCV-inficerede forsøgspersoner, der afventer levertransplantation i et åbent klinisk studie for at fastslå sikkerhed og effekt af sofosbuvir og ribavirin administreret før transplantation for at forhindre post-transplantation af HCV-geninfektion. Studiets primære endepunkt var post -transplantation virologisk respons (post-transplantation virologisk respons, pTVR, HCV RNA Tabel 17: Virologisk respons efter transplantation hos personer med HCV RNA a De emner, der kan vurderes, er per definition dem, der har nået det observationsinterval, der var angivet på tidspunktet for den foreløbige analyse. b pTVR: post-transplantation virologisk respons (HCV RNA
Hos patienter, der afbrød behandlingen efter 24 uger, var tilbagefaldshastigheden ifølge protokollen 11/15. Modtagere af levertransplantation - Undersøgelse 0126 Sofosbuvir blev undersøgt i et åbent klinisk studie for at bestemme sikkerheden og effekten af 24 ugers behandling med sofosbuvir og ribavirin hos levertransplanterede patienter med kronisk hepatitis C. De berettigede forsøgspersoner var 18 år og ældre og havde gennemgået levertransplantation 6 til 150 måneder før screening. Emner havde HCV RNA ≥104 IE / ml ved screening og dokumenterede tegn på kronisk HCV -infektion før transplantation. Startdosis af ribavirin var 400 mg, opdelt i to daglige doser.Hvis forsøgspersoner opretholdt hæmoglobinniveauer ≥12 g / dL, blev ribavirindosis øget med uge 2, 4 og op til 4 ugers intervaller indtil den passende dosis baseret på kropsvægt (1.000 mg pr. Dag hos forsøgspersoner, der var mindre end 75 kg, 1.200 mg dagligt hos personer, der vejer 75 kg eller mere). Den mediane dosis ribavirin var 600 mg-800 mg dagligt i uge 4-24. Fyrre forsøgspersoner blev registreret (33 med genotype 1 HCV-infektion, 6 med genotype 3 HCV-infektion og 1 med genotype 4 HCV-infektion), hvoraf 35 tidligere interferonbaseret behandling var mislykket, mens 16 af dem led af cirrose. 28 af 40 forsøgspersoner (70%) opnåede SVR12: 22/33 (73%) med genotype 1 HCV-infektion, 6/6 (100%) med genotype 3 og 0/1 HCV-infektion (0%) inficeret med HCV-genotype 4. Alle fag, der opnåede SVR12 opnåede SVR24 og SVR48. Oversigt over resultaterne efter behandlingsregime og behandlingsvarighed, sammenligning mellem undersøgelser Følgende tabeller (tabel 18 til tabel 21) viser doseringsdata fra fase 2- og fase 3 -undersøgelser for at hjælpe klinikere med at bestemme det bedste regime for individuelle patienter. Tabel 18: Resultater efter terapeutisk regime og behandlingsvarighed, sammenligning mellem undersøgelser af genotype 1 HCV -infektion n = antal forsøgspersoner med SVR12 -respons; N = samlet antal emner pr. Gruppe. a For tidligere behandlede patienter med HCV -genotype 1 -infektion er der ingen data om kombinationen af sofosbuvir, peginterferon alfa og ribavirin Det bør overvejes at behandle disse patienter og forlænge behandlingsvarigheden med sofosbuvir. peginterferon alfa og ribavirin ud over 12 uger og op til 24 uger, især for undergrupper med en eller flere faktorer, der historisk er forbundet med lave responsrater på interferonbaserede terapier (tidligere manglende reaktion på peginterferon alfa- og ribavirinbehandling, fibrose / fremskreden cirrose, forhøjede basale viralkoncentrationer, sort etnicitet, ikke-CC IL28B genotype). b