Aktive ingredienser: Sildenafil
Revatio 20 mg filmovertrukne tabletter
Revatio indlægssedler er tilgængelige til pakningsstørrelser:- Revatio 20 mg filmovertrukne tabletter
- Revatio 0,8 mg / ml injektionsvæske, opløsning
- Revatio 10 mg / ml pulver til oral suspension
Hvorfor bruges Revatio? Hvad er det for?
Revatio indeholder det aktive stof sildenafil, der tilhører en klasse lægemidler kaldet phosphodiesterase type 5 (PDE5) -hæmmere.
Revatio reducerer blodtrykket i lungernes blodkar ved at udvide blodkarrene i lungerne. Revatio bruges til behandling af voksne og børn og unge i alderen 1 til 17 år med højt tryk i lungernes blodkar (pulmonal arteriel hypertension).
Kontraindikationer Når Revatio ikke bør bruges
Tag ikke Revatio:
- hvis du er allergisk over for sildenafil eller et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin
- hvis du tager medicin, der indeholder nitrater, eller hvis du tager stoffer, der frigiver nitrogenoxid, f.eks. amylnitrat ("poppers"). Disse lægemidler bruges ofte til at lindre angreb af brystsmerter (eller "angina pectoris"). Revatio kan forårsage en betydelig stigning i virkningerne af disse lægemidler. Fortæl det til din læge, hvis du tager nogen af disse lægemidler. Kontakt din læge eller apotek, hvis du er i tvivl
- hvis du tager riociguat. Denne medicin bruges til at behandle "pulmonal arteriel hypertension (dvs. højt blodtryk i lungerne) og kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (dvs. højt blodtryk i lungerne sekundært til blodpropper). PDE5 -hæmmere har vist sig at kunne lide Revatio, de øger blodtrykssænkende effekt af dette lægemiddel. Fortæl det til din læge, hvis du tager riociguat eller er i tvivl.
- hvis du for nylig har haft slagtilfælde, hjerteanfald eller hvis du har haft alvorlig leversygdom eller meget lavt blodtryk (<90/50 mmHg).
- hvis du tager medicin til behandling af svampeinfektioner, såsom ketoconazol eller itraconazol eller medicin, der indeholder ritonavir (mod HIV).
- hvis du nogensinde har haft synstab forårsaget af et problem med blodgennemstrømningen til nerven i øjet kaldet non-arteritic anterior iskemic optic neuropathy (NAION).
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Revatio
Tal med din læge, før du tager Revatio, hvis:
- sygdommen skyldes obstruktion eller indsnævring af en lungeåre frem for en "arterie.
- har et alvorligt hjerteproblem.
- du har problemer med hjertekammeret.
- har forhøjet blodtryk i lungerne.
- har lavt blodtryk i ro.
- du mister store mængder kropsvæsker (dehydrering), som kan opstå, når du sveder meget, eller når du ikke drikker nok væske. Dette kan ske, hvis du er syg med feber, opkastning eller diarré.
- har en sjælden arvelig øjensygdom (retinitis pigmentosa).
- har en "abnormitet i røde blodlegemer (seglcelleanæmi), en blodlegemetumor (leukæmi), en knoglemarvstumor (multipelt myelom) eller enhver sygdom eller deformitet af penis.
- du i øjeblikket har et mavesår, en blødningsforstyrrelse (f.eks. hæmofili) eller et næseblodproblem.
- du tager medicin mod erektil dysfunktion.
Ved anvendelse til behandling af erektil dysfunktion (ED) med PDE5 -hæmmere, herunder sildenafil, er følgende visuelle bivirkninger blevet rapporteret, med hyppighed ikke kendt: delvis, pludseligt, midlertidigt eller permanent syn eller tab af synet i det ene eller begge øjne .
Hvis du oplever pludseligt fald eller synstab, skal du stoppe med at tage Revatio og straks kontakte din læge.
Der er rapporteret om længerevarende og til tider smertefulde erektioner hos mænd efter indtagelse af sildenfil.Hvis du har en erektion, der varer kontinuerligt i mere end 4 timer, skal du stoppe med at tage Revatio og straks kontakte din læge.
Særlige forholdsregler for patienter med nyre- eller leverproblemer
Hvis du har nyre- eller leverproblemer, skal du fortælle det til din læge, da din dosis muligvis skal justeres.
Børn
Revatio bør ikke gives til børn under 1 år.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre virkningen af Revatio
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig.
- Lægemidler, der indeholder nitrater eller stoffer, der frigiver nitrogenoxid, såsom amylnitrat ("poppers"). Disse lægemidler bruges ofte til at lindre angreb af angina pectoris eller 'brystsmerter' (se afsnit 2. Det skal du vide, før du tager Revatio).
- Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du allerede tager riociguat.
- Behandlinger for pulmonal arteriel hypertension (f.eks. Bosentan, iloprost) Spørg din læge eller apotek til råds, inden du tager Revatio.
- Medicin indeholdende perikon (urtemedicin), rifampicin (bruges til behandling af bakterielle infektioner), carbamazepin, phenytoin og phenobarbital (også brugt til epilepsi).
- Lægemidler, der hæmmer blodpropper (f.eks. Warfarin), selvom der ikke er påvist bivirkninger.
- Lægemidler indeholdende erythromycin, clarithromycin, telithromycin (disse er antibiotika til behandling af nogle bakterielle infektioner), saquinavir (mod HIV) eller nefazodon (mod depression), da en dosisjustering kan være påkrævet.
- Alfa-blokker-terapi (f.eks. Doxazosin) til behandling af forhøjet blodtryk eller problemer med prostata, da kombinationen af de to lægemidler kan forårsage symptomer, der kan føre til sænkning af blodtrykket (f.eks. Svimmelhed, svimmelhed).
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Revatio sammen med mad og drikke
Du bør ikke drikke grapefrugtsaft, mens du bliver behandlet med Revatio.
Graviditet og amning
Hvis du er gravid eller ammer, tror at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge eller apotek til råds, før du tager denne medicin.
Revatio bør ikke tages under graviditet, medmindre det er absolut nødvendigt. Revatio bør ikke gives til kvinder i den fertile alder, medmindre de anvender passende præventionsmetoder.
Stop amning, når du starter behandling med Revatio Revatio bør ikke gives til kvinder, der ammer, fordi det ikke vides, om medicinen passerer i modermælk.
Kørsel og brug af maskiner
Revatio kan forårsage svimmelhed og kan påvirke synet. Inden du kører og betjener maskiner, skal du være opmærksom på, hvordan du reagerer på denne medicin.
Revatio indeholder lactose
Hvis din læge har fortalt dig, at du ikke tåler nogle sukkerarter, skal du kontakte din læge, før du tager denne medicin.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Revatio: Dosering
Tag altid denne medicin nøjagtigt efter lægens anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.
For voksne er den anbefalede dosis 20 mg tre gange om dagen (taget 6-8 timers mellemrum) med eller uden mad.
Anvendelse til børn og unge
For børn og unge i alderen 1 til 17 år er den anbefalede dosis 10 mg tre gange dagligt for børn og unge ≤ 20 kg eller 20 mg tre gange om dagen for børn og unge> 20 kg, der skal tages med eller uden mad . Højere doser bør ikke bruges til børn. Denne medicin bør kun bruges ved administration af 20 mg tre gange om dagen. Andre farmaceutiske former kan være mere egnede til administration til patienter, der vejer ≤ 20 kg, og andre yngre patienter, der ikke er i stand til at sluge tabletter.
Hvis du har glemt at tage Revatio
Hvis du har glemt at tage Revatio, skal du tage den glemte dosis, så snart du husker det, og derefter fortsætte med at tage medicinen på det sædvanlige tidspunkt. Tag ikke en dobbeltdosis som erstatning for en glemt dosis.
Hvis du holder op med at tage Revatio
Pludselig stopper behandlingen med Revatio kan forværre dine symptomer. Stop ikke med at tage Revatio, medmindre din læge har bedt dig om det. Din læge kan bede dig om at reducere din dosis i løbet af et par dage, før behandlingen stoppes helt.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Overdosering Hvad skal jeg gøre, hvis du har taget for meget Revatio
Du bør ikke tage mere medicin, end din læge har ordineret til dig.
Hvis du tager mere medicin end foreskrevet, skal du straks kontakte din læge. Hvis du tager mere Revatio end du burde, kan det øge risikoen for kendte bivirkninger.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Revatio
Som al anden medicin kan Revatio have bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Hvis du oplever en af følgende bivirkninger, skal du stoppe med at tage Revatio og straks kontakte din læge:
- hvis du oplever pludseligt fald eller synstab (frekvens ikke kendt)
- hvis du får en erektion, der varer vedvarende i mere end 4 timer. Der er rapporteret om langvarige og til tider smertefulde erektioner med sildenafil med ukendt hyppighed.
Voksne
Meget almindeligt rapporterede bivirkninger (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer) var hovedpine, rødme i ansigtet, fordøjelsesbesvær, diarré og smerter i arme eller ben.
