Aktive ingredienser: Ezetimibe, Simvastatin
GOLTOR 10 mg / 10 mg
GOLTOR 10 mg / 20 mg
GOLTOR 10 mg / 40 mg
GOLTOR 10 mg / 80 mg tabletter
Indikationer Hvorfor bruges Goltor? Hvad er det for?
GOLTOR indeholder de aktive stoffer ezetemibe og simvastatin. GOLTOR er en medicin, der bruges til at sænke niveauet af totalt kolesterol, "dårligt" kolesterol (LDL -kolesterol) og fedtsyrer kaldet triglycerider i blodet. Derudover øger GOLTOR niveauerne af "godt" kolesterol (HDL -kolesterol).
GOLTOR virker på to måder til at sænke kolesterol. Det aktive stof ezetimibe reducerer kolesterol absorberet i fordøjelseskanalen. Den aktive ingrediens simvastatin, der tilhører klassen "statiner", hæmmer produktionen af kolesterol, der syntetiseres af kroppen.
Kolesterol er et af flere fedtstoffer, der findes i blodbanen. Total kolesterol består hovedsageligt af LDL -kolesterol og HDL -kolesterol. LDL -kolesterol kaldes ofte "dårligt" kolesterol, fordi det kan bygge sig op i arterievægge og danne plaketter. Over tid kan denne plakopbygning føre til indsnævring af arterierne. Denne indsnævring kan bremse eller blokere blodgennemstrømningen til vitale organer som hjerte og hjerne. Denne blokering af blodgennemstrømningen kan forårsage et hjerteanfald eller slagtilfælde.
HDL -kolesterol kaldes ofte "godt" kolesterol, fordi det hjælper med at forhindre dårligt kolesterol i at bygge sig op i arterierne og beskytter mod hjertesygdomme.
Triglycerider er en anden form for fedt i blodet, der kan øge risikoen for hjertesygdomme.
GOLTOR bruges til patienter, der ikke kan kontrollere deres kolesteroltal alene med kosten. Mens du tager denne medicin, bør du stadig følge en kolesterolsænkende diæt.
GOLTOR bruges som et supplement til din kost til at sænke kolesterol, hvis du har:
- forhøjede kolesterolniveauer i blodet (primær hyperkolesterolæmi) [familiær og ikke-familiær heterozygot] eller forhøjet blodfedtindhold (blandet hyperlipidæmi):
- som ikke er godt kontrolleret af en statin alene;
- for hvilken du har taget behandling med en statin og ezetimibe som separate tabletter;
- en arvelig sygdom (homozygot familiær hyperkolesterolæmi), som øger dit kolesteroltal i blodet. Det er muligt, at du også bliver behandlet med andre behandlinger.
GOLTOR hjælper dig ikke med at tabe sig.
Kontraindikationer Når Goltor ikke bør bruges
Tag ikke GOLTOR, hvis:
- du er allergisk (overfølsom) over for "ezetimibe, simvastatin eller et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin
- har i øjeblikket leverproblemer
- du er gravid eller ammer
- du tager medicin med et eller flere af følgende aktive stoffer:
- itraconazol, ketoconazol, posaconazol eller voriconazol (bruges til behandling af svampeinfektioner)
- erythromycin, clarithromycin eller telithromycin (bruges til behandling af infektioner)
- HIV -proteasehæmmere såsom indinavir, nelfinavir, ritonavir og saquinavir (HIV -proteasehæmmere bruges til behandling af HIV -infektioner)
- boceprevir eller telaprevir (bruges til behandling af hepatitis C -virusinfektioner)
- nefazodon (bruges til behandling af depression)
- cobicistat
- gemfibrozil (bruges til at sænke kolesterol)
- cyclosporin (bruges ofte til organtransplanterede patienter)
- danazol (et menneskeskabt hormon, der bruges til behandling af endometriose, en tilstand, hvor slimhinden i livmoderen vokser uden for livmoderen).
- du tager eller i løbet af de sidste 7 dage har taget eller har fået et lægemiddel kaldet fusidinsyre (bruges til behandling af bakteriel infektion).
Tag ikke mere end 10 mg / 40 mg GOLTOR, hvis du tager lomitapid (bruges til behandling af en alvorlig og sjælden genetisk kolesteroltilstand).
Spørg din læge til råds, hvis du ikke er sikker på, om den medicin, du bruger, er en af dem, der er anført ovenfor.
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Goltor
Fortæl din læge:
- af alle dine medicinske tilstande, herunder allergi.
- hvis du indtager store mængder alkohol, eller hvis du nogensinde har haft en leversygdom. I dette tilfælde er GOLTOR muligvis ikke egnet til dig.
- hvis du skal opereres. Du skal muligvis stoppe med at tage GOLTOR i en kort periode.
- hvis du er asiat, da en anden dosis kan være passende for dig.
Din læge skal have foretaget en blodprøve, før du tager GOLTOR, og hvis du har symptomer på leverproblemer, mens du tager GOLTOR. Denne analyse udføres for at vide, om leveren fungerer korrekt.
Din læge kan også bestille blodprøver for at kontrollere leverfunktionen efter start af GOLTOR -behandlingen.
Mens du behandles med denne medicin, vil din læge omhyggeligt kontrollere, at du ikke har diabetes, eller at du ikke er i risiko for at udvikle diabetes. Du er i risiko for at udvikle diabetes, hvis du har højt blodsukker og fedtindhold, hvis du er overvægtig og har forhøjet blodtryk.
Fortæl det til din læge, hvis du har alvorlig lungesygdom. Administration af GOLTOR med fibrater (nogle typer kolesterolsænkende lægemidler) bør undgås, da brugen af GOLTOR med fibrater ikke er undersøgt.
Kontakt straks din læge, hvis du har muskelsmerter, muskelsømhed og muskelsvaghed af ubestemte årsager, da muskelproblemer sjældent kan være alvorlige og føre til skader på muskelvæv, der forårsager nyreskade og meget sjældent er der opstået dødsfald. Risikoen for muskelskade er større ved højere doser GOLTOR, især med 10 mg / 80 mg dosis.
Risikoen for muskelskade er også større hos nogle patienter. Fortæl din læge, hvis noget af følgende gælder for dig:
- har nyreproblemer
- har problemer med skjoldbruskkirtlen
- er 65 år eller ældre
- er kvinde
- nogensinde har haft muskelproblemer under behandling med kolesterolsænkende medicin kaldet "statiner" (f.eks. simvastatin, atorvastatin og rosuvastatin) eller fibrater (f.eks. gemfibrozil og bezafibrat)
- du eller din nærmeste familie har en arvelig muskelsygdom.
Fortæl også din læge eller apotek, hvis du har konstant muskelsvaghed. Yderligere tests og medicin kan være nødvendige for at diagnosticere og behandle denne tilstand.
Børn og unge
Brug af GOLTOR anbefales ikke til børn under 10 år.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Goltor
Fortæl det til din læge, hvis du tager, for nylig har taget eller måske tager anden medicin sammen med et af følgende aktive stoffer. Hvis du tager GOLTOR sammen med en af følgende lægemidler, kan det øge risikoen for muskelproblemer (nogle er allerede blevet nævnt ovenfor i afsnittet "Tag ikke GOLTOR hvis"):
- cyclosporin (bruges ofte til patienter, der får en organtransplantation)
- danazol (et menneskeskabt hormon, der bruges til behandling af endometriose, en tilstand, hvor slimhinden i livmoderen vokser uden for livmoderen)
- medicin med et aktivt stof, såsom itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol eller voriconazol (bruges til behandling af svampeinfektioner)
- fibrerer med aktive ingredienser såsom gemfibrozil og bezafibrat (bruges til at sænke kolesterol)
- erythromycin, clarithromycin, telithromycin eller fusidinsyre (bruges til behandling af bakterielle infektioner). Tag ikke fusidinsyre, mens du bruger denne medicin. Se også afsnit 4 i denne indlægsseddel.
- HIV -proteasehæmmere såsom indinavir, nelfinavir, ritonavir og saquinavir (bruges til behandling af AIDS)
- boceprevir eller telaprevir (bruges til behandling af hepatitis C -virusinfektioner)
- nefazodon (bruges til behandling af depression)
- medicin med det aktive stof cobicistat
- amiodaron (bruges til behandling af uregelmæssig hjerterytme)
- verapamil, diltiazem eller amlodipin (bruges til behandling af forhøjet blodtryk, brystsmerter forbundet med hjertesygdom eller anden hjertesygdom)
- lomitapid (bruges til behandling af en alvorlig og sjælden genetisk kolesteroltilstand
- høje doser (1 g eller mere om dagen) af niacin eller nikotinsyre (bruges også til at sænke kolesterol)
- colchicin (bruges til behandling af gigt).
Ud over ovennævnte medicin, bedes du fortælle det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig, også uden recept. Fortæl især din læge, hvis du tager et af følgende:
- medicin med en aktiv ingrediens til at forhindre blodpropper, såsom warfarin, fluindion, phenprocoumon eller acenocoumarol (antikoagulantia)
- cholestyramin (bruges også til at sænke kolesterol), da det påvirker måden, hvorpå GOLTOR virker
- fenofibrat (bruges også til at sænke kolesterol)
- rifampicin (bruges til behandling af tuberkulose).
Du bør også fortælle enhver læge, der ordinerer en ny medicin, at du tager GOLTOR.
GOLTOR sammen med mad og drikke
Grapefrugtjuice indeholder et eller flere stoffer, der ændrer metabolismen af nogle lægemidler, herunder GOLTOR. Indtagelse af grapefrugtjuice bør undgås, da det kan øge risikoen for muskelproblemer.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Brug ikke GOLTOR, hvis du er gravid, hvis du har tænkt dig at blive gravid eller har mistanke om graviditet. Hvis du bliver gravid, mens du tager GOLTOR, skal du straks stoppe med at tage det og kontakte din læge. GOLTOR bør ikke bruges under amning, da det ikke vides, om medicinen passerer i modermælk.
Spørg din læge eller apotek til råds, før du tager medicin.
Kørsel og brug af maskiner
GOLTOR forventes ikke at forstyrre din evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Det skal dog huskes på, at nogle mennesker har oplevet svimmelhed efter at have taget GOLTOR.
GOLTOR indeholder lactose
GOLTOR tabletter indeholder sukker, lactose. Hvis din læge har fortalt dig, at du ikke tåler nogle sukkerarter, skal du kontakte din læge, før du tager denne medicin.
Dosering og anvendelsesmåde Sådan bruges Goltor: Dosering
Din læge vil afgøre, hvilken tabletstyrke der er egnet til dig, baseret på din nuværende behandling og din risikoprofil.
Tabletterne er ikke ødelagte og bør ikke deles.
Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.
- Inden du begynder at tage GOLTOR, skal du allerede have fulgt en diæt for at sænke dit kolesteroltal.
- Under behandling med GOLTOR skal du fortsætte med at følge denne diæt for at sænke dit kolesterol.
Voksne: dosis er 1 tablet GOLTOR oralt en gang dagligt.
Anvendelse til unge (10 til 17 år): Dosis er 1 tablet GOLTOR oralt en gang dagligt (en maksimal dosis på 10 mg / 40 mg en gang om dagen bør ikke overskrides).
10 mg / 80 mg dosis GOLTOR anbefales kun til voksne patienter med meget høje kolesterolniveauer og høj risiko for hjertesygdomme, som ikke har nået deres ideelle kolesterolniveau med de laveste doser.
Tag GOLTOR om aftenen. Du kan tage det med eller uden mad.
Hvis din læge har ordineret GOLTOR sammen med en anden kolesterolsænkende medicin, der indeholder det aktive stof cholestyramin eller et andet galdesyresekvestreringsmiddel, skal du tage GOLTOR mindst 2 timer før eller 4 timer efter indtagelse af galdesyresekvestreringsmiddel.
Hvis du har glemt at tage GOLTOR
- tag ikke en dobbelt dosis for at kompensere for en glemt tablet, bare tag din normale dosis GOLTOR dagen efter på det sædvanlige tidspunkt.
Hvis du holder op med at tage GOLTOR
- Tal med din læge eller apotek, da dit kolesteroltal kan stige igen. Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Goltor
Hvis du har taget for meget GOLTOR, end du skal kontakte din læge eller apotek.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Goltor
Som al anden medicin kan GOLTOR forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger (se afsnit 2 Det skal du vide, før du tager GOLTOR).