Undersøgelses- eller fase 2 -undersøgelser. Resultaterne skal fortolkes med forsigtighed, da emnetallene er små, og SVR -hastigheder kan påvirkes af patientens valg. c Resumédata fra begge undersøgelser. Tabel 19: Resultater efter terapeutisk regime og behandlingsvarighed, sammenligning mellem undersøgelser af genotype 2 HCV -infektion n = antal forsøgspersoner med SVR12 -respons; N = samlet antal emner pr. Gruppe. a Disse data er foreløbige. b Undersøgelses- eller fase 2 -undersøgelser. Resultaterne skal fortolkes med forsigtighed, da antallet af forsøgspersoner er lille, og SVR -hastigheder kan påvirkes af patientens valg. I ELECTRON -undersøgelsen (N = 11) varierede varigheden af behandlingen med peginterferon alfa i kombination med sofosbuvir + ribavirin fra 4 til 12 uger. c I disse to undersøgelser var alle patienter ikke cirrotiske. Tabel 20: Resultater efter terapeutisk regime og behandlingsvarighed, sammenligning mellem undersøgelser af genotype 3 HCV -infektion n = antal forsøgspersoner med SVR12 -respons; N = samlet antal emner pr. Gruppe. a Disse data er foreløbige. b Undersøgelses- eller fase 2 -undersøgelser. Resultaterne skal fortolkes med forsigtighed, da emnetallene er små, og SVR -hastigheder kan påvirkes af patientens valg. I ELECTRON -undersøgelsen (N = 11) varierede varigheden af behandlingen med peginterferon alfa i kombination med sofosbuvir + ribavirin fra 4 til 12 uger. c. I disse to undersøgelser var alle patienter ikke cirrotiske. Tabel 21: Resultater efter terapeutisk regime og behandlingsvarighed, sammenligning af undersøgelser i genotype 4, 5 eller 6 HCV -infektion n = antal forsøgspersoner med SVR12 -respons; N = samlet antal emner pr. Gruppe. Pædiatrisk population Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med sofosbuvir i en eller flere undergrupper af de pædiatriske populationer til behandling af kronisk hepatitis C (se afsnit 4.2 for information om pædiatrisk brug). Sofosbuvir er et nukleotid -prodrug, som metaboliseres i vid udstrækning. Den aktive metabolit dannes i hepatocytter og observeres ikke i plasma. Hovedmetabolitten (> 90%), GS-331007, er inaktiv og dannes via sekventielle og parallelle veje til dannelsen af den aktive metabolit. Absorption De farmakokinetiske egenskaber for sofosbuvir og den vigtigste cirkulerende metabolit GS-331007 blev bestemt hos raske voksne forsøgspersoner og hos personer med kronisk hepatitis C. Efter oral administration blev sofosbuvir hurtigt absorberet, og maksimal plasmakoncentration blev observeret ≈0,5-2 timer efter administration, uanset dosisniveau. Den maksimale plasmakoncentration af GS-331007 blev observeret 2 til 4 timer efter administration. Baseret på populationsfarmakokinetisk analyse af genotype 1 til 6 HCV-inficerede forsøgspersoner (n = 986) var sofosbuvir og GS-331007 ved steady-state AUC0-24 og GS-331007 1.010 ng • h / ml og 7.200 ng • h / ml. Sammenlignet med raske forsøgspersoner (n = 284) var AUC0-24 for sofosbuvir og GS-331007 henholdsvis 57% højere og 39% lavere hos HCV-inficerede personer. Virkninger af madindtag Sammenlignet med faste sænkede administrationen af en enkelt dosis sofosbuvir med et standardiseret fedtfattigt måltid absorptionen af sofosbuvir. Absorptionsomfanget af sofosbuvir steg cirka 1,8 gange, med begrænset effekt på maksimal