Almindeligt rapporterede bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer) omfatter: subkutane infektioner, influenzasymptomer, bihulebetændelse, nedsat antal røde blodlegemer (anæmi), væskeretention, søvnforstyrrelser, angst, hovedpine, rysten, prikkende fornemmelse, brændende fornemmelse, nedsat berøringssans, blødning i bagsiden af øjet, synseffekter, sløret syn og lysfølsomhed, påvirkning af farveopfattelse, øjenirritation, betændelse / rødme i øjnene, svimmelhed, bronkitis, næseblod, øget nasal udledning , hoste, tilstoppet næse, mavebetændelse, gastroenteritis, halsbrand, hæmorider, abdominal distension, tør mund, hårtab, rødme i huden, nattesved, muskelsmerter, rygsmerter og øget kropstemperatur.
Ikke almindeligt rapporterede bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer) omfatter: nedsat synsskarphed, dobbeltsyn, unormal fornemmelse i øjet, penisblødning, blod i sæd og / eller urin og overdreven udvikling af det mandlige bryst.
Udslæt, "pludseligt fald eller høretab" og fald i blodtryk, med frekvens ikke kendt (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data), er også blevet rapporteret.
Børn og unge
Følgende alvorlige bivirkninger er blevet rapporteret almindeligt (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer): lungebetændelse, hjertesvigt, højre hjertesvigt, hjerte-relateret chok, forhøjet blodtryk i lungerne, brystsmerter, besvimelse, luftvejsinfektion, bronkitis , viral mave- og tarminfektion, urinvejsinfektion og tandkaries.
Følgende alvorlige bivirkninger blev betragtet som behandlingsrelaterede og blev rapporteret sjældent (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer): allergiske reaktioner (såsom hududslæt, hævelse af ansigt, læber og tunge, hvæsen, vejrtrækningsbesvær eller synke), kramper , uregelmæssig hjerterytme, nedsat hørelse, åndenød, betændelse i fordøjelsessystemet, hvæsen efter vejrtrækningsproblemer.
Meget almindeligt rapporterede bivirkninger (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer) var: hovedpine, opkastning, halsinfektion, feber, diarré, influenza og næseblod.
Almindeligt rapporterede bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer) var: kvalme, øget erektion, lungebetændelse og løbende næse.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give flere oplysninger om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i måneden.
Må ikke opbevares over 30 ° C. Opbevares i den originale emballage for at beskytte mod fugt.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Andre oplysninger
Revatio indeholder
- Den aktive ingrediens er sildenafil. Hver tablet indeholder 20 mg sildenafil (som citrat).
- Hjælpestoffer er:
Indvendig del: mikrokrystallinsk cellulose, calciumhydrogenphosphat (vandfrit), croscarmellosenatrium, magnesiumstearat. Belægning: hypromellose, titandioxid (E171), lactosemonohydrat, glyceroltriacetat.
Hvordan Revatio ser ud og pakningens indhold
Revatio tabletterne er hvide, filmovertrukne og har en rund form. Tabletterne er mærket "PFIZER" på den ene side og "RVT 20" på den anden. Tabletterne fås i blisterpakninger med 90 tabletter og blisterpakninger med 300 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
REVATIO 20 mg tabletter belagt med film
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver filmovertrukket tablet indeholder 20 mg sildenafil (i form af citrat).
Hjælpestof (er) med kendt virkning
Hver tablet indeholder også 0,7 mg lactose.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukne tabletter.
Hvide, runde og bikonvekse filmovertrukne tabletter præget med "PFIZER" på den ene side og "RVT 20" på den anden.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Voksne
Behandling af voksne patienter med WHO funktionel klasse II og III pulmonal arteriel hypertension for at forbedre træningskapaciteten Der er påvist effekt ved primær pulmonal hypertension og pulmonal hypertension forbundet med vævssygdom.
Pædiatrisk population
Behandling af pædiatriske patienter i alderen 1-17 år med pulmonal arteriel hypertension. Effekt med hensyn til forbedring af træningskapaciteten eller pulmonal hæmodynamik er blevet påvist ved primær pulmonal hypertension og pulmonal hypertension forbundet med medfødt hjertesygdom (se pkt.5.1).
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Behandlingen bør kun initieres og overvåges af en læge med erfaring i behandling af pulmonal arteriel hypertension.I tilfælde af klinisk forringelse på trods af behandling med Revatio, bør behandlingsalternativer overvejes.
Dosering
Voksne
Den anbefalede dosis er 20 mg tre gange om dagen (TID). For patienter, der glemmer at tage Revatio, bør læger rådgive om at tage en dosis så hurtigt som muligt og derefter fortsætte med den normale dosis. Patienter bør ikke tage en dobbelt dosis for at kompensere for en glemt dosis.
Pædiatrisk population (1 til 17 år)
For pædiatriske patienter i alderen 1-17 år er den anbefalede dosis til patienter ≤ 20 kg 10 mg tre gange om dagen, og for patienter> 20 kg er det 20 mg tre gange om dagen. Hos pædiatriske patienter med pulmonal arteriel hypertension (Pulmonal arteriel hypertension, PAH) doser højere end de anbefalede bør ikke anvendes (se også afsnit 4.4 og 5.1). 20 mg tabletterne bør ikke bruges i tilfælde, hvor 10 mg skal administreres tre gange om dagen (TID) til yngre patienter. Andre farmaceutiske former er tilgængelige til administration til patienter, der vejer ≤ 20 kg, og andre yngre patienter, der ikke er i stand til at sluge tabletter.
Patienter, der behandles med anden medicin
Generelt bør enhver dosisjustering kun foretages efter en "omhyggelig fordel-risiko-vurdering. En dosisreduktion til 20 mg to gange dagligt bør overvejes, når sildenafil administreres til patienter, der allerede er i behandling med lægemiddelhæmmere. CYP3A4, såsom erythromycin eller saquinavir. En dosisreduktion til 20 mg en gang dagligt anbefales ved samtidig administration af mere potente CYP3A4-hæmmere, såsom clarithromycin, telithromycin og nefazodon. For anvendelse af sildenafil med flere hæmmere. Potent CYP3A4, se pkt. 4.3. Dosisjusteringer kan være påkrævet, når sildenafil administreres samtidigt med CYP3A4-inducere (se pkt. 4.5).
Særlige populationer
Ældre (≥ 65 år)
Dosisjusteringer er ikke påkrævet hos ældre patienter. Klinisk effekt målt ved afstandsafstand på 6 minutter kan være lavere hos ældre patienter.
Nedsat nyrefunktion
Hos patienter med nedsat nyrefunktion, herunder patienter med alvorlig nedsat funktion (kreatininclearance
Nedsat leverfunktion
Ingen startdosisjustering er påkrævet hos patienter med nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A og B). En dosisreduktion til 20 mg to gange dagligt bør kun overvejes efter omhyggelig risiko-fordel-vurdering, hvis behandlingen ikke tolereres godt.
Revatio er kontraindiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.3).
Pædiatrisk population
Revatios sikkerhed og virkning hos børn under 1 år er ikke klarlagt Der er ingen tilgængelige data.
Afbrydelse af behandlingen
Begrænsede data tyder på, at pludselig seponering af Revatio ikke er forbundet med pludselig forværring af pulmonal arteriel hypertension, men i tilfælde af pludselig klinisk forværring ved seponering af lægemidlet anbefales en gradvis dosisreduktion. Intensiv overvågning anbefales i tilbagetrækningsperioden.
Indgivelsesmåde
Revatio er kun til brug nu | e. Tabletterne skal tages med cirka 6 til 8 timers mellemrum på fuld eller tom mave.
04.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.
Samtidig administration med nitrogenoxiddonorer (f.eks. Amylnitrat) eller med nitrater i enhver form er kontraindiceret på grund af de hypotensive virkninger af nitrater (se afsnit 5.1).
Samtidig administration af PDE5-hæmmere, herunder sildenafil, og guanylatcyclase-stimulanter, såsom riociguat, er kontraindiceret, da det kan føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.5).
Kombination med mere potente CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Ketoconazol, itraconazol, ritonavir) (se pkt. 4.5).
Patienter, der har mistet synet på det ene øje på grund af ikke-arteritisk anterior iskæmisk optisk neuropati (Ikke-arteritisk anterior iskæmisk optisk neuropati, NAION), uanset om denne hændelse var relateret til tidligere brug af en PDE5 -hæmmer (se pkt. 4.4).
Sildenafils sikkerhed er ikke undersøgt i følgende patientundergrupper, og dets anvendelse er derfor kontraindiceret:
Alvorligt nedsat leverfunktion,
Nyere historie med slagtilfælde eller myokardieinfarkt,
Alvorlig hypotension (blodtryk
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Revatios virkning er ikke fastslået hos patienter med alvorlig pulmonal arteriel hypertension (funktionel klasse IV). Hvis den kliniske situation forværres, bør behandlinger, der anbefales i den alvorlige fase af sygdommen (f.eks. Epoprostenol), overvejes (se Fordelen / risikobalance for sildenafil er ikke etableret hos patienter med WHO funktionel klasse I pulmonal arteriel hypertension.
Der er udført undersøgelser med sildenafil i former for pulmonal arteriel hypertension (Pulmonal arteriel hypertension, PAH) relateret til primær (idiopatisk) sygdom og i former for PAH forbundet med bindevævssygdom eller medfødt hjertesygdom (se pkt.5.1). Brug af sildenafil i andre former for PAH anbefales ikke.