Følgende almindelige bivirkninger er blevet rapporteret (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):
- muskelsmerter
- stigninger i blodlaboratoriets testværdier for lever (transaminase) og / eller muskel (CK) funktion
Følgende ualmindelige bivirkninger er blevet rapporteret (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):
- stigninger i blodprøveværdier vedrørende leverfunktion; stigninger i urinsyreværdier i blodet; stigninger i den tid det tager for blod at størkne; tilstedeværelse af protein i urinen; nedsat kropsvægt
- svimmelhed hovedpine; prikkende fornemmelse
- mavesmerter; dårlig fordøjelse; flatulens; kvalme; Han trak sig tilbage; abdominal oppustethed; diarré; tør mund; mavepine
- udslæt; kløe; urticaria
- ledsmerter; muskelsmerter; følsomhed; svaghed eller spasmer nakke smerter; smerter i arme eller ben; rygsmerter • usædvanlig træthed eller svaghed; træthedsfornemmelse; brystsmerter; hævelse, især i hænder og fødder
- søvnforstyrrelse svært ved at falde i søvn
Derudover er følgende bivirkninger blevet rapporteret hos personer, der tager GOLTOR eller medicin, der indeholder de aktive stoffer ezetimibe eller simvastatin:
- lavt antal røde blodlegemer (anæmi); nedsat antal blodlegemer, hvilket kan forårsage blå mærker / blødninger (trombocytopeni)
- tab af fornemmelse eller svaghed i arme og ben; dårlig hukommelse; hukommelsestab; forvirring
- vejrtrækningsproblemer, herunder vedvarende hoste og / eller åndenød eller feber
- forstoppelse
- betændelse i bugspytkirtlen ofte med svære mavesmerter
- betændelse i leveren med følgende symptomer: gulfarvning af hud og øjne; kløe; mørk urin eller lyse afføring; træt eller svag; mistet appetiten; leversvigt; galdeblære sten eller betændelse i galdeblæren (som kan forårsage mavesmerter, kvalme og opkastning)
- hårtab; forhøjet rødt udslæt, nogle gange med målformede læsioner (erythema multiforme)
- en overfølsomhedsreaktion, som har inkluderet nogle af følgende egenskaber: overfølsomhed (allergiske reaktioner, herunder hævelse af ansigt, læber, tunge og / eller hals, som kan forårsage vejrtræknings- eller synkebesvær og kræver øjeblikkelig behandling, smerter eller betændelsesled, betændelse i blod kar, unormale blå mærker, udslæt og hævelse, nældefeber, hudfølsomhed over for solen, feber, rødme, åndenød og kvalme, lupuslignende symptomer (som omfatter udslæt, hudproblemer) led og virkninger på hvide blodlegemer).
- muskelsmerter; følsomhed; muskelsvaghed eller kramper muskelskader; seneproblemer, nogle gange kompliceret af seneruptur.
- nedsat appetit
- hedeture; højt blodtryk
- smerte
- erektil dysfunktion
- depression
- ændringer i nogle blodprøveværdier vedrørende leverfunktion
Yderligere mulige bivirkninger rapporteret med nogle statiner:
- søvnforstyrrelser, inklusive mareridt
- seksuelle vanskeligheder
- diabetes. Det er mere sandsynligt, hvis du har højt blodsukker og fedtindhold, er overvægtig og har forhøjet blodtryk. Din læge vil overvåge dig under behandlingen med denne medicin.
- muskelsmerter, ømhed eller svaghed, som er konstant, som muligvis ikke forsvinder efter stop med GOLTOR (frekvens ikke kendt).
Kontakt straks din læge, hvis du har muskelsmerter, muskelsømhed og muskelsvaghed af ubestemte årsager, da muskelproblemer sjældent kan være alvorlige og føre til skader på muskelvæv, der forårsager nyreskade og meget sjældent er der opstået dødsfald.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem på: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give mere information om lægemidlets sikkerhed.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på beholderen efter "EXP".
Opbevar ikke GOLTOR tabletter ved temperaturer over 30 ° C.
Blister: Opbevares i den originale emballage for at beskytte medicinen mod lys og fugt.
Flasker: Hold flasker tæt lukkede for at beskytte medicinen mod lys og fugt.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Andre oplysninger
Hvad gør GOLTOR
De aktive stoffer i GOLTOR er ezetimibe og simvastatin.
Hver tablet indeholder 10 mg ezetimibe og 10 mg, 20 mg, 40 mg eller 80 mg simvastatin.
Øvrige indholdsstoffer er: butylhydroxyanisol, citronsyremonohydrat, croscarmellosenatrium, hypromellose, lactosemonohydrat, magnesiumstearat, mikrokrystallinsk cellulose, propylgallat.
Beskrivelse af hvordan GOLTOR ser ud og pakningens indhold
GOLTOR fås som hvide til råhvide kapselformede tabletter med koden "311", "312", "313" eller "315" på den ene side. Tabletterne er ikke ødelagte og bør ikke deles.
GOLTOR fås i pakninger med 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, multipakninger indeholdende 98 (2 pakninger med 49), 100 eller 300 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
GOLTOR TABLETTER
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver tablet indeholder 10 mg ezetimibe og 10, 20, 40 eller 80 mg simvastatin.
Hjælpestof (er):
Hver 10 mg / 10 mg tablet indeholder 58,2 mg lactosemonohydrat.
Hver 10 mg / 20 mg tablet indeholder 126,5 mg lactosemonohydrat.
Hver 10 mg / 40 mg tablet indeholder 262,9 mg lactosemonohydrat.
Hver 10 mg / 80 mg tablet indeholder 535,8 mg lactosemonohydrat.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Tablet.
Hvide til råhvide kapselformede tabletter med koden "311", "312", "313" eller "315" på den ene side.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Hyperkolesterolæmi
GOLTOR er indiceret som en tilføjelse til diæt hos patienter med primær hyperkolesterolæmi (familiær og ikke-familiær heterozygot) eller med blandet hyperlipidæmi, hvor brugen af et kombinationsprodukt er indiceret:
• patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på en statin alene;
• patienter, der allerede er behandlet med statin og ezetimibe.
GOLTOR indeholder ezetimibe og simvastatin. Simvastatin (20-40 mg) har vist sig at reducere hyppigheden af kardiovaskulære hændelser (se pkt.5.1). En gavnlig effekt af ezetimibe på kardiovaskulær morbiditet og dødelighed er endnu ikke påvist.
Homozygot familiel hyperkolesterolæmi (homozygot IF)
GOLTOR er angivet som et supplement til diæt hos patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi. Patienter kan også undergå yderligere terapeutiske foranstaltninger (f.eks. Low-density lipoprotein [LDL] aferese).
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Hyperkolesterolæmi
Patienten skal følge et tilstrækkeligt fedtfattigt diætregime og fortsætte kosten under behandling med GOLTOR.
Lægemidlet bør administreres oralt. Dosisintervallet for GOLTOR er 10 mg / 10 mg / dag til 10 mg / 80 mg / dag om aftenen. Doser er muligvis ikke alle tilgængelige i alle medlemsstater. Den sædvanlige dosis er 10 mg / 20 mg / dag. O 10 mg / 40 mg / dag administreret om aftenen som en enkelt dosis. Dosis på 10 mg / 80 mg anbefales kun til patienter med alvorlig hyperkolesterolæmi og med høj risiko for kardiovaskulære komplikationer, som ikke har opnået terapeutiske mål med lavere doser, og når fordele forventes at opveje de potentielle risici (se pkt. 4.4 og 5.1).
Lavdensitets lipoproteinkolesterol (LDL-C) -niveau, risikoen for koronar hjertesygdom og patientens reaktion på den aktuelle kolesterolsænkende behandling bør overvejes i starten af behandlingen, eller når dosis ændres.
Dosen af GOLTOR bør individualiseres baseret på den anerkendte effekt af de forskellige styrker af GOLTOR (se afsnit 5.1, tabel 1) og reaktionen på igangværende kolesterolsænkende behandling. Dosisjusteringer bør om nødvendigt foretages med intervaller. mindre end 4 uger GOLTOR kan administreres med eller uden måltider Tabletten bør ikke deles.
Homozygot familiær hyperkolesterolæmi
Den anbefalede startdosis til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er GOLTOR 10 mg / 40 mg / dag om aftenen. Dosis på 10 mg / 80 mg anbefales kun, når fordelene forventes at opveje de potentielle risici (se ovenfor; afsnit 4.3 og 4.4). GOLTOR kan bruges til disse patienter som et adjuvans til andre lipidsænkende behandlinger (f.eks. LDL-aferese), eller hvis sådanne behandlinger ikke er tilgængelige.
Samtidig administration med andre lægemidler
Administration af GOLTOR bør ske enten ≥ 2 timer før eller ≥ 4 timer efter administration af et galdesyresekvestreringsmiddel.
Hos patienter, der tager amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem samtidig med GOLTOR, bør dosis GOLTOR ikke overstige 10 mg / 20 mg / dag (se pkt. 4.4 og 4.5).
Hos patienter, der får lipidsænkende doser niacin (≥ 1 g / dag) samtidig med GOLTOR, bør dosis GOLTOR ikke overstige 10 mg / 20 mg / dag (se pkt. 4.4 og 4.5).
Brug til ældre
Ingen dosisjustering er nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).
Anvendelse til børn og unge
Behandlingsstart skal udføres under tilsyn af en specialist.
Unge ≥ 10 år (pubertetsstatus: drenge i Tanner fase II og højere og piger, der har været postmenarche i mindst et år): Klinisk erfaring med pædiatriske og unge patienter (10 til 17 år) er begrænset. Den sædvanlige anbefalede start dosis er 10 mg / 10 mg en gang dagligt om aftenen Det anbefalede dosisinterval er 10 mg / 10 mg op til maksimalt 10 mg / 40 mg / dag (se pkt. 4.4 og 5.2).
Børn
Anvendes i tilfælde af leverskade
Ingen dosisjustering er nødvendig ved let (Child-Pugh score 5 til 6) nedsat leverfunktion. Behandling med GOLTOR anbefales ikke til patienter med moderat (Child-Pugh score 7 til 9) eller svært nedsat leverfunktion. (Child-Pugh score> 9 ), (se afsnit 4.4 og 5.2).
Anvendes i tilfælde af nyreskade
Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med let nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtrationshastighed ≥60 ml / min / 1,73 m2). Hos patienter med kronisk nyresygdom og estimeret glomerulær filtrationshastighed 2 er den anbefalede dosis GOLTOR 10/20 mg én gang dagligt om aftenen (se pkt. 4.4, 5.1 og 5.2). Højere doser bør administreres med forsigtighed.
04.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for ezetimibe, simvastatin eller over for et eller flere af hjælpestofferne.
Graviditet og amning (se afsnit 4.6).
Aktiv leversygdom eller forhøjede, vedvarende og ubestemte værdier af serumtransaminaser.
Samtidig administration af potente CYP3A4-hæmmere (midler, der øger AUC cirka 5 gange eller mere) (f.eks. Itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV-proteasehæmmere (f.eks. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir og nefazod) se afsnit 4.4 og 4.5).
Samtidig administration af gemfibrozil, cyclosporin eller danazol (se pkt. 4.4 og 4.5).
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Myopati / rabdomyolyse
Tilfælde af myopati og rabdomyolyse er blevet rapporteret efter markedsføring med ezetimibe. De fleste patienter, der udviklede rabdomyolyse, var i samtidig behandling med ezetimibe og en statin, men rabdomyolyse er meget sjældent blevet rapporteret med ezetimibe og monoterapi. Meget sjældent med tilsætning af ezetimibe til andre midler, der vides at være forbundet med en øget risiko for rabdomyolyse.
GOLTOR indeholder simvastatin. Simvastatin forårsager, som andre HMG-CoA-reduktasehæmmere, lejlighedsvis myopati, der manifesterer sig som muskelsmerter, ømhed eller svaghed forbundet med forhøjelser i kreatinkinase (CK) -niveauer over 10 gange den øvre normalgrænse. Myopati manifesterer sig undertiden som rabdomyolyse med eller uden akut nyresvigt sekundært til myoglobinuri og meget sjældent dødelige udfald er forekommet Risikoen for myopati øges med høje niveauer af HMG-CoA-reduktasehæmmende aktivitet i plasma.
Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er risikoen for myopati / rabdomyolyse dosisrelateret til simvastatin.I en klinisk forsøgsdatabase, hvor 41.413 patienter blev behandlet med simvastatin, hvoraf 24.747 (ca. 60%) var indskrevet i studier med en median opfølgning på mindst 4 år, var forekomsten af myopati henholdsvis ca. 0,03%, 0,08% og 0,61% efter 20, 40 og 80 mg / dag. I disse undersøgelser blev patienterne overvåget nøje, og nogle interagerende lægemidler blev udelukket.
I et klinisk studie, hvor patienter med en historie med myokardieinfarkt blev behandlet med simvastatin 80 mg / dag (gennemsnitlig opfølgning på 6,7 år), var forekomsten af myopati cirka 1,0% sammenlignet med en forekomst på 0,02% set hos patienter behandlet med 20 mg / dag. Cirka halvdelen af disse tilfælde af myopati forekom i løbet af det første behandlingsår. Forekomsten af myopati i hvert efterfølgende behandlingsår var cirka 0,1% (se pkt. 4.8 og 5.1).