koncentration. Eksponering for GS-331007 blev ikke ændret i nærvær af et måltid med højt fedtindhold. Fordeling Sofosbuvir er ikke et substrat for leveroptagelsestransportere, det organiske aniontransporterende polypeptid (organisk aniontransporterende polypetid, OATP) 1B1 eller 1B3 og den organiske kationtransportør (organisk kationtransportør, OLT) 1. Selvom GS-331007 er udsat for aktiv tubulær sekretion, er det ikke et substrat for nyretransportører, såsom organisk aniontransportør (organisk aniontransportør, OAT) 1 eller 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP eller MATE1. Sofosbuvir og GS-331007 er ikke hæmmere af lægemiddeltransportørerne P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 og OCT1. GS-331007 er ikke en hæmmer af OAT1, OCT2 og MATE1. Sofosbuvir er cirka 85% bundet til humane plasmaproteiner (data ex vivo) og binding er uafhængig af lægemiddelkoncentration i området fra 1 mcg / ml til 20 mcg / ml. Proteinbinding af GS -331007 i human plasma var minimal. Efter en enkelt 400 mg dosis [14C] -sofosbuvir hos raske forsøgspersoner, blod-til-plasma-forholdet mellem 14C radioaktivitet var ca. 0,7. Biotransformation Sofosbuvir metaboliseres i vid udstrækning i leveren til dannelse af det farmakologisk aktive nukleosidanalogtriphosphat GS-461203. Den metaboliske aktiveringsvej omfatter sekventiel hydrolyse af den carboxyliske esterrest, katalyseret af de humane enzymer cathepsin A (CatA) eller carboxylesterase 1 (CES1) og spaltning af phosphoramidat med HINT1 -proteinet (histidintriad-nukleotidbindende protein 1) efterfulgt af phosphorylering af pyrimidin -nukleotidbiosyntesebanen. Dephosphorylering inducerer dannelsen af nukleosidmetabolitten GS-331007, som ikke effektivt kan re-phosphoryleres og ikke har nogen anti-HCV-aktivitet. in vitro. Sofosbuvir og GS-331007 er ikke substrater eller hæmmere af enzymerne UGT1A1 eller CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6. Efter en enkelt 400 mg oral dosis af [14C] -sofosbuvir var sofosbuvir og GS-331007 henholdsvis ansvarlige for cirka 4% og> 90% af lægemiddelrelateret systemisk eksponering (sum af vægtjusteret AUC for sofosbuvir og dets metabolitter ). Eliminering Efter en enkelt 400 mg oral dosis [14C] -sofosbuvir var den gennemsnitlige samlede dosisgenvinding større end 92%og omfattede henholdsvis ca. 80%, 14%og 2,5%genopretning i urin i afføring og udåndet luft. Størstedelen af sofosbuvir-dosis, der blev genfundet i urinen, var GS-331007 (78%), mens 3,5% blev genfundet som sofosbuvir. Disse data indikerer, at renal clearance er den vigtigste eliminationsvej for GS-331007, og at en høj procentdel udskilles aktivt. Median terminale halveringstider for sofosbuvir og GS-331007 var henholdsvis 0,4 og 27 timer. Linearitet / ikke-linearitet Dosislineariteten af sofosbuvir og dets hovedmetabolit, GS-331007, blev bestemt hos raske fastende personer. AUC for sofosbuvir og GS-331007 er næsten dosisproportionelle i intervallet 200 mg til 400 mg. Farmakokinetiske egenskaber i især populationer Køn og etnicitet Der blev ikke fundet klinisk relevante farmakokinetiske forskelle på grund af køn eller etnicitet for sofosbuvir og GS-331007. Ældre borgere Befolkningsfarmakokinetisk analyse hos HCV-inficerede forsøgspersoner viste, at alder i den analyserede aldersgruppe (19-75 