I den pædiatriske forlængelsesundersøgelse blev der observeret en stigning i dødsfald hos patienter, der fik højere doser end anbefalet. Derfor bør højere doser end anbefalet ikke anvendes til pædiatriske patienter med PAH (se også afsnit 4.2 og 5.1).
Retinitis pigmentosa
Sikkerheden ved brug af sildenafil er ikke undersøgt hos patienter med kendte arvelige degenerative lidelser i nethinden, som f.eks. retinitis pigmentosa (et mindretal af disse patienter har genetiske lidelser i retinale fosfodiesteraser), og derfor anbefales det ikke at bruge det.
Vasodilaterende handling
Ved ordination af sildenafil bør læger omhyggeligt overveje, om de milde til moderate vasodilatoriske virkninger af sildenafil kan have negative konsekvenser hos patienter med visse underliggende tilstande, f.eks. Hypotensive patienter, væskeforarmede patienter med alvorlig flowobstruktion. Venstre ventrikel eller autonom dysfunktion (se pkt. 4.4).
Kardiovaskulære risikofaktorer
I markedsføringsperioden for sildenafil hos mandlige personer med erektil dysfunktion er der rapporteret alvorlige kardiovaskulære hændelser, herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, pludselig hjertedød, ventrikulære arytmier, cerebrovaskulær blødning, forbigående iskæmisk anfald, hypertension og hypotension i tidsmæssig sammenhæng. "Brug af sildenafil. De fleste, men ikke alle, af disse patienter havde allerede eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer. Mange hændelser er rapporteret at forekomme under eller kort efter samleje og nogle hurtigt efter sildenafil" i fravær af seksuel aktivitet. Det er ikke muligt at afgøre, om disse begivenheder er direkte relateret til disse eller andre faktorer.
Priapisme
Sildenafil bør bruges med forsigtighed til patienter med anatomiske deformationer af penis (f.eks. Angulation, kavernøs fibrose eller Peyronies sygdom) eller til patienter med tilstande, der kan disponere for priapisme (f.eks. Seglcelleanæmi, multipelt myelom eller leukæmi).
Langvarige erektioner og priapisme er blevet rapporteret efter markedsføring med sildenafil. Hvis en erektion vedvarer i mere end 4 timer, skal patienten straks søge læge. Hvis priapisme ikke behandles med det samme, kan der opstå penisvævsskader. Og permanent tab af erektil funktion (se afsnit 4.8).
Vasoklusiv krise hos patienter med seglcelleanæmi
Sildenafil bør ikke anvendes til patienter med pulmonal hypertension sekundært til seglcelleanæmi. I en klinisk undersøgelse blev tilfælde af vaso-okklusive anfald, der krævede hospitalsindlæggelse, rapporteret oftere af patienter, der tog Revatio end dem, der fik placebo, hvilket førte til for tidlig afbrydelse af denne undersøgelse.
Begivenheder relateret til visuel funktion
Tilfælde af synsforstyrrelser er blevet rapporteret spontant i forbindelse med brug af sildenafil og andre PDE5-hæmmere. Tilfælde af ikke-arteritisk anterior iskæmisk optisk neuropati, en sjælden tilstand, er blevet rapporteret både spontant og i et observationsstudie i forbindelse med "brug af sildenafil og andre PDE5 -hæmmere (se pkt. 4.8). I tilfælde af pludselig synsforstyrrelse skal Revatio straks stoppes og alternativ behandling overvejes (se pkt. 4.3).
Alfa -blokkere
Der skal udvises forsigtighed, når sildenafil administreres til patienter behandlet med en alfablokker, da samtidig administration kan forårsage symptomatisk hypotension hos modtagelige personer (se pkt. 4.5). For at minimere udviklingen af postural hypotension skal patienterne hæmodynamisk stabiliseres med alfa-blokker-behandling, før sildenafilbehandlingen påbegyndes. Læger bør rådgive patienter om, hvad de skal gøre, hvis de har symptomer på postural hypotension.
Blødningsforstyrrelser
Undersøgelser af humane blodplader indikerer, at sildenafil forstærker antitrombocytvirkningen af natriumnitroprussid in vitro. Der er ingen oplysninger om sikkerheden ved administration af sildenafil til patienter med blødningsforstyrrelser eller med aktivt mavesår.
Derfor bør sildenafil kun administreres til disse patienter efter en "omhyggelig risiko-fordel-vurdering".
K -vitamin -antagonister
Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension kan der forekomme en øget risiko for blødning, når sildenafilbehandling påbegyndes hos patienter, der allerede tager en vitamin K -antagonist, især hos patienter med pulmonal arteriel hypertension sekundært til bindevævssygdom.
Veno-okklusiv sygdom
Der er ingen data tilgængelige om sildenafil hos patienter med pulmonal hypertension forbundet med lungeveno-okklusiv sygdom. Imidlertid er der rapporteret tilfælde af livstruende lungeødem med vasodilatatorer (hovedsageligt prostacyclin), der blev brugt til disse patienter. Skulle der derfor opstå tegn på lungeødem, når sildenafil administreres til patienter med pulmonal hypertension, bør muligheden for associeret veno-okklusiv sygdom overvejes.
Galactoseintolerance
Lactosemonohydrat er til stede i filmovertrækningen af tabletterne. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp-lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke tage denne medicin.
Brug af sildenafil med bosentan
Sildenafils effekt hos patienter, der allerede modtager bosentan -behandling, er ikke blevet påvist med sikkerhed (se pkt. 4.5 og 5.1).
Samtidig brug med andre PDE5 -hæmmere
Sildenafils sikkerhed og virkning ved administration sammen med andre PDE5 -hæmmere, herunder Viagra, er ikke undersøgt hos patienter med pulmonal arteriel hypertension.
Samtidig brug af sådanne lægemidler anbefales derfor ikke (se pkt. 4.5).
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Virkninger af andre lægemidler på sildenafil
Uddannelse in vitro
Sildenafil metaboliseres primært af cytochrom P450 (CYP) isoenzymer 3A4 (hovedvej) og 2C9 (sekundær vej). Derfor kan inhibitorer af disse isoenzymer reducere clearance af sildenafil, og inducere af disse isoenzymer kan øge clearance af sildenafil. For doseringsanbefalinger, se afsnit 4.2 og 4.3.
Uddannelse in vivo
Samtidig administration af oral sildenafil og intravenøs epoprostenol blev evalueret (se pkt. 4.8 og 5.1).
Effekten og sikkerheden af sildenafil administreret sammen med andre behandlinger for pulmonal arteriel hypertension (f.eks. Ambrisentan, iloprost) er ikke undersøgt i kontrollerede kliniske forsøg. Derfor anbefales forsigtighed i tilfælde af samtidig administration.
Sildenafils sikkerhed og virkning ved samtidig administration med andre PDE-5-hæmmere er ikke undersøgt hos patienter med pulmonal arteriel hypertension (se pkt. 4.4).
Populationsfarmakokinetisk analyse udført i kliniske undersøgelser af pulmonal arteriel hypertension indikerer en reduktion i sildenafil-clearance og / eller en stigning i oral biotilgængelighed ved administration sammen med CYP3A4-substrater og efter kombinationen af CYP3A4-substrater med betablokkere. Disse var de eneste faktorer med en statistisk signifikant indvirkning på sildenafils farmakokinetik hos patienter med pulmonal arteriel hypertension. Eksponering for sildenafil hos patienter behandlet med CYP3A4-substrater og CYP3A4-substrater plus betablokkere var henholdsvis 43% og 66% højere end hos patienter, der ikke modtog disse lægemiddelklasser. Til sildenafil var 5 gange større med 80 mg tre gange daglig dosis end eksponeringen opnået med 20 mg tre gange daglig dosis. Dette koncentrationsinterval svarer til den "stigning i sildenafil -eksponering", der er observeret i kliniske undersøgelser. , itraconazol, ritonavir).
Induktorer af CYP3A4 ser ud til at have en betydelig indvirkning på sildenafils farmakokinetik hos patienter med pulmonal arteriel hypertension, og dette blev bekræftet i interaktionsundersøgelsen in vivo udført med bosentan, en CYP3A4 -inducer.
Samtidig administration af bosentan (moderat inducer af CYP3A4, CYP2C9 og muligvis også CYP2C19) 125 mg to gange dagligt og sildenafil 80 mg tre gange dagligt (kl. stabil tilstand), udført i 6 dage hos raske frivillige resulterede i en reduktion på 63% i AUC for sildenafil. En populationsfarmakokinetisk analyse af sildenafildata hos voksne PAH-patienter i kliniske forsøg, herunder et 12-ugers studie for at evaluere "effektivitet og sikkerhed ved oral sildenafil 20 mg tre gange dagligt tilsat til en stabil dosis bosentan (62,5 mg - 125 mg to gange dagligt) indikerede en reduktion i sildenafils eksponering ved samtidig administration bosentan, svarende til den, der observeres hos raske frivillige (se pkt. 4.4 og 5.1).
Sildenafils effekt bør overvåges nøje hos patienter, der samtidig bruger stærke CYP3A4 -inducere, såsom carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, perikon og rifampicin.