Risikoen for myopati er højere hos patienter behandlet med GOLTOR 10/80 mg end med andre statinbaserede terapier med lignende effekt til at sænke LDL-C. Derfor bør 10/80 mg dosis GOLTOR kun bruges til patienter med alvorlig hyperkolesterolæmi og høj risiko for kardiovaskulære komplikationer, som ikke har opnået behandlingsmål med lavere doser, og når fordele forventes at overstige de potentielle risici. Hos patienter behandlet med GOLTOR 10/80 mg, for hvilke et interaktionsmiddel er påkrævet, bør en lavere dosis GOLTOR eller et alternativt statinregime med et lavere potentiale for lægemiddel-lægemiddelinteraktioner anvendes (se nedenfor. Foranstaltninger til at reducere risikoen for myopati forårsaget af lægemiddelinteraktioner og afsnit 4.2, 4.3 og 4.5).
I et klinisk studie, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev randomiseret til at modtage GOLTOR 10/20 mg dagligt (n = 4.650) eller placebo (n = 4.620) (median opfølgning på 4.9 år), l "forekomst af myopati var 0,2% for GOLTOR og 0,1% for placebo. (se pkt. 4.8).
I et klinisk studie, hvor patienter med høj risiko for kardiovaskulær sygdom blev behandlet med simvastatin 40 mg / dag (median opfølgning på 3,9 år), var forekomsten af myopati cirka 0,05% for patienter. Ikke-kinesisk (n = 7.367) mod 0,24% for kinesiske patienter (n = 5.468). Selvom den eneste asiatiske befolkning, der blev vurderet i dette kliniske studie, var kinesisk, bør der udvises forsigtighed, når GOLTOR ordineres til asiatiske patienter, og den laveste dosis skal nødvendigvis anvendes.
Reduceret funktionalitet af transportproteiner
Nedsat funktion af hepatiske OATP -transportproteiner kan øge systemisk eksponering for simvastatinsyre og øge risikoen for myopati og rabdomyolyse. Nedsat funktion kan forekomme både som følge af hæmning af interagerende lægemidler (f.eks. Cyclosporin) og hos patienter, der bærer SLCO1B1 -genotype c. 521T> C.
Patienter, der bærer SLCO1B1 -genallelet (c.521T> C), der koder for et mindre aktivt OATP1B1 -protein, har øget systemisk eksponering for simvastatinsyre og en større risiko for myopati. Risikoen for myopati relateret til en høj dosis (80 mg) simvastatin er generelt cirka 1% uden genetisk testning Baseret på resultaterne af SEARCH undersøgelsen har homozygote C (også kaldet CC) bærere behandlet med 80 mg en 15% risiko for myopati inden for et år, mens risikoen i heterozygote bærere af den heterozygote C -allel (CT) er 1,5%. Den relative risiko er 0,3% hos patienter, der har den mest almindelige genotype (TT) (se afsnit 5.2). Hvor det er tilgængeligt, bør genotypebestemmelse for tilstedeværelsen af C-allelen overvejes som en del af nytte-risiko-vurderingen, inden simvastatin foreskrives 80 mg til individuelle patienter og høje doser hos dem med CC-genotypen, men fravær af dette gen ved genotypning udelukker ikke muligheden for at myopati udvikler sig.
Måling af kreatinkinase niveauer
CK -niveauer bør ikke måles efter anstrengende træning eller i nærvær af en alternativ årsag til CK -stigning, da dette kan gøre dataene vanskelige at fortolke. Hvis CK-niveauer er væsentligt forhøjet ved baseline (større end 5 gange den øvre grænse for normalværdien), bør disse måles igen inden for 5-7 dage for at resultaterne kan bekræftes.
Inden behandlingen
Alle patienter, der starter GOLTOR -behandling eller øger dosis af GOLTOR, bør informeres om risikoen for myopati og instrueres i at rapportere uforklarlige muskelsmerter, ømhed og svaghed med det samme.
Der skal udvises forsigtighed hos patienter med predisponerende faktorer for rabdomyolyse. For at fastslå en baseline referenceværdi, bør CK -niveauet måles inden behandlingen påbegyndes i følgende tilfælde:
• ældre (alder ≥ 65 år)
• kvindelig køn
• nyreskade
• ukontrolleret hypothyroidisme
• personlig eller familiehistorie med arvelige muskelsygdomme
• tidligere tidligere episoder med muskeltoksicitet med statin eller fibrat
• alkohol misbrug.
I ovenstående tilfælde skal den risiko, som behandlingen medfører, afvejes mod den mulige fordel, og tættere overvågning af patienten anbefales i tilfælde af behandling. Hvis patienten tidligere har haft muskelsygdomme, mens han blev behandlet med et fibrat eller et statin, bør behandling med ethvert statinholdigt produkt (f.eks. GOLTOR) kun startes med forsigtighed. Hvis CK -niveauer er signifikant forhøjede ved baseline (større end 5 gange den øvre grænse for normalværdien), bør behandling ikke påbegyndes.
Under behandlingen
Hvis patienten rapporterer muskelsmerter, svaghed eller kramper under behandling med GOLTOR, skal CK -niveauer måles. I tilfælde af signifikant forhøjede CK -niveauer (større end 5 gange den øvre grænse for normalværdien), bør behandlingen afbrydes i mangel af intens træning. Afbrydelse af behandlingen kan overvejes i tilfælde af alvorlige muskelsymptomer, der forårsager daglig ubehag, selvom CK -værdier forbliver under 5 gange den øvre normalgrænse. Behandlingen bør afbrydes, hvis der er mistanke om myopati af anden årsag.
Hvis symptomerne aftager og CK -niveauet vender tilbage til det normale, kan det overvejes at genindføre GOLTOR eller et andet produkt, der indeholder et andet statin, ved den laveste dosis og under nøje overvågning.
Der er observeret en højere forekomst af myopati hos patienter, der er titreret til simvastatin 80 mg (se pkt. 5.1) Det anbefales, at CK -niveauer måles periodisk, da de kan være nyttige til at identificere subkliniske tilfælde af myopati, men der er ingen sikkerhed for, at sådan overvågning vil forhindre myopati.
GOLTOR -behandlingen bør midlertidigt afbrydes et par dage før større elektiv kirurgi, og hvis der opstår en større medicinsk eller kirurgisk tilstand.
Foranstaltninger til at reducere risikoen for myopati forårsaget af lægemiddelinteraktioner (se også afsnit 4.5)
Risikoen for myopati og rabdomyolyse øges signifikant ved samtidig brug af GOLTOR med potente CYP3A4 -hæmmere (såsom itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV -proteasehæmmere (f.eks. Nelfir), nefocir), nefocir ), som med cyclosporin, danazol og gemfibrozil. Brug af disse lægemidler er kontraindiceret (se pkt. 4.3).
På grund af tilstedeværelsen af simvastatin i GOLTOR øges risikoen for myopati og rabdomyolyse også ved samtidig brug af andre fibrater, niacin ved lipidsænkende doser (≥ 1 g / dag) eller ved samtidig brug af amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem med nogle doser GOLTOR (se afsnit 4.2 og 4.5). Risikoen for myopati, herunder rabdomyolyse, kan øges, når GOLTOR administreres samtidigt med fusidinsyre (se pkt. 4.5).
Med hensyn til CYP3A4 -hæmmere, samtidig brug af GOLTOR med itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, HIV -proteasehæmmere (f.eks. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, kontra telphithromycin (se afsnit 4.3 og Hvis behandling med potente CYP3A4-hæmmere (midler, der øger AUC cirka 5 gange eller mere) ikke kan undgås, skal GOLTOR-behandlingen afbrydes (og brug af en anden statin bør overvejes) under Derudover skal der udvises forsigtighed, når GOLTOR kombineres med nogle andre mindre potente CYP3A4 -hæmmere: fluconazol, verapamil, diltiazem (se afsnit 4.2 og 4.5) Samtidig indtagelse af grapefrugtjuice og GOLTOR bør undgås.
Simvastatin bør ikke administreres samtidigt med fusidinsyre. Der har været rapporter om rabdomyolyse (herunder nogle dødsfald) hos patienter, der fik denne kombination (se pkt. 4.5). Hos patienter, hvor brugen af systemisk fusidinsyre anses for væsentlig, bør statinbehandlingen afbrydes under behandlingen med fusidinsyre.Patienter bør rådes til at søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis der opstår symptomer. Muskelsvaghed, smerter eller ømhed.
Statinbehandling kan genindføres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre. I særlige tilfælde, hvor langvarig systemisk brug af fusidinsyre er påkrævet, f.eks. Til behandling af alvorlige infektioner, bør behovet for samtidig administration af GOLTOR og fusidinsyre kun vurderes fra sag til sag under strengt lægeligt tilsyn.
Samtidig brug af GOLTOR i doser over 10 mg / 20 mg pr. Dag og niacin ved lipidsænkende doser (≥ 1 g / dag) bør undgås, medmindre den kliniske fordel sandsynligvis opvejer den øgede risiko for myopati (se pkt.4.2 og 4.5 ).
Sjældne tilfælde af myopati / rabdomyolyse har været forbundet med samtidig administration af HMG-CoA-reduktasehæmmere og lipidmodificerende doser af niacin (nikotinsyre) (≥ 1 g / dag), som begge kan forårsage myopati alene.
I et klinisk studie (median opfølgning på 3,9 år), der involverede patienter med høj risiko for hjerte-kar-sygdomme og med velkontrollerede LDL-C-niveauer på simvastatin 40 mg / dag med eller uden ezetimibe 10 mg, var der Der var ingen yderligere fordel ved kardiovaskulære resultater med tilføjelse af lipidmodificerende doser af niacin (nikotinsyre) (≥1 g / dag). Derfor overvejer læger kombinationsbehandling med simvastatin og doser lipidmodificerende niacin (nikotinsyre) (≥ 1 g / dag) eller Niacinholdige produkter bør omhyggeligt afveje de potentielle fordele og risici og bør nøje overvåge patienter for tegn eller symptomer på muskelsmerter, følsomhed eller svaghed, især i de første måneder af behandlingen og når doserne af den ene eller anden medicin øges .
Desuden var forekomsten af myopati i denne undersøgelse cirka 0,24% for kinesiske patienter behandlet med simvastatin 40 mg eller ezetimibe / simvastatin 10/40 mg sammenlignet med 1,24% for kinesiske patienter behandlet med simvastatin. 40 mg eller ezetimibe / simvastatin 10 / 40 mg administreret samtidig med nikotinsyre / laropiprant 2.000 mg / 40 mg modificeret frigivelse. Selvom den eneste asiatiske befolkning, der blev evalueret i dette kliniske studie, var den kinesiske, da forekomsten af myopati er højere hos kinesiske patienter end hos ikke-kinesiske patienter, kan samtidig administration af GOLTOR med doser niacin (nikotinsyre) ændre lipidprofilen ( ≥ 1 g / dag) anbefales ikke til asiatiske patienter.
Acipimox er strukturelt relateret til niacin. Selvom acipimox ikke er blevet undersøgt, kan risikoen for muskelrelaterede toksiske virkninger være den samme som for niacin.
Samtidig brug af GOLTOR i doser over 10 mg / 20 mg dagligt og amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem bør undgås (se afsnit 4.2 og 4.5).
Patienter, der tager andre lægemidler, der vides at have en moderat hæmmende virkning på CYP3A4 ved terapeutiske doser, når de bruges samtidigt med GOLTOR, især med højere doser GOLTOR, kan have en øget risiko for myopati. Hvis GOLTOR administreres samtidigt med en moderat CYP3A4-hæmmer (midler, der øger AUC cirka 2-5 gange), kan en dosisjustering være nødvendig. For nogle moderate CYP3A4 -hæmmere, f.eks. Diltiazem, anbefales en maksimal dosis på 10/20 mg GOLTOR (se pkt. 4.2).
Sikkerheden og effekten af GOLTOR administreret med fibrater er ikke undersøgt. Der er en øget risiko for myopati ved samtidig brug af simvastatin og fibrater (især gemfibrozil). Derfor er samtidig brug af GOLTOR og gemfibrozil kontraindiceret (se pkt. 4.3) og samtidig brug med andre fibrater anbefales ikke (se afsnit 4.5).
Leverenzymer
I kontrollerede kombinationsdoseringsundersøgelser, hvor patienter blev behandlet med ezetimibe og simvastatin, blev der observeret på hinanden følgende stigninger i transaminaser (≥3 gange øvre grænse for normal [ULN]) (se pkt. 4.8).
I et kontrolleret klinisk forsøg, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev randomiseret til at modtage GOLTOR 10/20 mg dagligt (n = 4.650) eller placebo (n = 4.620) (median opfølgningsperiode på 4,9 år), forekomsten af på hinanden følgende transaminaseforhøjelser (> 3 gange ULN) var 0,7% for GOLTOR og 0,6% for placebo (se pkt. 4.8).