år) ikke havde nogen klinisk relevant effekt på sofosbuvir og GS-331007 eksponering. Kliniske undersøgelser udført med sofosbuvir omfattede 65 forsøgspersoner i alderen 65 år og derover. Svarfrekvenser observeret hos forsøgspersoner over 65 år svarede til de yngre i alle behandlingsgrupper. Nedsat nyrefunktion Sofosbuvir farmakokinetik blev undersøgt hos HCV -negative personer med mild (eGFR ≥50 og 2), moderat (eGFR ≥30 og 2) og alvorlig (eGFR 2) nedsat nyrefunktion og hos personer med ESRD og behov for hæmodialyse efter en enkelt dosis. Fra 400 mg sofosbuvir. Sammenlignet med personer med normal nyrefunktion (eGFR> 80 ml / min / 1,73 m2) var sofosbuvir AUC0-inf henholdsvis 61%, 107% og 171% højere ved let nedsat nyrefunktion. Moderat og alvorligt, mens AUC0-inf af GS-331007 var 55%, 88% og 451% højere. Hos personer med ESRD var AUC0-inf af sofosbuvir sammenlignet med personer med normal nyrefunktion 28% højere, da sofosbuvir blev administreret 1 time før hæmodialyse og 60% højere, når sofosbuvir blev administreret 1 time efter hæmodialyse. Det var ikke muligt for pålideligt at bestemme AUC0-inf af GS-331007 hos personer med ESRD. Dataene angiver dog mindst 10 gange og 20 gange højere eksponering for GS-331007 hos personer med ESRD sammenlignet med raske forsøgspersoner, da Sovaldi blev administreret henholdsvis 1 time før eller 1 time efter hæmodialyse. Ved hæmodialyse er det muligt med succes at fjerne (53% ekstraktionshastighed) den største cirkulerende metabolit GS-331007. En 4-timers "hæmodialyse" fjernede cirka 18% af den administrerede dosis. Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion. Sikkerheden ved Sovaldi er ikke fastslået hos patienter med svært nedsat nyrefunktion eller ESRD (se pkt.4.4 ). Nedsat leverfunktion Sofosbuvirs farmakokinetik blev undersøgt efter administration af 400 mg sofosbuvir i 7 dage hos patienter med HCV -infektion og moderat eller svært nedsat leverfunktion (CPT klasse B og C). Sammenlignet med personer med normal leverfunktion var sofosbuvir AUC0-24 126% og 143% højere ved henholdsvis moderat og svær leverinsufficiens, mens GS-331007 AUC0-24 var højere end 18% og 9%. Befolkningsfarmakokinetisk analyse hos HCV-inficerede forsøgspersoner viste, at cirrose ikke havde nogen klinisk relevant effekt på sofosbuvir og GS-331007 eksponering. Det anbefales ikke at justere dosis til patienter med let, moderat eller svært nedsat leverfunktion (se pkt.4.2). Pædiatrisk population Farmakokinetikken for sofosbuvir og GS-331007 hos pædiatriske patienter er ikke klarlagt (se pkt.4.2). Farmakokinetisk (hvilken) / farmakodynamisk (hvilken) relation Effekten, hvad angår hurtig virologisk respons, har vist sig at korrelere med eksponering for sofosbuvir såvel som GS-331007. Disse enheder har imidlertid ikke vist sig at være generelle surrogatmarkører for effekt (SVR12) ved den terapeutiske dosis på 400 mg. I toksikologiundersøgelser med gentagne doser hos rotter og hunde forårsagede høje doser af en 1: 1 diastereoisomer blanding uønskede lever- (hund) og hjerte- (rotte) effekter og gastrointestinale reaktioner (hund). Eksponering for sofosbuvir kunne ikke påvises i gnaverstudier sandsynligvis på grund af den høje esteraseaktivitet; eksponering for hovedmetabolitten GS-331007 ved den negative dosis var imidlertid 29 gange (rotte) og 123 gange (hund) højere end den kliniske eksponering ved 400 mg sofosbuvir. Lever- og hjertefund blev ikke observeret i undersøgelser af kronisk toksicitet ved eksponeringer 9 gange (rotte) og 27 gange (hund) højere end den kliniske eksponering. Sofosbuvir var ikke genotoksisk i en række tests in vitro eller in vivo herunder bakteriel mutagenicitet, kromosomafvigelse med humane perifere blodlymfocytter og mikronukleustest fra mus in vivo. Karcinogenicitetsundersøgelser hos mus og rotter indikerer intet carcinogent potentiale for sofosbuvir administreret i doser op til 600 mg / kg / dag hos mus og 750 mg / kg / dag til rotter. Eksponeringen for GS-331007 i disse undersøgelser var op til 30 gange (mus) og 15 gange (rotte) højere end den kliniske eksponering ved 400 mg sofosbuvir. Sofosbuvir havde ingen effekt på embryoføtal levedygtighed eller fertilitet hos rotter og var ikke teratogent i udviklingsstudier på rotter og kaniner. Der blev ikke rapporteret om negative virkninger på adfærd, reproduktion eller udvikling af afkom hos rotter. I kaninundersøgelser var sofosbuvir -eksponeringen 9 gange den forventede kliniske eksponering. Eksponering for sofosbuvir kunne ikke bestemmes i rotteundersøgelser, men eksponeringsmargener baseret på den store humane metabolit varierede fra 8 til 28 gange den kliniske eksponering ved 400 mg sofosbuvir. Sofosbuvir-afledt materiale blev overført over moderkagen hos drægtige rotter og ind i mælken fra diegivende rotter. Kernen i tabletten Mannitol (E421) Mikrokrystallinsk cellulose (E460 (i)) Croscarmellosenatrium Vandfri kolloid silica (E551) Magnesiumstearat (E470b) Belægningsfilm Polyvinylalkohol (E1203) Titandioxid (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talkum (E553b) Gul jernoxid (E172) Ikke relevant. 3 år. Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser. Sovaldi-tabletter fås i flasker med høj densitet polyethylen (HDPE) med børnesikret lukning, der indeholder 28 filmovertrukne tabletter med silicagel-tørremiddel og polyesterspiral. Følgende pakningsstørrelser er tilgængelige: ydre kartoner indeholdende 1 flaske med 28 filmovertrukne tabletter og ydre kartoner med 84 (3 flasker med 28) filmovertrukne tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler. Gilead Sciences International Ltd. Cambridge CB21 6GT Storbritannien EU/1/13/894/001 043196017 EU/1/13/894/002 043196029 Dato for første godkendelse: 16. januar 2014 10/2015
Uge 12 efter transplantation (pTVR) b
Virologisk respons i evaluerbare emner 23/37 (62%)
Patientpopulation (studienummer / navn) Ordning / Varighed Undergruppe Procentdele af SVR12 (n / N) Behandling naiv (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 uger Global 90% (262/292) Genotype 1a 92% (206/225) Genotype 1b 83% (55/66) Ikke cirrotisk 93% (253/273) Cirrotisk 80% (43/54) Behandlingsnaive og HIV-inficerede (PHOTON-1) SOF + RBV 24 uger Global 76% (87/114) Genotype 1a 82% (74/90) Genotype 1b 54% (13/24) Ikke cirrotisk 77% (84/109) Cirrotisk 60% (3/5) Behandling naiv (QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF + RBV 24 uger Globalec 65% (104/159) Genotype 1ac 69% (84/121) Genotype 1bc 53% (20/38) Ikke cirrotisk 68% (100/148)
Kirrotisk 36% (4/11)