Samtidig administration af ritonavir, en HIV-proteasehæmmer og meget specifik cytochrom P450-hæmmer, ved steady state (500 mg to gange om dagen) og sildenafil (100 mg enkeltdosis), resulterede i en stigning på 300 % (4 gange) sildenafil Cmax og en 1.000% (11 gange) stigning i plasma sildenafil AUC. Efter 24 timer var sildenafil plasmaniveauer stadig cirka 200 ng / ml sammenlignet med cirka 5 ng / ml påvist, når sildenafil blev administreret alene. Dette fund er i overensstemmelse med markante virkninger, som ritonavir udøver på en lang række cytochrom P450-substrater Baseret på disse farmakokinetiske resultater, er samtidig administration af sildenafil og ritonavir kontraindiceret til patienter med pulmonal arteriel hypertension (se pkt. 4.3).
Steady-state samtidig administration (1200 mg tre gange dagligt) af saquinavir, en HIV-proteasehæmmer og hæmmer af CYP3A4 og sildenafil (100 mg enkeltdosis) resulterede i en 140% stigning i sildenafil Cmax. Og en 210% stigning i sildenafil AUC Sildenafil ændrede ikke saquinavirs farmakokinetik for doseringsanbefalinger, se pkt.4.2.
Når en enkelt 100 mg dosis sildenafil blev administreret samtidigt med erythromycin, en moderat CYP3A4-hæmmer, ved steady state (500 mg to gange dagligt i 5 dage) var der en stigning på 182% i systemisk eksponering for sildenafil (AUC). Se afsnit 4.2 for doseringsanbefalinger. Hos raske mandlige frivillige var der ingen effekt af azithromycin (500 mg / dag i 3 dage) på AUC, Cmax, Tmax, elimineringskonstant eller halveringstid for sildenafil eller dets vigtigste cirkulerende metabolit. Ingen justering af den cirkulerende metabolit er nødvendig Dosering. Samtidig administration af cimetidin (800 mg), en cytochrom P450-hæmmer og ikke-specifik CYP3A4-hæmmer og sildenafil (50 mg) hos raske frivillige, resulterede i en stigning på 56% i plasmakoncentrationer af sildenafil. En dosisjustering.
De mere potente af CYP3A4 -hæmmere, f.eks. Ketoconazol og itraconazol, forventes at have virkninger, der ligner ritonavir (se afsnit 4.3). hæmmere såsom saquinavir eller erythromycin, mens der antages en 7-faldig stigning i lægemiddeleksponering. Derfor anbefales dosisjusteringer, når der anvendes CYP3A4 -hæmmere (se pkt.4.2).
Befolkningsfarmakokinetisk analyse hos patienter med pulmonal arteriel hypertension antydede, at samtidig administration af betablokkere og CYP3A4-substrater kan forårsage en yderligere stigning i sildenafils eksponering i forhold til, når CYP3A4-substrater blev administreret alene.
Grapefrugtjuice er en svag hæmmer af CYP3A4 af tarmvægtsmetabolisme og kan derfor resultere i beskedne stigninger i sildenafil plasmaniveauer. Det er ikke nødvendigt at justere dosis, men samtidig brug af sildenafil og grapefrugtjuice anbefales ikke.
Enkeltdosis administration af antacida (magnesiumhydroxid / aluminiumhydroxid) ændrede ikke biotilgængeligheden af sildenafil.
Samtidig administration af orale præventionsmidler (ethinylestradiol 30 mikrogram og levonorgestrel 150 mikrogram) ændrede ikke sildenafils farmakokinetik.
Nicorandil er en hybrid, der fungerer som et nitrat og som en medicin, der aktiverer kaliumkanaler. Som nitrat kan det forårsage alvorlige interaktioner, når det gives sammen med sildenafil (se afsnit 4.3).
Virkninger af sildenafil på andre lægemidler
Uddannelse in vitro
Sildenafil er en svag hæmmer af cytochrom P450 isoenzymer: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 (IC50> 150 μM).
Der er ingen data om interaktioner mellem sildenafil og ikke-specifikke phosphodiesterasehæmmere, såsom theophyllin eller dipyridamol.
Uddannelse in vivo
Der blev ikke observeret nogen signifikante interaktioner, når sildenafil (50 mg) blev administreret samtidigt med tolbutamid (250 mg) eller warfarin (40 mg), som begge metaboliseres af CYP2C9.
Sildenafil havde ingen signifikant effekt på atorvastatins eksponering (11% stigning i AUC), hvilket tyder på, at sildenafil ikke har nogen klinisk relevant effekt på CYP3A4. Der blev ikke observeret nogen interaktioner mellem sildenafil (100 mg enkeltdosis) og acenocoumarol.
Sildenafil (50 mg) forstærkede ikke stigningen i blødningstiden forårsaget af acetylsalicylsyre (150 mg).
Sildenafil (50 mg) forstærkede ikke de hypotensive virkninger af alkohol hos raske frivillige med et maksimalt blodalkoholindhold på 80 mg / dl.
I et studie med raske frivillige resulterede sildenafil ved steady state (80 mg tre gange dagligt) i en stigning på 50% i AUC for bosentan (125 mg to gange dagligt). En undersøgelse hos voksne PAH -patienter i baggrundsterapi med bosentan (62,5 mg - 125 mg to gange dagligt) indikerede en stigning (20% (95% CI: 9,8 - 30,8) i AUC for bosentan ved samtidig administration med sildenafil ved steady state (20 mg tre gange dagligt), hvilket er mindre end det, der observeres hos raske frivillige, når de administreres samtidigt med sildenafil 80 mg tre gange dagligt (se pkt. 4.4 og 5.1).
I en specifik interaktionsundersøgelse, hvor sildenafil (100 mg) blev administreret samtidigt med amlodipin til hypertensive patienter, var den yderligere reduktion i systolisk systolisk blodtryk 8 mmHg. Den tilsvarende yderligere reduktion i diastolisk blodtryk i ryggen var 7 mmHg Disse yderligere blodtryksreduktioner var sammenlignelige med dem, der blev set, da sildenafil blev administreret alene til raske frivillige.
I tre specifikke interaktionsundersøgelser blev alfa-blokkeren doxazosin (4 mg og 8 mg) og sildenafil (25 mg, 50 mg eller 100 mg) administreret samtidigt til patienter med godartet prostatahypertrofi (BPH) stabiliseret med terapi I disse studiepopulationer blev yderligere gennemsnitlige reduktioner i liggende systolisk og diastolisk blodtryk på henholdsvis 7/7 mmHg, 9/5 mmHg og 8/4 mmHg og gennemsnitlige yderligere reduktioner i stående blodtryk blev observeret. 6/6 mmHg, 11/4 mmHg og 4/5 mmHg Da sildenafil og doxazosin blev administreret sammen til patienter stabiliseret på doxazosinbehandling, har der været sjældne rapporter om patienter, der oplever symptomatisk postural hypotension.
Disse tilfælde omfattede svimmelhed og svimmelhed, men ikke synkope. Samtidig administration af sildenafil og alfa-blokkere til behandlede patienter kan forårsage symptomatisk hypotension hos modtagelige personer (se pkt. 4.4).
Sildenafil (100 mg enkeltdosis) ændrede ikke steady state -farmakokinetikken for HIV -proteasehæmmeren, saquinavir, som er et substrat / en hæmmer af CYP3A4.
I overensstemmelse med de etablerede virkninger på nitrogenoxid / cGMP-vejen (se pkt. 5.1) er det blevet observeret, at sildenafil forstærker de hypotensive virkninger af nitrater, og derfor er samtidig administration med nitrogenoxiddonorer eller nitrater i enhver form kontraindiceret (se pkt.4.3) .
Riociguat: Prækliniske undersøgelser har vist en additiv systemisk blodtrykssænkende effekt, når PDE5 -hæmmere blev kombineret med riociguat. Kliniske undersøgelser har vist, at riociguat øger den hypotensive effekt af PDE5 -hæmmere. Der var ingen tegn på en gunstig klinisk effekt af kombinationen i den undersøgte population. Samtidig brug af riociguat med PDE5 -hæmmere, herunder sildenafil, er kontraindiceret (se pkt. 4.3).
Sildenafil havde ikke en klinisk signifikant indvirkning på plasmaniveauerne af orale præventionsmidler (ethinylestradiol 30 mcg og levonorgestrel 150 mcg).
Pædiatrisk population
Interaktionsundersøgelser er kun blevet udført hos voksne.
04.6 Graviditet og amning
Kvinder i den fertile alder og prævention hos mænd og kvinder
På grund af mangel på data om virkningerne af Revatio hos gravide kvinder, anbefales Revatio ikke til kvinder i den fertile alder, medmindre de også anvender passende præventionsmidler.
Graviditet
Der er ingen data tilgængelige om brugen af sildenafil til gravide Dyrestudier indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger med hensyn til graviditet og embryonal / fosterudvikling. Dyrestudier har vist toksicitet ved postnatal udvikling (se pkt. 5.3).
På grund af mangel på data bør Revatio ikke anvendes til gravide, medmindre det er strengt nødvendigt.
Fodringstid
Det vides ikke, om sildenafil passerer i modermælk. Revatio bør ikke gives til kvinder, der ammer.
Fertilitet
Ikke-kliniske data afslørede ingen særlig fare for mennesker baseret på konventionelle fertilitetsundersøgelser (se pkt. 5.3).