Det anbefales, at der udføres leverfunktionstest, før behandling påbegyndes med GOLTOR og derefter, når det er klinisk indiceret. Patienter, der titreres til dosis på 10 mg / 80 mg, skal gennemgå en yderligere test før titrering, 3 måneder efter titrering til 10 mg / 80 mg dosis og periodisk derefter (f.eks. Hver sjette måned) i det første behandlingsår. Særlig opmærksomhed bør rettes mod patienter, der udvikler forhøjelser i serumtransaminaser, og hos disse patienter bør blodprøver straks gentages og udføres oftere derefter. Hvis transaminases niveauer viser tegn på progression, især hvis de stiger til 3 gange ULN og er vedvarende, bør lægemiddelbehandling afbrydes. Bemærk, at ALAT kan opstå fra muskler, derfor kan en stigning i ALAT og CK indikere myopati (se ovenfor Myopati / rabdomyolyse).
Efter markedsføring har der været sjældne rapporter om dødelig og ikke-dødelig leversvigt hos patienter, der tager statiner, herunder simvastatin. Hvis der opstår alvorlig leverskade med kliniske symptomer og / eller hyperbilirubinæmi eller gulsot under behandling med GOLTOR, skal behandlingen straks afbrydes. Hvis der ikke findes en alternativ ætiologi, må du ikke genstarte behandlingen med GOLTOR.
GOLTOR bør bruges med forsigtighed til patienter, der indtager betydelige mængder alkohol.
Leverinsufficiens
På grund af de ukendte virkninger af den øgede eksponering for ezetimibe hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion, anbefales GOLTOR ikke (se pkt. 5.2).
Diabetes mellitus
Nogle beviser tyder på, at statiner som en klasseeffekt øger blodsukkeret, og hos nogle patienter, der har stor risiko for at udvikle diabetes, kan forårsage et niveau af hyperglykæmi, så antidiabetisk behandling er passende.
Denne risiko opvejes imidlertid af reduktionen i vaskulær risiko ved brug af statiner og bør derfor ikke være en grund til at stoppe behandlingen med statiner.
Risikopatienter (fastende glukose 5,6 til 6,9 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, forhøjede triglyceridniveauer, hypertension) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i overensstemmelse med nationale retningslinjer.
Pædiatriske patienter (10 til 17 år)
Sikkerheden og effekten af ezetimibe, som blev administreret sammen med simvastatin hos patienter i alderen 10 til 17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, blev evalueret i et kontrolleret klinisk studie hos unge drenge (Tanner-fase II eller højere) og hos piger i postmenarche for kl. mindst et år.
I denne begrænsede kontrollerede undersøgelse var der generelt ingen effekt på seksuel vækst eller modning hos unge drenge eller piger eller nogen indvirkning på menstruationscyklussens længde hos piger. Imidlertid er virkningen af ezetimib over en behandlingsperiode> 33 uger på seksuel vækst og modning ikke undersøgt (se pkt. 4.2 og 4.8).
Sikkerheden og effekten af ezetimibe, der administreres samtidig med simvastatindoser på over 40 mg dagligt, er ikke undersøgt hos pædiatriske patienter i alderen 10 til 17 år.
Ezetimibe er ikke undersøgt hos patienter under 10 år eller hos piger før menstruation (se pkt. 4.2 og 4.8).
Den langsigtede effekt af ezetimibe-behandling til patienter under 17 år til at reducere sygdom og dødelighed hos voksne er ikke undersøgt.
Bundler
Sikkerheden og effekten af ezetimib administreret med fibrater er ikke fastslået (se ovenfor og afsnit 4.3 og 4.5).
Antikoagulantia
Hvis GOLTOR tilsættes warfarin, et andet kumarinantikoagulant eller fluindion, bør International Normalized Ratio overvåges tilstrækkeligt (se afsnit 4.5).
Interstitiel lungesygdom
Tilfælde af interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret med nogle statiner, herunder simvastatin, især ved langtidsbehandling (se pkt. 4.8). Symptomer kan omfatte dyspnø, ikke-produktiv hoste og forringelse af det generelle helbred (træthed, vægttab og feber). Hvis det er mistanke om, at en patient har udviklet interstitiel lungesygdom, bør GOLTOR -behandlingen afbrydes.
Hjælpestoffer
Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp-lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke tage denne medicin.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Farmakodynamiske interaktioner
Interaktioner med lipidsænkende lægemidler, der kan forårsage myopati, når de gives alene
Risikoen for myopati, herunder rabdomyolyse, øges under samtidig administration af simvastatin og fibrater. Derudover forårsager en "farmakokinetisk interaktion mellem simvastatin og gemfibrozil en stigning i plasmaniveauerne af simvastatin (se nedenfor, Farmakokinetiske interaktioner og afsnit 4.3 og 4.4). Sjældne tilfælde af myopati / rabdomyolyse har været forbundet med samtidig administration af simvastatin og lipidmodificerende doser af niacin (≥ 1 g / dag) (se pkt. 4.4).
Fibrater kan øge udskillelsen af kolesterol i galden, hvilket kan føre til cholelithiasis.I et præklinisk studie med hunde øgede ezetimibe kolesterolet i galdeblæren galde (se pkt. 5.3). Selvom relevansen af disse prækliniske data for mennesker er ukendt, anbefales samtidig administration af GOLTOR med fibrater ikke (se pkt. 4.4).
Farmakokinetiske interaktioner
Foreskrevne anbefalinger til interagerende midler er opsummeret i følgende tabel (yderligere detaljer er inkluderet i teksten; se også afsnit 4.2, 4.3 og 4.4).
Virkninger af andre lægemidler på GOLTOR
GOLTOR
Niacin: I en undersøgelse af 15 raske voksne, gav samtidig brug af GOLTOR (10 mg / 20 mg dagligt i 7 dage) en lille stigning i de gennemsnitlige AUC -værdier for niacin (22 %) og nicotinursyre (19 %) givet som NIASPAN depottabletter (1.000 mg i 2 dage og 2.000 mg i 5 dage taget efter en fedtfattig morgenmad). I samme undersøgelse resulterede samtidig brug af NIASPAN i en lille stigning i de gennemsnitlige AUC -værdier for ezetimibe (9%), total ezetimibe (26%), simvastatin (20%) og simvastatinsyre (35%). (Se afsnit 4.2 og 4.4).
Der er ikke udført lægemiddelinteraktionsundersøgelser med højere doser simvastatin.
Ezetimibe
Antacida: Samtidig administration af antacida nedsatte absorptionen af ezetimib, men havde ingen effekt på biotilgængeligheden af ezetimib. Dette fald i absorptionshastigheden anses ikke for at være klinisk signifikant.
Kolestyramin: samtidig administration af cholestyramin reducerede middelarealet under kurven (AUC) for total ezetimib (ezetimibe + ezetimibe-glucuronid) med ca. 55%. Den yderligere reduktion i lipoproteinkolesterol med lav densitet (LDL-C) på grund af tilsætning af GOLTOR til cholestyramin kan reduceres ved denne interaktion (se pkt.4.2).
Ciclosporin: I en undersøgelse af otte post-nyretransplanterede patienter med kreatininclearance> 50 ml / min ved stabile doser af cyclosporin resulterede administration af en enkelt 10 mg dosis ezetimibe i en 3,4 gange stigning (interval på 2,3-7,9 gange) af gennemsnitlig AUC for total ezetimibe sammenlignet med en sund kontrolpopulation fra en anden undersøgelse behandlet med ezetimibe alene (n = 17.) I en anden undersøgelse viste en transplanteret patient med alvorlig nyreinsufficiens behandlet med cyclosporin og flere andre lægemidler 12 gange højere "total eksponering for" ezetimibe sammenlignet med relaterede kontroller behandlet med ezetimibe alene.I en to-periode crossover-undersøgelse, ud af tolv raske forsøgspersoner, resulterede daglig administration af 20 mg ezetimibe i 8 dage med 100 mg enkeltdosis cyclosporin på dag 7 i en gennemsnitlig stigning på 15% i cyclosporin AUC (spænder fra en 10% fald og 51% stigning) sammenlignet med en enkelt dosis på 100 mg cyclosporin alene. Der er ikke udført kontrollerede undersøgelser af effekten af samtidig administration af ezetimib på cyclosporin -eksponering hos nyretransplanterede patienter.Ligende administration af GOLTOR og cyclosporin er kontraindiceret (se pkt. 4.3).
Bundler: Samtidig administration af fenofibrat eller gemfibrozil øgede de samlede koncentrationer af ezetimib henholdsvis ca. 1,5 og 1,7 gange. Selvom disse stigninger ikke betragtes som klinisk signifikante, er samtidig administration af GOLTOR og gemfibrozil kontraindiceret, og med andre fibrater anbefales det ikke (se pkt. 4.3 og 4.4).
Simvastatin
Simvastatin er et substrat for cytochrom P450 3A4. Kraftige hæmmere af cytochrom P450 3A4 øger risikoen for myopati og rabdomyolyse ved at øge koncentrationen af HMG-CoA-reduktasehæmmende aktivitet i plasma under simvastatinbehandling. Sådanne hæmmere indbefatter itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV-proteasehæmmere (f.eks. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir og nefazodon. Eksponeringstid for simvastatinsyre (den aktive beta-hydroxysyremetabolit). Telithromycin forårsagede en 11 gange stigning i eksponeringen af simvastatinsyre.
Kombinationen med itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, HIV -proteasehæmmere (f.eks. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin og nefazodon er kontraindiceret samt med gemfibrozil og cyclospor 4.3). Hvis behandling med potente CYP3A4-hæmmere (midler, der øger AUC cirka 5 gange eller mere) er uundgåelig, skal GOLTOR-behandlingen afbrydes (og brug af en anden statin skal overvejes) i løbet af behandlingen Der skal udvises forsigtighed ved kombination af GOLTOR med nogle andre mindre potente CYP3A4 -hæmmere: fluconazol, verapamil eller diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.4).
Fluconazol: Sjældne tilfælde af rabdomyolyse forbundet med samtidig administration af simvastatin og fluconazol er blevet rapporteret. (se pkt. 4.4).
Cyclosporin: risikoen for myopati / rabdomyolyse øges ved samtidig administration af ciclosporin og GOLTOR; derfor er brug med cyclosporin kontraindiceret (se afsnit 4.3 og 4.4) Selvom mekanismen ikke er fuldt ud forstået, har cyclosporin vist sig at øge AUC for HMG-CoA-reduktasehæmmere. af simvastatinsyre skyldes formentlig delvis inhibering af CYP3A4 og / eller OATP1B1.
Danazol: risikoen for myopati og rabdomyolyse øges ved samtidig administration af danazol og GOLTOR; brug af danazol er derfor kontraindiceret (se afsnit 4.3 og 4.4).
Gemfibrozil: gemfibrozil øger AUC for syremetabolitten af simvastatin med 1,9 gange, muligvis på grund af hæmning af glucuronidering og / eller OATP1B1 (se pkt. 4.3 og 4.4). Samtidig administration med gemfibrozil er kontraindiceret.
Fusidinsyre
Risikoen for myopati inklusive rabdomyolyse kan øges ved samtidig administration af systemisk fusidinsyre og statiner. Samtidig administration af denne kombination kan forårsage øgede plasmakoncentrationer af begge midler. Mekanismen for denne interaktion (uanset om den er farmakodynamisk eller farmakokinetisk eller begge dele) er stadig ukendt. Der har været rapporter om rabdomyolyse (herunder nogle dødsfald) hos patienter, der fik denne kombination. Hvis behandling med fusidinsyre er påkrævet, skal behandlingen med GOLTOR afbrydes under behandlingen med fusidinsyre (se pkt. 4.4).
Amiodaron: risikoen for myopati og rabdomyolyse øges ved samtidig administration af amiodaron og simvastatin (se pkt. 4.4). I et klinisk studie blev myopati rapporteret hos 6% af patienterne behandlet med simvastatin 80 mg og amiodaron. Dosen af GOLTOR bør derfor ikke overstige 10 mg / 20 mg pr. Dag hos patienter, der får samtidig behandling med amiodaron.
Calciumkanalblokkere
• Verapamil: Risikoen for myopati og rabdomyolyse øges ved samtidig administration af verapamil og simvastatin 40 mg eller 80 mg (se pkt. 4.4).
I en farmakokinetisk undersøgelse resulterede samtidig administration af simvastatin med verapamil i en 2,3 gange stigning i eksponeringen af simvastatinsyre, der sandsynligvis delvis skyldes hæmning af CYP3A4. Dosen af GOLTOR bør derfor ikke overstige 10 mg / 20 mg pr. Dag hos patienter, der får samtidig behandling med verapamil.
• Diltiazem: Risikoen for myopati og rabdomyolyse øges ved samtidig administration af diltiazem og 80 mg simvastatin (se pkt. 4.4). I en farmakokinetisk undersøgelse forårsagede samtidig administration af diltiazem og simvastatin en 2,7 gange stigning i eksponeringen af simvastatinsyre, muligvis på grund af hæmning af CYP3A4. Dosen af GOLTOR bør derfor ikke overstige 10 mg / 20 mg pr. Dag hos patienter, der får samtidig behandling med diltiazem.