Patientpopulation (studienummer / navn) Ordning / Varighed Undergruppe Procentdele af SVR12 (n / N) Behandling Naiv (FISSION) SOF + RBV 12 uger Global 95% (69/73) Ikke cirrotisk 97% (59/61) Cirrotisk 83% (10/12) Intolerant, uberettiget eller uvillig til behandling med interferon (POSITRON) SOF + RBV 12 uger Global 93% (101/109) Ikke cirrotisk 92% (85/92) Cirrotisk 94% (16/17) Tidligere behandlet (FUSION) SOF + RBV 12 uger Global 82% (32/39) Ikke cirrotisk 90% (26/29) Cirrotisk 60% (6/10) Behandling naiv (VALENCE) SOF + RBV 12 uger Global 97% (31/32) Ikke cirrotisk 97% (29/30) Cirrotisk 100% (2/2) Tidligere behandlet (VALENCE) SOF + RBV 12 uger Global 90% (37/41) Ikke cirrotisk 91% (30/33) Cirrotisk 88% (7/8) Tidligere behandlet (FUSION) SOF + RBV 16 uger Global 89% (31/35) Ikke cirrotisk 92% (24/26) Cirrotisk 78% (7/9) Behandlingsnaive og HIV-inficerede (PHOTON-1) SOF + RBV 12 uger Global 88% (23/26) Ikke cirrotisk 88% (22/25) Cirrotisk 100% (1/1) Tidligere behandlet og hiv-inficeret (PHOTON-1) SOF + RBV 24 uger Globalea 93% (14/15) Ikke cirrhoticia 92% (12/13) Cirroticia 100% (2/2) Behandlingsnaive (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 uger Global 96% (25/26) c Tidligere behandlet (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 uger Global 96% (22/23) Ikke cirrotisk 100% (9/9)
Cirrotisk 93% (13/14)
Patientpopulation (studienummer / navn) Ordning / Varighed Undergruppe Procentdele af SVR12 (n / N) Behandling Naiv (FISSION) SOF + RBV 12 uger Global 56% (102/183) Ikke cirrotisk 61% (89/145) Cirrotisk 34% (13/38) Intolerant, uberettiget eller uvillig til behandling med interferon (POSITRON) SOF + RBV 12 uger Global 61% (60/98) Ikke cirrotisk 68% (57/84) Cirrotisk 21% (3/14) Tidligere behandlet (FUSION) SOF + RBV 12 uger Global 30% (19/64) Ikke cirrotisk 37% (14/38) Cirrotisk 19% (5/26) Tidligere behandlet (FUSION) SOF + RBV 16 uger Global 62% (39/63) Ikke cirrotisk 63% (25/40) Cirrotisk 61% (14/23) Behandling naiv (VALENCE) SOF + RBV 24 uger Global 93% (98/105) Ikke cirrotisk 94% (86/92) Cirrotisk 92% (12/13) Tidligere behandlet (VALENCE) SOF + RBV 24 uger Global 77% (112/145) Ikke cirrotisk 85% (85/100) Cirrotisk 60% (27/45) Behandlingsnaive og HIV-inficerede (PHOTON-1) SOF + RBV 12 uger Global 67% (28/42) Ikke cirrotisk 67% (24/36) Cirrotisk 67% (4/6) Tidligere behandlet og hiv-inficeret (PHOTON-1) SOF + RBV 24 uger Globalea 92% (12/13) Ikke cirrhoticia 100% (8/8) Cirroticia 80% (4/5) Behandlingsnaive (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 uger Globalec 97% (38/39) Tidligere behandlet (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 uger Global 83% (20/24) Ikke cirrotisk 83% (10/12)
Cirrotisk 83% (10/12)
Patientpopulation (studienummer / navn) Ordning / Varighed Undergruppe Procentdele af SVR12 (n / N) Behandling naiv (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 uger Global 97% (34/35) Ikke cirrotisk 100% (33/33)
Cirrotisk 50% (1/2)
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
06.2 Uforenelighed
06.3 Gyldighedsperiode
06.4 Særlige opbevaringsforhold
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
06.6 Brugsanvisning og håndtering
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
11.0 FOR RADIO -STOFFER, FULDFØR DATA OM DEN INTERNE STRÅLINGSDOSIMETRI
12.0 TIL RADIO -STOFFER, YDERLIGERE DETALJEREDE INSTRUKTIONER OM EKSPORÆR FORBEREDELSE OG KVALITETSKONTROL