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Revatio påvirker moderat evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
Da der blev rapporteret svimmelhed og forstyrret syn i kliniske forsøg med sildenafil, bør patienterne være opmærksomme på, hvordan de reagerer på Revatio, før de kører bil eller betjener maskiner.
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
I det afgørende placebokontrollerede studie af Revatio ved pulmonal arteriel hypertension blev i alt 207 patienter randomiseret til og behandlet med Revatio i doser på 20 mg, 40 mg eller 80 mg TID, og 70 patienter blev randomiseret til placebo.Behandlingens varighed var 12 uger. Hos patienter, der blev behandlet med sildenafil i doser på 20 mg, 40 mg og 80 mg TID, var den samlede behandlingsafbrydelse henholdsvis 2,9%, 3,0% og 8,5% sammenlignet med 2,9% med placebo. Af de 277 behandlede forsøgspersoner i det centrale studie var 259 indskrevet i et langtidsforlængelsesstudie. Doser op til 80 mg tre gange om dagen blev administreret (4 gange den anbefalede dosis på 20 mg). tre gange om dagen) og efter 3 år blev 87% af 183 patienter, der gennemgik studiebehandling, tog Revatio 80 mg TID.
I en placebokontrolleret undersøgelse udført med Revatio som en tillægsbehandling til intravenøs epoprostenol ved pulmonal arteriel hypertension blev i alt 134 patienter behandlet med Revatio (forudindstillet titrering fra 20 mg til 40 mg og derefter til 80 mg, tre gange dagligt, baseret på tolerabilitet) og epoprostenol og 131 patienter blev behandlet med placebo og epoprostenol. Behandlingsvarigheden var 16 uger. Den samlede hyppighed af behandlingsafbrydelse hos sildenafil / epoprostenol -behandlede patienter på grund af bivirkninger var 5,2% sammenlignet med 10,7% hos placebo / epoprostenol -behandlede patienter. Tidligere urapporterede bivirkninger, der forekom hyppigere i behandlingsgruppen sildenafil / epoprostenol, var okulær hyperæmi, sløret syn, nasal overbelastning, nattesved, rygsmerter og mundtørhed. Kendte bivirkninger som hovedpine, rødme i ansigtet, smerter i ekstremiteter og ødem blev observeret oftere hos patienter behandlet med sildenafil / epoprostenol end hos placebo / epoprostenolbehandlede patienter. Af de forsøgspersoner, der gennemførte det indledende studie, var 242 indskrevet i et langsigtet forlængelsesstudie. Doser på op til 80 mg TID blev administreret, og efter 3 år tog 68% af 133 patienter, der gennemgik studiebehandling, Revatio 80 mg TID.
I de to placebokontrollerede undersøgelser var bivirkninger generelt milde til moderate i sværhedsgrad. De mest almindeligt rapporterede bivirkninger i forbindelse med brug af Revatio (procent større end eller lig med 10%) sammenlignet med placebo var hovedpine, rødme, dyspepsi, diarré og smerter i ekstremiteter.
Tabel over bivirkninger
Bivirkninger, der forekom med> 1% hos patienter behandlet med Revatio, og som var hyppigere (forskel> 1%) med Revatio i det centrale studie eller de samlede data for Revatio, der dækker både placebokontrollerede undersøgelser af pulmonal arteriel hypertension, kl. doser på 20, 40 eller 80 mg TID, er angivet i nedenstående tabel grupperet efter klasse og frekvens (meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til
Inden for hver frekvensgruppe præsenteres bivirkninger efter faldende sværhedsgrad.
Erfaringsrapporter efter markedsføring er angivet med kursiv.
* Disse bivirkninger / reaktioner er blevet rapporteret hos patienter, der fik sildenafil for mandlig erektil dysfunktion (DEM).
Pædiatrisk population
I den placebokontrollerede undersøgelse af Revatio hos patienter i alderen 1-17 år med pulmonal arteriel hypertension blev i alt 174 patienter behandlet tre gange dagligt med lavdosis Revatio-behandlinger (10 mg hos patienter> 20 kg; ingen patienter ≤ 20 kg modtog den lave dosis), medium (10 mg hos patienter ≥ 8-20 kg; 20 mg hos patienter ≥ 20-45 kg; 40 mg hos patienter> 45 kg) eller høj (20 mg hos patienter ≥ 8-20 kg; 40 mg hos patienter ≥ 20-45 kg; 80 mg hos patienter> 45 kg), og 60 blev behandlet med placebo.
Bivirkningsprofilen, der blev observeret i denne pædiatriske undersøgelse, var generelt i overensstemmelse med den hos voksne (se tabellen ovenfor). De mest almindelige bivirkninger, der forekom (med en frekvens ≥ 1%) hos patienter behandlet med Revatio (kombinerede doser) og med en frekvens> 1% hos patienter behandlet med placebo var pyreksi, infektioner i øvre luftveje (11,5% hver), opkastning ( 10,9%), øget erektion (inklusive spontan penis erektion hos mænd) (9,0%), kvalme, bronkitis (4,6% hver), faryngitis (4,0%), rhinoré (3,4%) og lungebetændelse, rhinitis (2,9% hver).
Af de 234 pædiatriske forsøgspersoner, der blev behandlet i det kortvarige placebokontrollerede studie, kom 220 ind i det langsigtede forlængelsesstudie. Personer, der modtog aktiv sildenafilterapi, fortsatte med det samme behandlingsregime, mens dem i placebogruppen i det kortvarige studie blev randomiseret igen til sildenafilbehandling. De mest almindelige bivirkninger, der blev rapporteret gennem hele kort- og langtidsundersøgelsernes varighed, lignede generelt dem, der blev set i korttidsstudiet. Bivirkninger rapporteret hos> 10%af 229 sildenafilbehandlede forsøgspersoner (kombineret dosisgruppe, herunder 9 patienter, der ikke var fortsat i langtidsstudiet) var: infektion i øvre luftveje (31%), hovedpine (26%), opkastning ( 22%), bronkitis (20%), faryngitis (18%), pyreksi (17%), diarré (15%), influenza og epistaxis (12%hver). De fleste af disse bivirkninger blev anset for at være milde til moderate i sværhedsgrad.
Alvorlige bivirkninger blev rapporteret hos 94 (41%) af de 229 forsøgspersoner, der fik sildenafil. Af de 94 forsøgspersoner, der rapporterede en alvorlig bivirkning, var 14/55 forsøgspersoner (25,5%) i lavdosisgruppen, 35/74 forsøgspersoner (47,3%) i mellemdosisgruppen og 45/100 forsøgspersoner (45%) til høje dosisgruppe. De mest almindelige alvorlige bivirkninger rapporteret med en frekvens ≥1% hos patienter, der fik sildenafil (kombinerede doser) var: lungebetændelse (7,4%), hjertesvigt, pulmonal hypertension (5,2% hver), infektion i øvre luftveje (3,1%), højre ventrikelsvigt, gastroenteritis (2,6% hver), synkope, bronkitis, bronchopneumoni, pulmonal arteriel hypertension (2,2% hver), brystsmerter, tandkaries (1,7% hver), kardiogent shock, viral gastroenteritis, urinvejsinfektion (1,3% hver) .
Følgende alvorlige bivirkninger blev betragtet som behandlingsrelaterede: enterocolitis, anfald, overfølsomhed, stridor, hypoxi, sensorineural høretab og ventrikulær arytmi.
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør kontinuerlig overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem.
04.9 Overdosering
I frivillige undersøgelser med enkeltdoser på op til 800 mg lignede bivirkningerne dem, der blev set med lavere doser, men forekomsten og sværhedsgraden af hændelser blev øget. Med enkeltdoser på 200 mg steg forekomsten af bivirkninger (hovedpine, rødme, svimmelhed, dyspepsi, nasal overbelastning og synsforstyrrelser).
I tilfælde af overdosering bør der træffes nødvendige standardunderstøttende foranstaltninger.
Hæmodialyse fremskynder ikke renal clearance, fordi sildenafil er stærkt bundet til plasmaproteiner og ikke elimineres i urinen.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: Urologiske lægemidler, der anvendes ved erektil dysfunktion, ATC -kode: G04B E03
Handlingsmekanisme
Sildenafil er en potent selektiv hæmmer af cGMP-specifik phosphodiesterase type 5 (PDE5), enzymet, der er ansvarlig for nedbrydning af cGMP.Ud over tilstedeværelsen af dette enzym i penisens carvenøse krop findes PDE5 også i den glatte muskel af skibene Derfor øger sildenafil cGMP i pulmonal vaskulære glatte muskelceller, hvilket resulterer i afslapning.For patienter med pulmonal arteriel hypertension kan dette føre til vasodilatation af det lungevaskulære leje og i mindre grad vasodilatation af det systemiske kredsløb.
Farmakodynamiske virkninger
Undersøgelser in vitro vist, at sildenafil har en selektivitet til PDE5. Dens effekt er højere for PDE5 end for andre phosphodiesteraser. Den har en 10 gange højere selektivitet end den for PDE6, som er involveret i fototransduktion af nethinden. Det har en selektivitet 80 gange højere end for PDE1 og over 700 gange for PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 og 11. Specifikt er selektiviteten af sildenafil for PDE5 4.000 gange højere end for PDE3, specifikt cAMP phosphodiesterase isoenzym involveret i kontrollen af hjertets kontraktilitet.