• Amlodipin
Patienter i samtidig behandling med amlodipin og simvastatin har en øget risiko for myopati. I en farmakokinetisk undersøgelse forårsagede samtidig administration af amlodipin en 1,6 gange stigning i eksponeringen af simvastatinsyre.GOLTOR-dosis bør derfor ikke overstige 10 mg / 20 mg dagligt hos patienter, der får samtidig amlodipin.
Moderat CYP3A4 -hæmmere
Patienter, der tager andre lægemidler, der vides at have en moderat hæmmende virkning på CYP3A4, når de bruges samtidigt med GOLTOR, især med højere doser GOLTOR, kan have en øget risiko for myopati (se pkt. 4.4).
Hæmmere af transportproteinet OATP1B1
Simvastatinsyre er et substrat for transportproteinet OATP1B1. Samtidig administration af lægemidler, der er hæmmere af transportproteinet OATP1B1, kan føre til øgede plasmakoncentrationer af simvastatinsyre og en øget risiko for myopati (se pkt. 4.3 og 4.4).
Grapefrugtjuice: grapefrugtsaft hæmmer cytochrom P450 3A4. Samtidig indtagelse af simvastatin og store mængder (mere end en liter dagligt) grapefrugtjuice resulterede i en 7-dobling i eksponeringen af simvastatinsyre. Indtagelse af 240 ml grapefrugtjuice om morgenen og simvastatin om aftenen resulterede også i en 1,9 gange stigning. Indtagelse af grapefrugtsaft under behandling med GOLTOR bør derfor undgås.
Colchicine: Der har været rapporter om myopati og rabdomyolyse ved samtidig administration af colchicin og simvastatin hos patienter med nyreinsufficiens. Det tilrådes tæt klinisk overvågning af sådanne patienter, der tager denne kombination.
Rifampicin: Da rifampicin er en kraftig inducer af CYP3A4, kan patienter, der gennemfører langvarig rifampicinbehandling (f.eks. Behandling af tuberkulose) opleve tab af effektivitet af simvastatin. I en farmakokinetisk undersøgelse af raske frivillige blev området under plasmakoncentrationskurven (AUC) for simvastatinsyre reduceret med 93% ved samtidig administration af rifampicin.
NiacinTilfælde af myopati / rabdomyolyse er blevet observeret med simvastatin administreret sammen med lipidmodificerende doser af niacin (≥ 1 g / dag) (se pkt. 4.4).
GOLTORs virkninger på andre lægemidlers farmakokinetik
Ezetimibe
I prækliniske undersøgelser har det vist sig, at ezetimibe ikke inducerer cytochrom P450-enzymer, der er involveret i lægemiddelmetabolisme. Der er ikke observeret klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner mellem ezetimibe og lægemidler, der er genstand for metabolisme af cytochromer P450 1A2, 2D6. 2C8, 2C9 og 3A4 eller N- acetyltransferase.
Antikoagulantia: I en undersøgelse af tolv raske voksne mænd havde samtidig administration af ezetimibe (10 mg én gang dagligt) ingen signifikant effekt på warfarins biotilgængelighed og protrombintid. Der har imidlertid været post-marketing-rapporter om stigninger i den internationale normaliserede ratio hos patienter, der havde tilføjet ezetimibe til warfarin eller fluindion. Hvis GOLTOR tilsættes warfarin eller et andet kumarin-antikoagulant eller til fluindion, bør INR monitoreres tilstrækkeligt ( se afsnit 4.4).
Simvastatin
Simvastatin har ingen hæmmende virkning på cytochrom P450 3A4. Derfor forventes ingen virkning af simvastatin på plasmakoncentrationer af stoffer, der metaboliseres via cytochrom P450 3A4.
Orale antikoagulantia: i to kliniske undersøgelser, et hos normale frivillige og det andet hos hyperkolesterolæmiske patienter, forstærkede simvastatin 20-40 mg / dag moderat effekten af coumarin-antikoagulantia; protrombintiden rapporteret som International Normalized Ratio (INR) steg fra en baseline på 1,7 til 1,8 og fra en baseline på henholdsvis 2,6 til 3,4 hos frivillige og undersøgelsespatienter. Meget sjældne tilfælde af forhøjet INR er blevet rapporteret. Hos patienter, der behandles med kumarinantikoagulantia, bør protrombintid bestemmes, før behandling påbegyndes med GOLTOR og ofte nok i de tidlige behandlingsstadier til at sikre, at der ikke sker en signifikant ændring af protrombintiden. Når en stabil protrombintid er blevet dokumenteret, kan protrombintider overvåges med de intervaller, der rutinemæssigt anbefales til patienter på coumarin -antikoagulantia. Hvis dosis af GOLTOR ændres, eller administrationen afbrydes, skal den samme procedure gentages. Simvastatinbehandling har ikke været forbundet med blødning eller ændringer i protrombintid hos patienter, der ikke er i behandling med antikoagulantia.
04.6 Graviditet og amning
Graviditet
Aterosklerose er en kronisk proces, og rutinemæssigt ophør af lipidsænkende lægemidler under graviditeten skal have ubetydelig indvirkning på den langsigtede risiko forbundet med primær hyperkolesterolæmi.
GOLTOR
GOLTOR er kontraindiceret under graviditet. Der foreligger ingen kliniske data om brugen af GOLTOR under graviditet. Dyrestudier i kombinationsterapi har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).
Simvastatin
Sikkerheden ved simvastatin hos gravide er ikke fastslået. Der er ikke udført kontrollerede kliniske undersøgelser med simvastatin hos gravide kvinder. Der har været sjældne rapporter om medfødte abnormiteter efter intrauterin eksponering for HMG-CoA-reduktasehæmmere. I en prospektiv analyse af cirka 200 graviditeter, der i løbet af første trimester blev udsat for simvastatin eller en anden nært beslægtet HMG-CoA-reduktasehæmmer, var forekomsten af medfødte anomalier imidlertid sammenlignelig med den, der ses i den generelle befolkning. Dette antal graviditeter var statistisk tilstrækkeligt til at udelukke en stigning i medfødte anomalier på 2,5 gange eller større end baseline -forekomsten.
Selvom der ikke er tegn på, at forekomsten af medfødte abnormiteter i afkommet af patienter behandlet med simvastatin eller andre nært beslægtede HMG-CoA-reduktasehæmmere adskiller sig fra det, der ses i den generelle befolkning, kan behandling af mødre med simvastatin reducere fosterniveauerne af mevalonat, en forløber for kolesterolbiosyntese. Af denne grund bør GOLTOR ikke anvendes til kvinder, der er gravide, der ønsker at blive gravide eller har mistanke om, at de er gravide.Behandling med GOLTOR bør afbrydes i graviditeten eller indtil det ikke er blevet bestemt at kvinden ikke er gravid (se afsnit 4.3).
Ezetimibe
Der er ingen data om brugen af ezetimibe under graviditet.
Fodringstid
GOLTOR er kontraindiceret under amning. Undersøgelser med rotter har vist, at ezetimibe udskilles i mælk. Det vides ikke, om de aktive komponenter i GOLTOR udskilles i modermælk (se pkt. 4.3).
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Der er ikke udført undersøgelser af virkningerne på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, men ved kørsel eller betjening af maskiner skal man huske på, at der er rapporteret om svimmelhed.
04.8 Bivirkninger
Sikkerheden ved GOLTOR (eller samtidig administration af ezetimibe og simvastatin svarende til GOLTOR) er blevet evalueret hos cirka 12.000 patienter i kliniske undersøgelser.
Frekvensen af bivirkninger er klassificeret som følger: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig ≥ 1/100,
Følgende bivirkninger blev observeret hos patienter behandlet med GOLTOR (N = 2.404) og med højere forekomst end placebo (N = 1.340).
Følgende bivirkninger blev observeret hos patienter behandlet med GOLTOR (N = 9.595) og med en højere forekomst end statiner, når de først blev givet (N = 8.883).
Pædiatriske patienter (10 til 17 år)
I en undersøgelse udført hos unge patienter (10 til 17 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (n = 248), blev forhøjelser i ALAT og / eller ASAT (≥ 3 X ULN, på hinanden følgende) observeret hos 3% (4 patienter) af patienter i gruppen ezetimibe / simvastatin mod 2% (2 patienter) af patienterne i gruppen simvastatin som monoterapi; procentdelene for stigninger i CPK -værdier (≥ 10 X ULN) var henholdsvis 2% (2 patienter) og 0%. Der er ikke rapporteret tilfælde af myopati.
Denne undersøgelse var ikke egnet til at sammenligne sjældne lægemiddelbivirkninger.
Patienter med kronisk nyresygdom
I undersøgelsen af hjerte- og nyrebeskyttelse (SHARP) (se afsnit 5.1), der involverede over 9.000 patienter behandlet med GOLTOR 10/20 mg dagligt (n = 4.650) eller placebo (n = 4.620), var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige under en median opfølgningsperiode på 4,9 år. I denne undersøgelse blev der kun registreret alvorlige bivirkninger og afbrydelser på grund af en bivirkning. Afbrydelsesgraden på grund af bivirkninger var sammenlignelig (10,4% hos GOLTOR-behandlede patienter, 9,8% hos placebobehandlede patienter). Forekomsten af myopati / rabdomyolyse var 0,2% hos patienter behandlet med GOLTOR og 0,1% hos patienter behandlet med placebo.Konsekvente stigninger i transaminaser (> 3x ULN) forekom hos 0,7% af patienterne.GOLTOR-behandlede versus 0,6% af placebo-behandlede patienter I denne undersøgelse var der ingen statistisk signifikante stigninger i forekomsten af forud specificerede bivirkninger, herunder kræft (9,4% for GOLTOR, 9,5% for placebo), hepatitis, cholecystektomi eller komplikationer af galdesten eller pancreatitis.
Diagnostiske undersøgelser
I kombinationsdoseringsundersøgelser var forekomsten af klinisk vigtige stigninger i serumtransaminaser (ALAT og / eller ASAT ≥ 3 X ULN, på hinanden følgende værdier) 1,7% hos patienter behandlet med GOLTOR. Disse forhøjelser var generelt asymptomatiske. Ikke forbundet med kolestase og vendte tilbage til baseline efter seponering af behandlingen eller under behandlingsforløbet (se pkt.4.4).
Klinisk relevante stigninger i CK (≥ 10 X ULN) blev observeret hos 0,2% af patienterne behandlet med GOLTOR.
Efter markedsføring erfaring
Følgende yderligere bivirkninger er blevet rapporteret efter markedsføring med GOLTOR eller i kliniske forsøg eller under markedsføring med en af de enkelte komponenter.
Forstyrrelser i blod og lymfesystem: trombocytopeni; anæmi
Nervesystemet: perifer neuropati; hukommelsesforringelse
Åndedrætsorganer, thorax og mediastinum: hoste; dyspnø; interstitiel lungesygdom (se pkt.4.4)
Mave -tarmkanalen: forstoppelse; pancreatitis; gastritis
Hud og subkutan væv: alopeci; erythema multiforme; overfølsomhedsreaktioner, herunder udslæt, urticaria, anafylaksi, angioødem
Muskuloskeletale og bindevævssygdomme: muskelkramper; myopati * (inklusive myositis); rabdomyolyse med eller uden akut nyresvigt (se pkt. 4.4); tendinopati, undertiden kompliceret af brud
* I et klinisk studie forekom myopati almindeligvis hos patienter behandlet med simvastatin 80 mg / dag sammenlignet med patienter behandlet med 20 mg / dag (henholdsvis 1,0% vs 0,02%) (se pkt. 4.4 og 4.5).
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser: nedsat appetit
Karsygdomme: hedeture; forhøjet blodtryk
Generelle lidelser og betingelser på administrationsstedet: Smerter
Lever og galdeveje: hepatitis / gulsot; dødelig og ikke-dødelig leversvigt; cholelithiasis; cholecystitis
Reproduktionssystem og brystsygdomme: erektil dysfunktion
Psykiatriske lidelser: depression, søvnløshed
Tilsyneladende overfølsomhedssyndrom er sjældent blevet rapporteret, herunder nogle af følgende: angioødem, lupuslignende syndrom, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vaskulitis, trombocytopeni, eosinofili, øget erythrocytsedimenteringshastighed, gigt og artralgi, urticaria, lysfølsomhed, feber, hvæsen og utilpashed.
Undersøgelser: forhøjet alkalisk phosphatase; unormal leverfunktionstest.
Stigninger i HbA1c og fastende serumglukoseniveauer er blevet rapporteret med statiner, herunder simvastatin.
