Cytokrom P450

Nu betragter vi en familie af enzymer, der er en del af funktionaliseringsreaktionerne (fase I). Denne enzymfamilie er den af cytokrom P450 monooxygenaser (forkortet til CYP eller P450). Et cytokrom er et "hæmoprotein, ligesom hæmoglobin", fordi det indeholder -EME -gruppen. Dens opgave er at indføre ilt i lægemiddelmolekylet, hvilket gør det mere polært.

Hvorfor kaldes dette hæmoprotein for cytochrom P450? Dette hæmoprotein har, når det er bundet til kulilte (CO) og anbragt i et spektrofotometer, en absorptionstop på 450 nm. Derfor stammer navnet P450 fra absorptionen, der præsenterer cytokrom bundet med kulilte.
Der er ikke kun en cytokrom P450, men der er andre isoenzymer, der tilhører denne superfamilie. Disse isoenzymer er CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 og 7. Blandt disse isoenzymer er CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 og 3A4 de mest ansvarlige for isoformerne hepatisk metabolisme af lægemidler og xenobiotika. Uden disse enzymer er vores krop ikke i stand til at metabolisere hverken endogene eller eksogene stoffer. Disse monooxygenaser virker ikke alene, men de har brug for bidrag fra NADPH (det giver reducerende effekt), de har også brug for et andet enzym kaldet NADPH-reduktase, og selvfølgelig har de brug for ilt.

Hvordan fungerer denne cyklus?

Først og fremmest er vi på membranen i det endoplasmatiske retikulum, fordi vi er på det mikrosomale niveau. På membranen c "er tilstedeværelsen af Cytochrome P450 og ved siden af dette hæmoprotein er c" tilstedeværelsen af enzymet NADPH-reduktase. Forholdet er 1:10 mellem cytochrom og NADPH-reduktase. Disse to enzymer bruger molekylært oxygen til at indføre en ilt ind i molekylet og samtidig eliminere et vandmolekyle.

Lad os analysere cyklussen trin for trin.

Startmolekylet (RH) i det første trin binder sig til Cyt P450 og under inaktivitet i -EME -gruppen er jernet i den oxiderede 3+ -form. RH -CytP450 -molekylet i det andet trin erhverver en elektron, der leveres af kontakt med flavoproteinet, der går fra den reducerede form til den oxiderede form, fordi NADPH mister et hydrogen og bliver til NADP +. På dette tidspunkt er jernet inde i -EME -gruppen ikke længere i 3+ -formen, men er i form 2 + da molekylet har erhvervet en elektron. I det tredje trin c "er" interaktionen med molekylært oxygen og med en anden elektron, som forsynes af en anden "reduktase"; et meget ustabilt kompleks vil dannes med tilstedeværelsen af ilt inde i lægemiddelmolekylet.På dette tidspunkt er der en ustabil kemisk form rig på energi, der skal splittes for at gå over til energisk mere stabile former.I den næstsidste passage er det ustabile molekyle Cyt P450 nedbrydes og stammer fra jern 3+, et vandmolekyle frigives. Endelig frigøres vores startmolekyle med en vedhæftet hydroxylgruppe (RH-OH), derfor meget mere polær, og på den anden side Cyt P450 med jern 3+. For at oxidationsreaktionen skal finde sted i denne cyklus, skal der være en tæt samarbejde mellem cytokrom P450 og cytokrom NADPH-reduktase.

Denne superfamilie af cytokromer er en del af mikrosomale enzymer, så de kan hypoaktiveres eller hyperaktiveres. I tilfælde af hyperaktivitet tager leveren på i vægt i betragtning af disse enzymers større aktivitet, hvilket også fører til en spredning af det endoplasmatiske retikulum. Under den enzymatiske induktion er der endvidere en stigning i transkription og proteinoversættelse.I tilfælde af undertrykkelse af den enzymatiske aktivitet har vi en reduktion i effekten af lægemiddelmetabolisering, omvendt sker det med induktionen.

Koncentration af cytochrom P450, mængden af reduktase og affinitet af lægemidlet til Cyt P450 er egenskaber, der kan variere biotransformationshastigheden, derfor kan de inducere eller undertrykke den enzymatiske aktivitet med en deraf følgende indflydelse på stoffets metaboliseringshastighed, varighed og effekt ...

Enzym undertrykkelse er mindre almindelig, selvom nogle lægemidler kan hæmme den enzymatiske aktivitet i det hepatiske mikrosomale system.Den enzymatiske inhibering frembringer en nedgang i metabolismen, med en deraf følgende stigning i plasmaniveauerne af det originale lægemiddel og endelig en stigning i forekomsten af toksicitet. Det er blevet bemærket, at undertrykkende aktivitet er en proces, der er det modsatte af enzyminduktion og endda kan forårsage toksiske virkninger (hovedsagelig hepatotoksiske virkninger). Virkningerne er toksiske, fordi stoffet ikke metaboliseres og hurtigt fjernes fra kroppen. i omløb i lang tid.