Sildenafil forårsager milde og forbigående fald i systemisk blodtryk, som i de fleste tilfælde ikke udmønter sig i kliniske effekter. Efter kronisk administration af 80 mg tre gange dagligt hos patienter med systemisk hypertension var den gennemsnitlige ændring i systolisk og diastolisk tryk fra baseline en reduktion på henholdsvis 9,4 mmHg og 9,1 mmHg. Efter kronisk administration af 80 mg tre gange dagligt hos patienter med lungebetændelse arteriel hypertension blev observeret mindre effekter af blodtryksreduktion (en reduktion i både systolisk og diastolisk blodtryk med 2 mmHg). Ved den anbefalede dosis på 20 mg tre gange om dagen blev der ikke set nogen reduktion i systolisk blodtryk eller diastolisk.
Administration af orale enkeltdoser af sildenafil op til 100 mg til raske frivillige gav ingen klinisk relevante virkninger på EKG Efter kronisk administration af 80 mg tre gange dagligt til patienter med pulmonal arteriel hypertension blev der ikke rapporteret klinisk relevante effekter til EKG.
I en undersøgelse af de hæmodynamiske virkninger af en enkelt oral dosis på 100 mg sildenafil hos 14 patienter med alvorlig koronararteriesygdom (Koronararteriesygdom, CAD) (stenose af mindst en "kranspulsår> 70%), gennemsnitlige systoliske og diastoliske blodtryksværdier faldt med henholdsvis 7% og 6% fra baseline. Gennemsnitligt systolisk lungetryk faldt med 9% Sildenafil ændrede ikke hjerteeffekt og forringede ikke blodcirkulationen gennem stenotiske kranspulsårer.
Hos nogle forsøgspersoner blev der ved hjælp af Farnsworth-Munsell 100 HUE-testen, en "time efter administration af en 100 mg dosis, påvist små og forbigående ændringer i farveopfattelsen (blå / grøn) uden synlige virkninger. 2 timer efter administration. Det antages, at mekanismen bag denne ændring i farveopfattelse er relateret til inhibering af PDE6, som er involveret i fototransduktionskaskaden i nethinden. Sildenafil ændrer ikke synsskarphed eller farvesans.I et placebokontrolleret studie med et lille antal patienter (n = 9) med dokumenteret tidlig aldersrelateret makuladegeneration viste brugen af sildenafil (enkelt dosis på 100 mg) ingen klinisk signifikant ændringer af de udførte synstest (synsskarphed, Amsler reticle, evne til at opfatte farver med simulering af trafiklys, Humphrey perimetri og fotostress).
Klinisk effekt og sikkerhed
Effekt hos voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension (PAH)
En randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse blev udført hos 278 patienter med primær pulmonal arteriel hypertension, pulmonal arteriel hypertension forbundet med bindevævssygdom og pulmonal arteriel hypertension efter kirurgisk reparation af medfødte hjertelæsioner. Randomiseret til en af fire behandlingsgrupper : placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg eller sildenafil 80 mg, tre gange dagligt. Af de 278 randomiserede patienter modtog 277 mindst en dosis studielægemiddel. Studiepopulationen bestod af 68 (25%) mænd og 209 ( 75%) kvinder med en gennemsnitsalder på 49 år (rækkevidde: 18-81 år) og med en 6-minutters afstandsmåling ved baseline mellem 100 og 450 meter (inklusive) (gennemsnit = 344 meter). Primær pulmonal hypertension blev diagnosticeret hos 175 patienter (63%), pulmonal arteriel hypertension med bindevævssygdom blev diagnosticeret hos 84 patienter (30%), og pulmonal arteriel hypertension efter operation blev diagnosticeret hos 18 patienter (7%), der reparerede medfødte hjertedeformationer . De fleste af patienterne var i WHO Functional Class II (107/277; 39%) eller III (160/277; 58%) med en gennemsnitlig gåafstand på 6 minutter ved baseline på henholdsvis 378 og 326 meter; færre patienter var i klasse I (1/277; 0,4%) eller IV (9/277; 3%). Patienter med venstre ventrikel udstødningsfraktion venstre ventrikel
Sildenafil (eller placebo) blev tilføjet til patienternes baggrundsbehandling, som kunne have inkluderet en kombination af antikoagulantia, digoxin, calciumkanalblokkere, diuretika eller ilt. Anvendelse af prostacyclin, prostacyclinanaloger og endothelinreceptorantagonister var ikke tilladt som supplerende behandling, og tilsætning af arginin var heller ikke tilladt. Patienter, der ikke reagerede på tidligere behandling med bosentan, blev ekskluderet fra undersøgelsen.
Det primære effektmål var ændringen fra baseline i 6 minutters gåafstand (6MWD) efter 12 uger. Der blev observeret en statistisk signifikant stigning i 6MWD i alle 3. sildenafilbehandlede grupper sammenlignet med placebo. De placebokorrigerede stigninger i 6MWD var 45 meter (s
Ved analyse af WHO's funktionelle klasse blev der observeret en statistisk signifikant stigning i 6MWD i dosisgruppen på 20 mg. For klasse II og III blev der observeret placebokorrigerede stigninger på henholdsvis 49 meter (p = 0,0007) og 45 meter (p = 0,0031).
Forbedringen i 6MWD var tydelig efter 4 ugers behandling, og denne effekt blev opretholdt i uge 8 og 12. Resultaterne var generelt konsistente i undergrupperne baseret på ætiologi (primær pulmonal arteriel hypertension og forbundet med bindevævssygdom), WHO funktionel klasse, køn , race, geografisk område, gennemsnitligt pulmonal arterielt tryk (betyder pulmonal arterielt tryk - mPAP) og pulmonal vaskulær resistensindeks (Pulmonal vaskulær resistensindeks - PVRI).
Patienter med alle doser sildenafil opnåede statistisk signifikante reduktioner i middel pulmonal arterielt tryk (mPAP) og pulmonal vaskulær resistens (PVR) sammenlignet med patienter behandlet med placebo. Effekterne af placebokorrigeret behandling på mPAP var - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01) og - 5,1 mmHg (p
En større andel af patienterne, der modtog hver af sildenafil -doserne (dvs. 28%, 36%og 42%af forsøgspersonerne, der tog sildenafil i doser på henholdsvis 20 mg, 40 mg og 80 mg TID) viste forbedring til mindst én WHO -funktionsklasse efter 12 uger sammenlignet med placebo (7%). De respektive oddsforhold var 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) og 5,75 (p
Langsigtede overlevelsesdata i den naive befolkning
Patienter, der var indskrevet i det centrale studie, var berettiget til at deltage i et åbent langtidsforlængelsesstudie. Efter 3 år tog 87% af patienterne en dosis på 80 mg TID. I alt 207 patienter blev behandlet med Revatio i hovedundersøgelsen, og deres langsigtede overlevelse blev evalueret i mindst 3 år. I denne population blev Kaplan -Meier overlevelsesestimater efter 1, 2 og 3 år var henholdsvis 96%, 91%og 82%. Hos patienter med WHO funktionel klasse II ved baseline var overlevelsen ved 1, 2 og 3 år 99%, 91%og 84% henholdsvis og for patienter med WHO funktionel klasse III ved baseline var det henholdsvis 94%, 90%og 81%.
Virkning hos voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension (når Revatio bruges i kombination med epoprostenol)
En randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse blev udført hos 267 patienter med intravenøs epoprostenol stabiliseret pulmonal arteriel hypertension. Patienter med pulmonal arteriel hypertension inkluderede patienter med primær pulmonal arteriel hypertension (212/267; 79%) og med pulmonal arteriel hypertension associeret med bindevævssygdom (55/267; 21%). De fleste patienter var WHO Functional Class II (68/267; 26%) eller III (175/267; 66%); et antal patienter var funktionel klasse I (3/ 267; 1%) eller IV (16/267; 6%) ved baseline; for et lille antal patienter (5/267; 2%) var WHO's funktionelle klasse ikke bemærket.
Patienter blev randomiseret til placebo- eller sildenafilbehandling (med forudbestemt titrering fra 20 mg og stigende til 40 mg op til 80 mg, tre gange dagligt, baseret på tolerabilitet), når de blev brugt i kombination med epoprostenol intravenøst intravenøst.
Det primære effekt-endepunkt var ændringen fra baseline til uge 16. i testen på 6 minutter. Der var en statistisk signifikant klinisk fordel ved sildenafil i forhold til placebo i en 6-minutters gåafstand. Placebokorrigeret gennemsnitlig stigning over en afstand på 26 meter blev observeret til fordel for sildenafil (95% CI: 10,8, 41,2) (p = 0,0009). For patienter med en baseline gåafstand ≥ 325 meter var behandlingseffekten 38,4 meter til fordel for sildenafil; for patienter med en afstand gået ved baseline
Patienter behandlet med sildenafil opnåede en statistisk signifikant reduktion i middel pulmonal blodtryk (mPAP) sammenlignet med patienter behandlet med placebo. En placebokorrigeret gennemsnitlig behandlingseffekt på -3,9 mmHg blev observeret til fordel for sildenafil (95% CI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Et sekundært endepunkt er angive tiden til klinisk forværring, defineret som tiden fra randomisering til begyndelsen af den første begivenhed med klinisk forværring (død, lungetransplantation, start af bosentanbehandling eller klinisk forringelse, der kræver ændring af epoprostenolbehandling). Behandling med sildenafil forlængede signifikant tiden til klinisk forværring af pulmonal arteriel hypertension sammenlignet med placebo (p = 0,0074) .Klinisk forværrede hændelser forekom hos 23 patienter i placebogruppen (17,6%). Sammenlignet med 8 patienter i sildenafilbehandlingsgruppen (6,0 %).