Der har været sjældne post-marketing-rapporter om kognitiv svækkelse (f.eks. Hukommelsestab, glemsomhed, hukommelsestab, hukommelsesbesvær, forvirring) forbundet med brug af statin, herunder simvastatin. Rapporterne var generelt ikke-alvorlige og reversible efter afbrydelse af statinbehandling, med varierende tidspunkter for symptomdebut (1 dag til år) og symptomopløsning (median 3 uger).
Følgende yderligere bivirkninger er blevet rapporteret med nogle statiner:
• Søvnforstyrrelser, inklusive mareridt
• Seksuel dysfunktion
• Diabetes mellitus: hyppigheden afhænger af tilstedeværelse eller fravær af risikofaktorer (fastende blodglukose ≥ 5,6 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, forhøjede triglyceridniveauer, hypertension).
04.9 Overdosering
GOLTOR
I tilfælde af overdosering bør symptomatiske og støttende foranstaltninger anvendes. Samtidig administration af ezetimibe (1.000 mg / kg) og simvastatin (1.000 mg / kg) blev veltolereret i akutte orale toksicitetsundersøgelser hos mus og rotter. Der blev ikke observeret kliniske tegn på toksicitet hos disse dyr. Det orale LD50 -skøn for begge arter var ezetimibe ≥ 1.000 mg / kg / simvastatin ≥ 1.000 mg / kg.
Ezetimibe
I kliniske undersøgelser blev administration af ezetimibe, 50 mg / dag til 15 raske forsøgspersoner i op til 14 dage eller 40 mg / dag til 18 patienter med primær hyperkolesterolæmi i op til 56 dage generelt godt tolereret. Få tilfælde af overdosering er blevet rapporteret; de fleste af dem var ikke forbundet med bivirkninger. De rapporterede bivirkninger var ikke alvorlige. Hos dyr blev der ikke observeret toksicitet efter enkelt orale doser på 5.000 mg / kg ezetimibe hos rotter og mus og 3.000 mg / kg hos hunde.
Simvastatin
Få tilfælde af overdosering er blevet rapporteret; den maksimale dosis, der blev taget, var 3,6 g. Alle patienter kom sig uden følgevirkninger.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: HMG-CoA-reduktasehæmmere i kombination med andre farmakologiske midler, der ændrer lipidprofilen.
ATC -kode: C10BA02.
GOLTOR (ezetimibe / simvastatin) er et lipidsænkende produkt, der selektivt hæmmer intestinal absorption af kolesterol og beslægtede plantesteroler og hæmmer den endogene syntese af kolesterol.
Handlingsmekanisme:
GOLTOR
Plasmakolesterol stammer fra intestinal absorption og endogen syntese.GOLTOR indeholder ezetimibe og simvastatin, to lipidsænkende forbindelser med komplementære virkningsmekanismer. GOLTOR reducerer forhøjede niveauer af totalt kolesterol (total-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), triglycerider (TG), ikke-high-density lipoprotein (C-non-HDL) kolesterol og øger kolesterolet af højt densitet lipoprotein (HDL-C) gennem dobbelt inhibering af absorption og syntese af kolesterol.
Ezetimibe
Ezetimibe hæmmer tarmoptagelsen af kolesterol. Ezetimibe er oralt aktivt og har en virkningsmekanisme, der adskiller sig fra andre klasser af kolesterolsænkende stoffer (f.eks. Statiner, galdesyresekvestranter [harpikser], fibrinsyrederivater og plantestanoler). Ezetimibs molekylære mål er steroltransportøren , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), der er ansvarlig for tarmoptagelsen af kolesterol og phytosteroler.
Ezetimibe er lokaliseret på niveauet af børstegrænsen i tyndtarmen og hæmmer absorptionen af kolesterol, hvilket forårsager et fald i passage af intestinalt kolesterol til leveren; statiner reducerer syntesen af kolesterol i leveren, og disse to forskellige mekanismer producerer en komplementær reduktion i kolesterol. I et 2-ugers klinisk studie med 18 hyperkolesterolæmiske patienter hæmmede ezetimibe tarmabsorptionen af kolesterol med 54% sammenlignet med placebo.
En række prækliniske undersøgelser blev udført for at bestemme selektiviteten af ezetimib med hensyn til at hæmme absorptionen af kolesterol. Ezetimibe hæmmede absorptionen af [14C] -kolesterol uden effekt på absorptionen af triglycerider, fedtsyrer, galdesyrer, progesteron, ethinylestradiol, eller fedtopløselige vitamin A og D.
Simvastatin
Efter oral indtagelse hydrolyseres simvastatin, som er en inaktiv lacton, i leveren til den tilsvarende aktive beta-hydroxysyreform, som har kraftig hæmmende aktivitet på HMG-CoA-reduktase (3-hydroxy-3methylglutaryl CoA-reduktase). Dette enzym katalyserer omdannelsen af HMG-CoA til mevalonat, et tidligt og begrænsende trin i kolesterolbiosyntese.
Simvastatin har vist sig at reducere både normale og forhøjede LDL-C-koncentrationer. LDL dannes af lipoprotein med meget lav densitet (VLDL) og kataboliseres hovedsageligt af LDL-receptoren med høj affinitet. C-VLDL) og induktion af LDL-receptoren, hvilket fører til en reduktion i produktionen og en stigning i LDL-C katabolisme. Apolipoprotein B falder også væsentligt under behandling med simvastatin. Simvastatin øger også moderat HDL-C og reducerer plasma-TG. Som et resultat af disse ændringer reduceres forholdet mellem totalt kolesterol / HDL-C og LDL-C / C-HDL.
KLINISKE STUDIER
I kontrollerede kliniske forsøg reducerede GOLTOR signifikant total-C, LDL-C, Apo B, TG og ikke-HDL-C og øget HDL-C hos patienter med hyperkolesterolæmi.
Primær hyperkolesterolæmi
I et 8-ugers dobbeltblindet, placebokontrolleret studie, 240 patienter med hyperkolesterolæmi, der allerede var på simvastatin-monoterapi, og som ikke havde opnået LDL-C-mål ifølge National Cholesterol Education Program (NCEP) (fra 2, 6 til 4,1 mmol / l [100 til 160 mg / dl afhængigt af baseline-karakteristika) blev randomiseret til at modtage ezetimibe 10 mg eller placebo ud over deres allerede eksisterende simvastatinbehandling. havde ikke nået LDL-C-mål ved baseline (~ 80%), signifikant flere patienter randomiseret til ezetimibe givet med simvastatin opnåede LDL-C-målet ved undersøgelsens endepunkt sammenlignet med patienter randomiseret til placebo administreret samtidigt med simvastatin, henholdsvis 76% og 21,5%.
Tilsvarende reduktioner i LDL-C for ezetimibe eller placebo administreret samtidigt med simvastatin var signifikant forskellige (henholdsvis 27% og 3%).
Endvidere reducerede ezetimibe administreret samtidigt med simvastatinbehandling signifikant total-C, Apo B, TG'er sammenlignet med placebo administreret samtidigt med simvastatin.
I en 24-ugers dobbeltblind multicenter-undersøgelse behandlede 214 patienter med type 2-diabetes mellitus behandlet med thiazolidinedioner (rosiglitazon og pioglitazon) i mindst 3 måneder og simvastatin 20 mg i mindst 6 uger med en gennemsnitlig LDL-C på 2,4 mmol / l (93 mg / dl), blev randomiseret til enten at modtage simvastatin 40 mg eller samtidig administration af aktive stoffer svarende til GOLTOR 10 mg / 20 mg. GOLTOR 10 mg / 20 mg var signifikant mere effektiv end at fordoble simvastatindosis til 40 mg til yderligere at reducere LDL-C (-21% og 0%, henholdsvis), total-C (-14% og -1%, henholdsvis), ApoB (-14% og -2% henholdsvis) og C-non-HDL (henholdsvis -20% og -2%) i forhold til de observerede reduktioner med simvastatin 20 mg. Resultaterne for HDL-C og TG mellem de to behandlingsgrupper var ikke signifikant forskellige, og resultaterne var ikke påvirket af typen af behandling med thiazolidinedioner.
Effekten af de forskellige styrker af GOLTOR (10 mg / 10 mg til 10 mg / 80 mg / dag) blev påvist i et 12-ugers dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterstudie, som omfattede alle tilgængelige doser af GOLTOR og alle relaterede doser af simvastatin.
Ved sammenligning af patienter behandlet med alle doser GOLTOR med patienter behandlet med alle doser simvastatin reducerede GOLTOR signifikant total-C, LDL-C og TG (se tabel 1) og også Apo B (-42% og -29%, henholdsvis) , ikke-HDL-C (-49% og -34%, henholdsvis) og C-reaktivt protein (henholdsvis -33% og -9%). Virkningerne af GOLTOR på HDL-C lignede de virkninger, der blev set med simvastatin. En "yderligere analyse viste, at GOLTOR signifikant øgede HDL-C sammenlignet med placebo.
tabel 1
Svar på GOLTOR hos patienter med primær hyperkolesterolæmi
(gennemsnitlig ændring% fra baseline i fravær af behandling b)
a For triglycerider, median% afvigelse fra baseline
b Basal - ikke ved lipidsænkende lægemiddelbehandling
c Kombinerede doser af GOLTOR (10 / 10-10 / 80) reducerede signifikant total-C, LDL-C og TG, sammenlignet med simvastatin, og øgede signifikant HDL-C sammenlignet med placebo.
I en lignende designet undersøgelse var resultaterne for alle lipidparametre generelt konsistente. I en kombineret analyse af disse to undersøgelser var lipidresponsen på GOLTOR ens hos patienter med TG -niveauer større end eller mindre end 200 mg / dL.
I et multicenter, dobbeltblindet, kontrolleret klinisk forsøg (ENHANCE) blev 720 patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi randomiseret til at modtage ezetimibe 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg (n = 357) eller simvastatin 80 mg (n = 363) til 2 flere år. Undersøgelsens primære formål var at undersøge effekten af kombinationsbehandlingen ezetimibe / simvastatin på tykkelsen af tunica intima og medier (IMT) af halspulsåren sammenlignet med simvastatin alene. Virkningen af denne markør er endnu ikke påvist. Surrogat for kardiovaskulær morbiditet og dødelighed.
Det primære endepunkt, den gennemsnitlige IMT-ændring af alle seks halspulsegmenter, var ikke signifikant forskellig (p = 0,29) mellem de to behandlingsgrupper baseret på B-mode ultralydsmålinger. Med ezetimibe 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg eller simvastatin 80 mg alene steg tykkelsen af intima og medial tunika med henholdsvis 0,0111 mm og 0,0058 mm i løbet af den 2-årige undersøgelsesvarighed (ved baseline var den gennemsnitlige carotis-IMT-måling henholdsvis Henholdsvis 0,68 mm og 0,69 mm).
Ezetimibe 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg reducerede LDL-C, total-C, Apo B og TG betydeligt mere end simvastatin 80 mg. For de to behandlingsgrupper var stigningen i procent i C -HDL ens. Bivirkninger rapporteret med ezetimibe 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg var i overensstemmelse med dets kendte sikkerhedsprofil.
GOLTOR indeholder simvastatin. I to store placebokontrollerede kliniske forsøg, Skandinavisk Simvastatin Survival Study (20-40 mg n = 4.444 patienter) e Hjertebeskyttelsesundersøgelse (40 mg; N = 20.536 patienter), blev effekten af simvastatinbehandling evalueret hos patienter med høj risiko for koronar hændelse på grund af igangværende koronar hjertesygdom, diabetes, perifer vaskulær sygdom, slagtilfælde eller anden cerebrovaskulær sygdom. Behandling med simvastatin har vist sig at reducere: risikoen for samlet dødelighed gennem reduktion af dødsfald på grund af CHD; risikoen for ikke-dødeligt myokardieinfarkt og slagtilfælde; og behovet for operation med koronar og ikke-koronar revaskulariseringsprocedurer.
Undersøgelsen af effektiviteten af yderligere reduktioner i kolesterol og homocystein (SØG) evaluerede effekten af behandling med simvastatin 80 mg versus 20 mg (median opfølgning på 6,7 år) på større vaskulære hændelser (MVE'er; defineret som dødeligt iskæmisk hjerte sygdom, ikke-dødeligt myokardieinfarkt, koronar revaskulariseringsprocedure, ikke-dødeligt eller dødeligt slagtilfælde eller perifer revaskulariseringsprocedure) hos 12.064 patienter med myokardieinfarkt, der ikke var nogen signifikant forskel i forekomsten af MVE mellem 2 grupper; simvastatin 20 mg (n = 1.553; 25.7%) versus simvastatin 80 mg (n = 1.477; 24.5%); RR 0.94, 95%CI: 0.88 til 1, 01. Den absolutte forskel i LDL-C-niveau mellem de to grupper over undersøgelsens forløb var 0,35 ± 0,01 mmol / L. Sikkerhedsprofilerne var ens mellem de to behandlingsgrupper bortset fra "forekomst af myopati, som var ca. 1,0% for patienter behandlet med simvastatin 80 mg sammenlignet med 0,02% for patienter behandlet med 20 mg. Cirka halvdelen af disse myopati -tilfælde opstod i løbet af det første behandlingsår. Forekomsten af myopati i hvert efterfølgende behandlingsår var ca. 0,1%.
GOLTOR har vist sig at reducere større kardiovaskulære hændelser hos patienter med kronisk nyresygdom; Imidlertid er en stigning i fordelen ved GOLTOR på kardiovaskulær morbiditet og dødelighed sammenlignet med den påvist for simvastatin ikke endeligt fastslået.
Kliniske undersøgelser af pædiatriske patienter (10 til 17 år)
I et multicenter, dobbeltblindet, kontrolleret studie, 142 drenge (Tanner fase II og højere) og 106 postmenarche piger, 10 til 17 år (gennemsnitsalder 14,2 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (IF heterozygot) med baseline LDL-C værdier mellem 4,1 og 10,4 mmol / L blev randomiseret til 10 mg ezetimibe samtidig med simvastatin (10, 20 eller 40 mg) eller simvastatin (10, 20 eller 40 mg) alene i 6 uger, ezetimibe og simvastatin 40 mg co -administreret eller simvastatin 40 mg alene i de næste 27 uger, og derefter administreret ezetimibe og simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) åben etiket i 20 uger.
I uge 6 reducerede ezetimibe samtidig med simvastatin (alle doser) signifikant total C (38% vs 26%), LDL-C (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) og ikke- HDL-C (47% vs 33%) versus simvastatin alene (alle doser). Resultaterne var ens mellem de to behandlingsgrupper for TG og HDL-C (-17% vs -12% og +7% vs +6% I uge 33 var resultaterne i overensstemmelse med dem i uge 6, og signifikant flere patienter på ezetimibe og simvastatin 40 mg (62%) opnåede "ideelt terapeutisk mål ifølge NCEP AAP (
Sikkerhed og effekt af ezetimibe samtidig med simvastatindoser større end 40 mg dagligt er ikke undersøgt hos pædiatriske patienter i alderen 10 til 17 år. Effekt er ikke undersøgt hos patienter under 17 år. Langtidsbehandling med ezetimibe at reducere sygelighed og dødelighed i voksenalderen.
Homozygot familiel hyperkolesterolæmi (homozygot IF)
En 12-ugers, dobbeltblind, randomiseret undersøgelse blev udført hos patienter med en klinisk og / eller genotypisk diagnose af homozygot IF. Data fra en undergruppe af patienter (n = 14) behandlet med simvastatin 40 mg ved baseline blev analyseret. Øget simvastatindosis fra 40 til 80 mg (n = 5) resulterede i et fald på 13% i LDL-C fra baseline sammenlignet med 40 mg simvastatin. Samtidig administration af ezetimibe og simvastatin svarende til GOLTOR (10 mg / 40 mg og 10 mg / 80 mg kombineret, n = 9) resulterede i en 23% reduktion i LDL-C fra baseline sammenlignet med simvastatin 40 mg. Hos patienter administreret samtidigt med ezetimibe og simvastatin svarende til GOLTOR (10 mg / 80 mg mg, n = 5 ), blev der opnået en LDL-C-reduktion på 29% fra baseline sammenlignet med simvastatin 40 mg.
Forebyggelse af større vaskulære hændelser ved kronisk nyresygdom (CKD)
Undersøgelsen af hjerte- og nyrebeskyttelse (SHARP) var en multinational, randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblind undersøgelse af 9.438 patienter med kronisk nyresygdom, hvoraf en tredjedel var i dialyse ved baseline. I alt 4.650 patienter blev tildelt GOLTOR 10/20 og 4.620 til placebo og fulgte i en median på 4,9 år. Patienterne havde en gennemsnitsalder på 62 år og 63% var mænd, 72% kaukasiske, 23% diabetikere, og for dem, der ikke var i dialyse, var den gennemsnitlige estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) 26,5 ml / min. / 1,73 m2. Der var intet lipidbaseret undersøgelses inklusionskriterium. Gennemsnitlig baseline LDL-C var 108 mg / dL. Efter et år, inklusive patienter, der ikke længere tog studielægemiddel, blev LDL-C reduceret med 26% sammenlignet med placebo med simvastatin 20 mg alene og med 38 % ved GOLTOR 10/20 mg.
Den primære sammenligning angivet i SHARP-protokollen var en "intention-to-treat-analyse af" større vaskulære hændelser "(MVE; defineret som ikke-dødeligt myokardieinfarkt eller hjertedød, slagtilfælde eller enhver revaskulariseringsprocedure) kun hos de patienter, der oprindeligt blev randomiseret til GOLTOR (n = 4.193) eller placebo (n = 4.191) grupper. Sekundære analyser omfattede den samme sammensatte analyseret for hele den randomiserede kohorte (undersøgelsesbaseline eller 1 år) til GOLTOR (n = 4.650) eller placebo (n = 4.620) som samt komponenterne i denne komposit.
Den primære endepunktsanalyse viste, at GOLTOR signifikant reducerede risikoen for større vaskulære hændelser (749 hændelsespatienter i placebogruppen vs. 639 i GOLTOR -gruppen) med en relativ risikoreduktion på 16% (p = 0,001).
Imidlertid tillod udformningen af denne undersøgelse ikke et særskilt bidrag fra monokomponenten ezetimib til effekt for væsentligt at reducere risikoen for større vaskulære hændelser hos patienter med CKD.
Individuelle komponenter i MVE'er hos alle randomiserede patienter er vist i tabel 2. GOLTOR reducerede signifikant risikoen for slagtilfælde og enhver revaskularisering uden signifikante numeriske forskelle til fordel for GOLTOR for ikke-dødeligt myokardieinfarkt og hjertedød.
Tabel 2
Store vaskulære hændelser efter behandlingsgruppe hos alle randomiserede patienter i SHARPa
a Analyse efter hensigt at behandle alle SHARP -patienter randomiseret til GOLTOR eller placebo ved baseline eller efter 1 år
b MAE; defineret som sammensætningen af ikke-dødeligt myokardieinfarkt, koronar død, ikke-hæmoragisk slagtilfælde eller enhver revaskularisering
Den absolutte reduktion i LDL-kolesterol opnået med GOLTOR var lavere blandt patienter med en lavere baseline LDL-C (
Aortastenose
Simvastatin og Ezetimibe til behandling af aortastenose (SEAS) var et multicenter, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie med en gennemsnitlig varighed på 4,4 år hos 1.873 patienter med asymptomatisk aortastenose (AS), dokumenteret efter hastighedstop aortastrøm målt ved Doppler mellem 2,5 og 4,0 m / s. Kun patienter blev registreret, for hvem statinbehandling ikke blev anset for nødvendig for at reducere risikoen for aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom. Patienter blev randomiseret i forholdet 1: 1 til at modtage placebo eller ezetimibe 10 mg og simvastatin 40 mg dagligt i samtidig administration.
Det primære endepunkt var sammensætningen af større kardiovaskulære hændelser (MCE) bestående af kardiovaskulær død, kirurgisk aortaklapp udskiftning (AVR), kongestiv hjertesvigt (CHF) som følge af progression af AS, ikke-dødeligt myokardieinfarkt, koronar bypass bypass (CABG) )), perkutan koronar intervention (PCI), hospitalsindlæggelse for ustabil angina og ikke-hæmoragisk slagtilfælde De vigtigste sekundære endepunkter var sammensatte undergrupper af hændelseskategorierne for det primære endepunkt.
Sammenlignet med placebo reducerede ezetimibe / simvastatin 10/40 mg ikke signifikant risikoen for MCE. Det primære resultat forekom hos 333 patienter (35,3%) i ezetimibe / simvastatin -gruppen og hos 355 patienter (38,2%) i placebogruppen (hazard ratio i ezetimibe / simvastatin -gruppen, 0,96; konfidensinterval 95%, 0,83 til 1,12; p = 0,59) Aortaklappeskift blev udført hos 267 patienter (28,3%) i ezetimibe / simvastatin -gruppen og hos 278 patienter (29,9%) i placebogruppen (hazard ratio, 1,00; 95%CI, 0,84 til 1,18; p = 0,97) Færre patienter havde iskæmiske kardiovaskulære hændelser i ezetimibe / simvastatin -gruppen (n = 148) sammenlignet med placebogruppen (n = 187) (hazard ratio, 0,78; 95% CI, 0,63 til 0,97; p = 0,02), hovedsageligt pga. til det mindre antal patienter, de havde gennemgået koronar bypass -podning.
Kræft forekom hyppigere i gruppen ezetimibe / simvastatin (105 versus 70, p = 0,01). Den kliniske relevans af denne observation er usikker, da i det større SHARP -studie det samlede antal patienter med enhver form for hændelse kræft (438 i ezetimibe / simvastatin -gruppen versus 439 i placebogruppen) ikke var anderledes, og derfor var resultatet af SEAS undersøgelse kunne det ikke bekræftes af SHARP.
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
Der blev ikke observeret nogen signifikante farmakokinetiske interaktioner under samtidig administration af ezetimibe og simvastatin.
Absorption :
GOLTOR
GOLTOR er bioækvivalent med samtidig administration af ezetimibe og simvastatin.
Ezetimibe
Efter oral administration absorberes ezetimibe hurtigt og i vid udstrækning konjugeret til det farmakologisk aktive phenoliske glucuronid (ezetimibe-glucuronid). Middel maksimal plasmakoncentration (Cmax) observeres inden for 1-2 timer for ezetimibe-glucuronid og 4-12 timer for ezetimibe. absolut biotilgængelighed af ezetimib kan ikke bestemmes, da forbindelsen er praktisk talt uopløselig i et vandigt medium, der er egnet til injektion.
Samtidig administration af fødevarer (fedtfattige eller fedtfrie måltider) havde ingen indvirkning på den orale biotilgængelighed af ezetimib givet som 10 mg tabletter.
Simvastatin
Tilgængeligheden af den aktive a -Hydroxysyre til den systemiske cirkulation efter en oral dosis simvastatin viste sig at være mindre end 5% af dosis, i overensstemmelse med omfattende hepatisk first pass -ekstraktion.De vigtigste metabolitter af simvastatin til stede i humant plasma er? -hydroxysyre og fire andre aktive metabolitter.
Plasmaprofilerne for både totale og aktive hæmmere blev ikke ændret ved administration af simvastatin umiddelbart før et standardmåltid sammenlignet med faste.
Fordeling :
Ezetimibe
Ezetimibe og ezetimibe-glucuronid er henholdsvis 99,7% og 88-92% bundet til humane plasmaproteiner.
Simvastatin
Både simvastatin og a -hydroxy -syre er bundet til humane plasmaproteiner (95%).
Enkelt- og flerdosisfarmakokinetik af simvastatin viste ingen lægemiddelakkumulering efter flere doser. I alle de ovennævnte farmakokinetiske undersøgelser forekom den maksimale koncentration af hæmmere 1,3 til 2,4 timer efter dosis.
Biotransformation :
Ezetimibe
Ezetimibe metaboliseres primært i tyndtarmen og leveren via glucuronidkonjugering (en fase II -reaktion) med efterfølgende galdeudskillelse. Minimal oxidativ metabolisme (en fase I -reaktion) blev observeret i alle evaluerede arter. Ezetimibe og ezetimibe glucuronid er de vigtigste lægemiddelafledte forbindelser, der findes i plasma, og tegner sig for henholdsvis ca. 10-20% og 80-90% af det samlede lægemiddel, der findes i plasma. Både ezetimibe og ezetimibe-glucuronid elimineres langsomt fra plasma med beviser af signifikant enterohepatisk cyklus. Halveringstiden for ezetimib og ezetimibe-glucuronid er cirka 22 timer.
Simvastatin
Simvastatin er en inaktiv lacton, der hurtigt hydrolyseres in vivo i den tilsvarende a -hydroxyacid, en potent hæmmer af HMG -CoA -reduktase Hydrolyse forekommer hovedsageligt i leveren; hydrolysehastigheden i humant plasma er meget langsom.
Hos mennesker absorberes simvastatin godt og gennemgår hurtig ekstraktion i leveren. Ekstraktion i leveren er afhængig af leverens blodgennemstrømning. Leveren er dens primære virkningssted med efterfølgende udskillelse af ækvivalente stoffer i galden. Tilgængeligheden af det aktive lægemiddel i den systemiske cirkulation er derfor lav.
Efter intravenøs administration af a -Hydroxyacid -metabolitten var dens gennemsnitlige halveringstid 1,9 timer.
Eliminering :
Ezetimibe
Efter oral administration af 14C ezetimibe (20 mg) til mennesker udgjorde total ezetimibe cirka 93% af den samlede plasma radioaktivitet. Ca. 78% og 11% af den administrerede radioaktivitet blev genfundet i henholdsvis fæces og urin over en 10-dages prøveopsamlingsperiode. Efter 48 timer var der ingen påviselige niveauer af radioaktivitet i plasmaet.