Langsigtede overlevelsesdata i baggrundsstudiet med epoprostenol
Patienter, der var indskrevet i epoprostenol-tillægsbehandlingsstudiet, var berettiget til at blive optaget i et åbent forlænget forlængelsesstudie. Efter 3 år tog 68% af patienterne en dosis på 80 mg TID. I alt blev 134 patienter behandlet med Revatio i den indledende undersøgelse og deres langsigtede overlevelse blev vurderet i mindst 3 år.I denne population var estimaterne på 1, 2 og 3-årige Kaplan-Meier overlevelse henholdsvis 92%, 81% og 74% .
Effekt og sikkerhed hos voksne patienter med PAH (brug i kombination med bosentan)
En randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse blev udført på 103 klinisk stabile forsøgspersoner med PAH (WHO funktionel klasse II og III), der havde været på bosentan i mindst tre måneder. Patienter med PAH inkluderede personer med PAH. Primær og PAH patienter blev randomiseret til enten placebo eller sildenafil (20 mg tre gange dagligt) i kombination med bosentan (62,5-125 mg to gange dagligt).
Det primære effektmål var en ændring i 6MWD fra baseline i uge 12. Resultaterne tyder på, at der ikke er nogen signifikant forskel i den gennemsnitlige ændring fra baseline i 6MWD fundet mellem sildenafil (20 mg tre gange dagligt) og placebo (13, 62 m (95 % CI: -3,89 til 31,12) og 14,08 m (henholdsvis 95% CI: -1,78 til 29,95)).
Forskelle i 6MWD blev observeret mellem patienter med primær PAH og patienter med PAH forbundet med bindevævssygdom. For forsøgspersoner med primær PAH (67 forsøgspersoner) var de gennemsnitlige ændringer fra baseline 26,39 m (95% CI: 10,70 til 42,08) og 11,84 m (95% CI: -8,83 til 32,52) for henholdsvis sildenafil- og placebogrupperne. For personer med PAH forbundet med bindevævssygdom (36 forsøgspersoner) var de gennemsnitlige ændringer fra baseline imidlertid -18,32 m (95% CI: -65,66 til 29,02) og 17,50 m (95% CI: -9,41 til 44,41), for henholdsvis sildenafil- og placebogrupperne.
Samlet set var bivirkninger generelt ens mellem de to behandlingsgrupper (sildenafil plus bosentan vs. bosentan alene) og var i overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil for sildenafil taget som monoterapi (se pkt. 4.4 og 4.5).
Pædiatrisk population
I alt 234 forsøgspersoner i alderen 1 til 17 år blev behandlet i et randomiseret, dobbeltblindet, multicenter, placebokontrolleret, parallelgruppevariabel dosisstudie. Emner (38% mænd og 62% kvinder) havde en kropsvægt ≥ 8 kg og havde primær pulmonal hypertension (PPH) [33%] eller pulmonal arteriel hypertension (PAH) sekundært til medfødt hjertesygdom [systemisk-pulmonal shunt 37% , kirurgisk reparation 30%]. I dette forsøg var 63 af 234 patienter (27%) i alderen og 171 af 234 patienter (73%) var 7 år eller ældre (lavdosis sildenafil = 40; mellemdosis = 38; og høj dosis = 49; placebo = 44) . De fleste forsøgspersoner tilhørte WHO funktionel klasse I (75/234; 32%) eller klasse II (120/234; 51%) ved baseline; færre patienter tilhørte klasse III (35/234; 15%) eller klasse IV (1/ 234; 0,4%); for nogle patienter (3/234; 1,3%) var WHO's funktionelle klasse ikke kendt.
Patienterne havde aldrig modtaget specifik behandling for PAH, og brug af prostacyclin, prostacyclinanaloger og endotelinreceptorantagonister var ikke tilladt i undersøgelsen, og det var heller ikke tilskud med arginin, nitrater, alfablokkere og potente inhibitorer. Af CYP450 3A4. Den primære Formålet med undersøgelsen var at evaluere effekten af 16 ugers kronisk oral sildenafilbehandling hos pædiatriske patienter for at forbedre træningsevnen ifølge testen.
Kardiopulmonal træning (Kardiopulmonal træningstest, CPET) hos patienter, der udviklede nok til at tillade test (n = 115). Sekundære endepunkter omfattede hæmodynamisk overvågning, symptomvurdering, WHO funktionsklasse, ændringer i baggrundsbehandling og livskvalitetsmålinger.
Emnerne blev fordelt i en af tre sildenafilbehandlingsgrupper: de fik Revatio-behandlinger tre gange dagligt ved lave (10 mg), mellem (10-40 mg) eller høje (20-80 mg) doser eller placebo. De faktiske doser administreret i en gruppe afhænger af kropsvægt (se pkt. 4.8). Procentdelen af patienter, der blev behandlet med understøttende medicin ved baseline (antikoagulantia, digoxin, calciumkanalblokkere, diuretika og / eller ilt) var ens i sildenafil -kombinationsbehandlingsgruppen (47,7%) og i placebo -behandlingsgruppen (41,7%).
Det primære endepunkt var den placebokorrigerede procentvise ændring i top VO2 fra baseline til uge 16, baseret på CPET i de kombinerede dosisgrupper (tabel 2.) I alt 106 af 234 forsøgspersoner (45 %), som omfattede børn ≥ 7 år alder, der udviklede sig nok til at tillade test. Oxygenforbrugte børn (VO2) var sammenlignelige i alle sildenafilbehandlingsgrupper (17,37 til 18,03 ml / kg / min) og lidt højere for placebo -behandlingsgruppen (20,02 ml / kg / min). Resultaterne af hovedanalysen (kombinerede dosisgrupper versus placebo) var ikke statistisk signifikante (p = 0,056) (se tabel 2.) Den estimerede forskel mellem middeldosen sildenafil og placebo var 11,33 % (95 % CI: 1,72 til 20,94 ) (se tabel 2).
Tabel 2: Placebo-korrigeret procentændring i top VO2 fra baseline ved aktive behandlingsgrupper
n = 29 for placebogruppen
Estimater baseret på ANCOVA med justeringer for VO2 -kovariater, topbaseline, ætiologi og kropsvægtgrupper
Doserelaterede forbedringer blev observeret med pulmonal vaskulær resistensindeks (Pulmonal vaskulær resistensindeks, PVRI) og middel pulmonal arterielt tryk (betyder pulmonal arterielt tryk, mPAP). Mellem- og højdosis -sildenafilgrupperne viste begge reduktioner i PVRI sammenlignet med placebo på henholdsvis 18% (95% CI: 2% til 32%) og 27% (95% CI: 14% til 39%); mens lavdosisgruppen ikke viste nogen signifikant forskel i forhold til placebo (2% forskel). Mellem- og højdosis sildenafilgrupper viste ændringer i mPAP fra baseline sammenlignet med placebo på henholdsvis -3,5 mmHg (95% CI: -8,9, 1,9) og -7,3 mmHg (95% IC: -12,4; -2,1); mens lavdosisgruppen viste en lille forskel i forhold til placebo (forskel på 1,6 mmHg). Med hjerteindekset blev der observeret forbedringer i alle tre sildenafilgrupper sammenlignet med placebo, 10%, 4% og 15% for henholdsvis lav-, mellem- og højdosisgrupperne.
Betydelige forbedringer i funktionel klasse blev kun påvist hos personer med høj sildenafil dosis sammenlignet med placebo. Oddsforholdene for sildenafilgrupperne med lav, medium og høj dosis i forhold til placebo var 0,6 (95% CI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75, 6)., 69) og 4,52 (95% CI: 1,56; 13,10).
Langsigtede data om forlængelsesundersøgelser
Af de 234 pædiatriske forsøgspersoner, der blev behandlet i det kortvarige placebokontrollerede studie, kom 220 ind i det langsigtede forlængelsesstudie. Emner, der blev tildelt placebogruppen i det korttidsstudie, blev randomiseret igen til sildenafilbehandling; forsøgspersoner, der vejede ≤ 20 kg, kom ind i mellem- eller højdosisgrupperne (1: 1), mens forsøgspersoner, der vejede> 20 kg, kom ind i lav-, mellem- eller højdosisgrupperne (1: 1: 1). Af de 229 forsøgspersoner, der generelt modtog sildenafil, var 55, 74 og 100 forsøgspersoner i henholdsvis lav-, mellem- og højdosisgrupperne. I løbet af kort- og langtidsundersøgelserne var den samlede behandlingsvarighed fra dobbeltblind initiering for hvert enkelt individ fra 3 til 3.129 dage. I sildenafilbehandlingsgrupperne var medianvarigheden af sildenafilbehandling 1.696 dage (ekskl. 5 forsøgspersoner, der fik dobbeltblind placebo, og som ikke blev behandlet i det langsigtede forlængelsesstudie).