Simvastatin
Simvastatinsyre transporteres aktivt til hepatocytter via bæreren OATP1B1.
Efter administration af en oral dosis simvastatin til mennesker blev 13% af radioaktiviteten udskilt i urinen og 60% i fæces inden for 96 timer. Mængden fundet i fæces repræsenterer de ækvivalente stoffer, der udskilles i galden såvel som det uabsorberede lægemiddel Efter intravenøs administration af a -Hydroxyacid -metabolitten blev kun i gennemsnit 0,3% af den intravenøse dosis udskilt i urinen som inhibitorer.
Særlige populationer:
Pædiatriske patienter
Ezetimibs absorption og metabolisme er ens hos børn og unge (10 til 18 år) og voksne. Baseret på total ezetimibe er der ingen farmakokinetiske forskelle mellem unge og voksne Farmakokinetiske data for den pædiatriske population sitosterolæmi (se pkt. 4.2).
Geriatriske patienter
Plasmakoncentrationer af total ezetimibe er cirka dobbelt så høje hos ældre (≥ 65 år) som hos unge (18-45 år) .LDL-C-reduktion og sikkerhedsprofil er sammenlignelige mellem ældre og yngre personer behandlet med ezetimibe (se pkt.4.2 ).
Leverinsufficiens
Efter administration af en enkelt 10 mg dosis ezetimibe steg middelarealet under kurven (AUC) for total ezetimibe cirka 1,7 gange hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child Pugh score 5 eller 6) sammenlignet med raske forsøgspersoner. I en 14-dages flerdosis (10 mg / dag) undersøgelse hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child Pugh-score 7 til 9) steg gennemsnitlig AUC for total ezetimibe cirka 4 gange om dagen 1 og på dag 14 sammenlignet med raske forsøgspersoner. Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion. På grund af de ukendte virkninger af den øgede eksponering for ezetimibe hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child Pugh score> 9), anbefales ezetimibe ikke til disse patienter (se pkt. 4.2. Og 4.4).
Nyresvigt
Ezetimibe
Efter en enkelt dosis på 10 mg ezetimibe til patienter med alvorlig nyresygdom (n = 8; gennemsnitlig CrCl ≤30 ml / min), steg den gennemsnitlige AUC for total ezetimibe cirka 1,5 gange sammenlignet med raske forsøgspersoner. (N = 9), (se afsnit 4.2).
En yderligere patient i denne undersøgelse (efter nyretransplantation og behandlet med multipel lægemiddelbehandling inklusive cyclosporin) havde en 12 gange "eksponering for" total ezetimibe.
Simvastatin
I en undersøgelse med patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance
Køn
Plasmakoncentrationer af total ezetimibe er lidt højere (ca. 20%) hos kvinder end hos mænd LDL-C-reduktion og sikkerhedsprofil er sammenlignelige mellem mænd og kvinder behandlet med ezetimibe.
SLCO1B1 polymorfisme
Bærere af c.521T> C -allelen i SLCO1B1 -genet har reduceret OATP1B1 -aktiviteten Den gennemsnitlige eksponering (AUC) for den vigtigste aktive metabolit, simvastatinsyre, er 120% i heterozygote bærere af C -allelen (CT) og 221% i homozygote bærere (CC) sammenlignet med patienter, der har den mest almindelige genotype (TT). C -allelen har en frekvens på 18% i den europæiske befolkning. Der er risiko for øget eksponering for simvastatinsyre hos patienter med SLCO1B1 polymorfisme, hvilket kan føre til en øget risiko for rabdomyolyse (se pkt. 4.4).
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
GOLTOR
I samtidige administrationsundersøgelser med ezetimibe og simvastatin var de observerede toksiske virkninger hovedsageligt dem, der typisk var forbundet med statiner. Nogle af de toksiske virkninger var mere udtalte end dem, der blev set ved statinbehandling alene. Dette tilskrives farmakokinetiske og / eller farmakodynamiske interaktioner ved samtidig administration. Interaktioner af denne art forekom ikke i kliniske forsøg. Episoder af myopati forekom kun hos rotter efter eksponering for doser, der var flere gange højere end den terapeutiske dosis hos mennesker (ca. 20 gange AUC -niveauet for simvastatin og 1.800 gange AUC -niveauet for den aktive metabolit). Der var ingen tegn på, at samtidig administration af ezetimibe havde nogen effekt på det myotoksiske potentiale af simvastatin.
Hos hunde, der administreres samtidigt med ezetimibe og statiner, ved lav eksponering (galdegangshyperplasi, pigmentakkumulering, mononukleær celleinfiltration og små hepatocytter). Disse ændringer udviklede sig ikke ved eksponering for forlængede doser op til 14 måneder. Der blev observeret en generel genopretning af leverprøveresultaterne efter udsættelse af eksponeringen. Disse data er i overensstemmelse med dem, der er beskrevet med HMG-CoA-hæmmere eller tilskrives de meget lave kolesterolniveauer opnået hos de undersøgte hunde.
Samtidig administration af ezetimibe og simvastatin var ikke teratogent hos rotter. Der er observeret et begrænset antal skeletdeformiteter (sammensmeltning af kaudale hvirvler, reduceret antal halehvirvler) hos gravide hunkaniner.
I en række essays in vivo Og in vitro Ezetimibe, administreret alene eller samtidigt administreret med simvastatin, viste ikke genotoksisk potentiale.
Ezetimibe
Dyrestudier med kronisk toksicitet med ezetimibe identificerede ikke målorganer for toksiske virkninger.Hos hunde, der blev behandlet i 4 uger med ezetimibe (≥ 0,03 mg / kg / dag), steg kolesterolkoncentrationen i galden med en faktor 2,5 til 3,5. Imidlertid blev der ikke observeret en øget forekomst af cholelithiasis eller andre hepatobiliære virkninger i et etårigt hundestudie behandlet med doser op til 300 mg / kg / dag. Den kliniske værdi af disse data for mennesker er ukendt.En risiko for litogenese forbundet med terapeutisk anvendelse af ezetimib kan ikke udelukkes.
Langsigtede kræftfremkaldende tests på ezetimibe var negative.
Ezetimibe havde ingen effekt på fertiliteten hos begge køn hos rotter, der blev ikke påvist teratogenicitet hos rotter eller kaniner, og præ- eller postnatal udvikling blev ikke ændret. kg / dag.
Simvastatin
Baseret på konventionelle dyreforsøg med farmakodynamik, toksicitet ved gentagen dosering, gentoksicitet og carcinogenese er der ingen andre risici for patienten end dem, der forventes på grundlag af den farmakologiske mekanisme. Ved maksimalt tolererede doser hos både rotter og kaniner resulterede simvastatin ikke i fostermisdannelser og havde ingen virkninger på fertilitet, reproduktiv funktion eller neonatal udvikling.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Butylhydroxyanisol
Citronsyre monohydrat
Croscarmellosenatrium
Hypromellose
Lactosemonohydrat
Magnesiumstearat
Mikrokrystallinsk cellulose
Propylgallat
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode
2 år.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares over 30 ° C.
Blister: Opbevares i den originale emballage for at beskytte medicinen mod lys og fugt.
Flasker: Hold flasken tæt lukket for at beskytte medicinen mod lys og fugt.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
GOLTOR 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg og 10 mg / 40 mg
Hvid flaske med høj densitet polyethylen (HDPE) med børnesikret polypropylenlukning og tørremiddel siliciumgel, forseglet med en særlig fane, indeholdende 100 tabletter.
GOLTOR 10 mg / 10 mg
PVC / aluminium polyamid blister svejset til aluminiumsfolie ved hjælp af vinylharpiks. Tabletterne kan ekstraheres ved at trykke på plastlommen. Pakninger med 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, multipakning indeholdende 98 (2 æsker med 49), 100 eller 300 tabletter.
Enkeldosis blister i PVC / aluminium polyamid svejset til en aluminiumsfolie ved hjælp af vinylharpiks. Tabletterne kan ekstraheres ved tryk på plastlommen. Pakninger med 30, 50, 100 eller 300 tabletter.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Uigennemsigtig polychlortrifluorethylen / PVC -blister forseglet til aluminiumsfolie ved hjælp af vinylharpiks. Tabletterne kan ekstraheres ved at trykke på plastiklommen. Pakke med 90 tabletter.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg og 10 mg / 80 mg
Uigennemsigtig polychlortrifluorethylen / PVC -blister forseglet til aluminiumsfolie ved hjælp af vinylharpiks. Tabletterne kan ekstraheres ved at trykke på plastlommen. Pakninger med 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 eller 300 tabletter.
Enkeldosis polychlortrifluorethylen / PVC-blister forseglet til aluminiumsfolie ved hjælp af vinylharpiks. Tabletterne kan ekstraheres ved tryk på plastlommen. Pakninger med 30, 50, 100 eller 300 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ingen særlige instruktioner.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
ADDEND PHARMA Srl
Viale Shakespeare, 47
00144 Rom
Forhandler til salg:
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Via Pontina km 30.400
00040 Pomezia (RM)
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
100 tabletter i flaske med 10 mg / 10 mg AIC n. 036678011
7 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 10 mg AIC n. 036678023
10 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 10 mg AIC n. 036678035
14 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 10 mg AIC n. 036678047
28 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 10 mg AIC n. 036678050
30 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 10 mg AIC n. 036678100
50 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 10 mg AIC n. 036678062
56 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 10 mg AIC n. 036678074
98 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 10 mg AIC n. 036678086
2 x 49 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 10 mg AIC n. 036678643
100 tabletter i blisterpakninger på 10 mg / 10 mg AIC n. 036678098
300 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 10 mg AIC n. 036678112
30 tabletter i 10 mg / 10 mg enkeltdosisblister AIC n. 036678124
50 tabletter i 10 mg / 10 mg enkeltdosisblister AIC n. 036678136
100 tabletter i 10 mg / 10 mg enkeltdosisblister AIC n. 036678148
300 tabletter i 10 mg / 10 mg enkeltdosisblister AIC n. 036678163
100 tabletter i flaske med 10 mg / 20 mg AIC n. 036678151
7 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 20 mg AIC n. 036678175
10 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 20 mg AIC n. 036678187
14 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 20 mg AIC n. 036678199
28 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 20 mg AIC n. 036678201
30 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 20 mg AIC n. 036678213
50 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 20 mg AIC n. 036678225
56 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 20 mg AIC n. 036678237
98 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 20 mg AIC n. 036678249
100 tabletter i blisterpakninger på 10 mg / 20 mg AIC n. 036678252
300 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 20 mg AIC n. 036678264
30 tabletter i 10 mg / 20 mg enkeltdosisblister AIC n. 036678276
50 tabletter i 10 mg / 20 mg enkeltdosisblister AIC n. 036678288
100 tabletter i 10 mg / 20 mg enkeltdosisblister AIC n. 036678290
300 tabletter i 10 mg / 20 mg enkeltdosisblister AIC n. 036678302
100 tabletter i flaske med 10 mg / 40 mg AIC n. 036678314
7 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 40 mg AIC n. 036678326
10 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 40 mg AIC n. 036678338
14 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 40 mg AIC n. 036678340
28 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 40 mg AIC n. 036678353
30 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 40 mg AIC n. 036678365
50 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 40 mg AIC n. 036678377
56 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 40 mg AIC n. 036678389
98 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 40 mg AIC n. 036678391
100 tabletter i blisterpakninger på 10 mg / 40 mg AIC n. 036678403
300 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 40 mg AIC n. 036678415
30 tabletter i 10 mg / 40 mg enkeltdosisblister AIC n. 036678427
50 tabletter i 10 mg / 40 mg enkeltdosisblister AIC n. 036678439
100 tabletter i 10 mg / 40 mg enkeltdosisblister AIC n. 036678441
300 tabletter i 10 mg / 40 mg enkeltdosisblister AIC n. 036678454
7 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 80 mg AIC n. 036678466
10 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 80 mg AIC n. 036678478
14 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 80 mg AIC n. 036678480
28 tabletter i blisterpakninger på 10 mg / 80 mg AIC n. 036678492
30 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 80 mg AIC n. 036678504
50 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 80 mg AIC n. 036678516
56 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 80 mg AIC n. 036678528
98 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 80 mg AIC n. 036678530
100 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 80 mg AIC n. 036678542
300 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 80 mg AIC n. 036678555
30 tabletter i 10 mg / 80 mg enkeltdosisblister AIC n. 036678567
50 tabletter i 10 mg / 80 mg enkeltdosisblister AIC n. 036678579
100 tabletter i 10 mg / 80 mg enkeltdosisblister AIC n. 036678581
300 tabletter i 10 mg / 80 mg enkeltdosisblister AIC n. 036678593
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: august 2005
Sidste fornyelsesdato: februar 2010
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
Marts 2015
-cos-come-si-svolge.jpg)