Kaplan-Meier 3-års overlevelsesestimater hos patienter> 20 kg i vægt ved baseline var henholdsvis 94%, 93%og 85%i lav-, mellem- og højdosisgrupperne; for patienter ≤ 20 kg i vægt ved baseline var estimater for overlevelse 94% og 93% for forsøgspersoner i henholdsvis mellem- og højdosisgrupperne (se pkt. 4.4 og 4.8).
I alt blev 42 dødsfald rapporteret under undersøgelsen, både under behandling og rapporteret under overlevelse. 37 dødsfald opstod forud for Dataovervågningsudvalgets beslutning om at skalere dosis til patienter til en lavere dosis, baseret på ubalancen i dødelighedsdata fundet med stigende sildenafil -doser. Blandt disse 37 dødsfald var antallet (%) dødsfald 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) og 22/100 (22%) i henholdsvis lav-, mellem- og højdosisgrupperne. 5 dødsfald Dødsårsagerne var relateret til pulmonal arteriel hypertension. Højere doser end de anbefalede bør ikke anvendes til pædiatriske patienter med pulmonal arteriel hypertension (se pkt. 4.2 og 4.4).
Peak VO2 blev vurderet 1 år efter starten af den placebokontrollerede undersøgelse. Af de sildenafilbehandlede forsøgspersoner, der udviklede sig til at tillade CPET, viste 59/114 forsøgspersoner (52%) ingen forværring af Peak VO2 siden initiering af sildenafilbehandling. Tilsvarende havde 191 af 229 forsøgspersoner (83%), der modtog sildenafil, enten vedligeholdt eller forbedret deres WHO-funktionsklasse ved 1-årsvurderingen.
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser af Revatio hos nyfødte med pulmonal arteriel hypertension (PAH) (se afsnit 4.2 for information om pædiatrisk brug).
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Sildenafil absorberes hurtigt. Maksimal plasmakoncentration opnås inden for 30 til 120 minutter (median 60 minutter) efter oral administration i fastende tilstand. Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed efter oral administration er 41% (område 25-63%). Efter oral administration tre gange om dagen stiger AUC og C proportionalt over dosisområdet 20-40 mg. Efter oral administration af 80 mg tre gange om dagen blev der observeret en stigning i plasmaniveauer af sildenafil større end en dosisproportional stigning. Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension var den orale biotilgængelighed af sildenafil efter administration af 80 mg tre gange dagligt i gennemsnit 43% (90% CI: 27% -60%) højere end ved de lavere doser.
Når sildenafil tages til måltider, reduceres absorptionshastigheden med en gennemsnitlig forsinkelse i T på 60 minutter og en gennemsnitlig reduktion i C på 29%. Absorptionsgraden blev imidlertid ikke signifikant påvirket (AUC reduceret med 11%).
Fordeling
Den gennemsnitlige steady state -distributionsvolumen for sildenafil (Vss), dvs. vævsfordeling, er 105 l. Efter brug af orale doser på 20 mg tre gange dagligt er gennemsnit til maksimal total plasmakoncentration af sildenafil ved steady state cirka 113 ng / ml.
Sildenafil og dets vigtigste cirkulerende metabolit N-desmethyl er 96% bundet til plasmaproteiner.Proteinbinding er uafhængig af de samlede lægemiddelkoncentrationer.
Biotransformation
Sildenafil metaboliseres hovedsageligt af hepatiske mikrosomale isoenzymer CYP3A4 (hovedvej) og CYP2C9 (sekundær vej). Hovedmetabolitten stammer fra N-demethylering af sildenafil. Denne metabolit har en selektivitetsprofil for phosphodiesterase svarende til sildenafils og en potens in vitro for PDE5 cirka 50% af det for uændret lægemiddel.
N-desmethylmetabolitten metaboliseres yderligere med en terminal halveringstid på ca. 4 timer.
Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension er plasmakoncentrationer af N-desmethylmetabolitten cirka 72% af sildenafils koncentration efter administration af 20 mg tre gange dagligt (hvilket resulterer i et 36% bidrag til de farmakologiske virkninger af sildenafil). Den resulterende effekt på virkning kendes ikke.
Eliminering
Den samlede kropsclearance for sildenafil er 41 l / t og terminal halveringstid er 3-5 timer. Efter oral eller intravenøs administration elimineres sildenafil som metabolitter, hovedsageligt i fæces (ca. 80% af den administrerede orale dosis). Og til en mindre omfang i urinen (ca. 13% af den administrerede orale dosis).
Farmakokinetik i særlige grupper af patienter
Ældre borgere
En reduktion i sildenafil-clearance blev observeret hos ældre raske frivillige (≥ 65 år), med plasmakoncentrationer af sildenafil og den aktive metabolit N-desmethyl cirka 90% højere end dem, der blev fundet hos yngre raske frivillige (18-45 år).) På grund af aldersrelaterede forskelle i plasmaproteinbinding var den tilsvarende stigning i frie sildenafil-plasmakoncentrationer cirka 40%.
Nedsat nyrefunktion
Hos frivillige med let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance = 30-80 ml / min) blev der ikke observeret ændringer i sildenafils farmakokinetik efter administration af en enkelt oral dosis på 50 mg. Hos frivillige med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance
Desuden blev AUC og Cmax for N-desmethylmetabolitten markant forøget med henholdsvis 200% og 79% hos personer med svært nedsat nyrefunktion sammenlignet med personer med normal nyrefunktion.
Nedsat leverfunktion
Hos frivillige med mild til moderat levercirrhose (Child-Pugh A og B) blev der observeret en reduktion i sildenafil-clearance, hvilket resulterede i en stigning i AUC (85%) og Cmax (47%) sammenlignet med ældre frivillige. ikke har nedsat leverfunktion. Desuden blev AUC og Cmax for N-desmethylmetabolitten signifikant øget med henholdsvis 154% og 87% hos patienter med cirrose sammenlignet med personer med normal leverfunktion Sildenafils farmakokinetik hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion er ikke undersøgt.
Befolkningens farmakokinetik
Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension var gennemsnitlige steady state-koncentrationer 20-50% højere over det undersøgte dosisinterval på 20-80 mg tre gange dagligt sammenlignet med raske frivillige. Dobbelt Cmin sammenlignet med raske frivillige. Begge disse data tyder på lavere clearance og / eller højere oral biotilgængelighed af sildenafil hos patienter med pulmonal arteriel hypertension sammenlignet med raske frivillige.
Pædiatrisk population
Fra analysen af sildenafils farmakokinetiske profil hos patienter involveret i pædiatriske kliniske forsøg viste det sig, at kropsvægt var en god forudsigelse for lægemiddeleksponering hos børn. Plasmahalveringstidsværdierne for sildenafil blev beregnet til at variere fra 4,2 til 4,4 timer i kropsvægtområdet på 10 til 70 kg og viste ingen forskelle, der kunne synes klinisk relevante. Cmax efter en enkelt 20 mg oral dosis sildenafil blev estimeret til 49, 104 og 165 ng / ml for henholdsvis 70, 20 og 10 kg patienter. C efter en enkelt oral dosis på 10 mg sildenafil blev estimeret til 24, 53 og 85 ng / ml for henholdsvis 70, 20 og 10 kg patienter. T blev beregnet til ca. 1 time og var næsten uafhængig af kropsvægt.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Ikke-kliniske data afslører ingen særlig fare for mennesker baseret på konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet ved gentagne doser, gentoksicitet og kræftfremkaldende potentiale, reproduktionstoksicitet og udviklingstoksicitet.
Hos unger af mus behandlet med 60 mg / kg sildenafil før og efter fødslen, en reduktion i hvalpestørrelse, en reduktion i hvalpens vægt på dag 1 og en reduktion i overlevelse på dag 4 med en "lægemiddeleksponering cirka halvtreds gange det forventede menneske eksponering med dosis på 20 mg tre gange daglig. Virkninger i ikke-kliniske undersøgelser blev observeret ved eksponeringer, der blev anset for tilstrækkeligt over den maksimale humane eksponering, og dette indikerer ringe relevans for klinisk brug.
Der var ingen bivirkninger, med mulig relevans for klinisk brug, hos dyr ved klinisk relevante eksponeringsniveauer, som ikke også blev observeret i kliniske undersøgelser.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Kerne:
Mikrokrystallinsk cellulose
Calciumhydrogenphosphat (vandfrit)
Croscarmellosenatrium
Magnesiumstearat
Belægningsfilm:
Hypromellose
Titandioxid (E171)
Lactosemonohydrat
Glyceroltriacetat
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode
5 år.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares over 30 ° C. Opbevares i den originale emballage for at beskytte mod fugt.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Blisterpakninger af PVC / aluminium i pakninger med 90 tabletter
Pakke med 90 tabletter i en papæske
Blisterpakninger af PVC / aluminium i pakninger med 300 tabletter
Pakke med 300 tabletter i en papæske
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ingen særlige instruktioner til bortskaffelse.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Storbritannien.
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU/1/05/318/001
EU/1/05/318/004
036982041
036982015
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 28. oktober 2005
Sidste fornyelsesdato: 23. september 2010
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
D.CCE juli 2016
-cos-cause-e-cura.jpg)
