Aktive ingredienser: Zoledronsyre
Aclasta 5 mg infusionsvæske, opløsning
Indikationer Hvorfor bruges Aclasta? Hvad er det for?
Aclasta indeholder det aktive stof zoledronsyre. Det tilhører en gruppe lægemidler kaldet bisphosphonater og bruges til at behandle postmenopausale kvinder og voksne mænd med osteoporose eller osteoporose forårsaget af behandling med kortikosteroider, der bruges til behandling af betændelse, og Pagets knoglesygdom hos voksne.
Osteoporose
Osteoporose er en sygdom, der forårsager udtynding og svækkelse af knoglerne og er almindelig hos kvinder efter overgangsalderen, men kan også forekomme hos mænd.På overgangsalderen stopper æggestokkene med at producere det kvindelige hormon østrogen, hvilket bidrager til at bevare sundhedstilstanden hos knoglerne. Efter overgangsalderen forekommer knogletab, knogler bliver svagere og går lettere i stykker. Osteoporose kan også forekomme hos mænd og kvinder på grund af langvarig steroidbrug, som kan påvirke knoglestyrken. Mange patienter med osteoporose har ingen symptomer, men har stadig risiko for knoglebrud, da osteoporose har gjort deres knogler mere skrøbelige. Reduktionen i niveauerne af cirkulerende kønshormoner, hovedsageligt østrogen, der er omdannet fra androgener, spiller også en rolle i det mere gradvise knogletab, der ses hos mænd.Både hos kvinder og mænd styrker Aclasta knoglerne og gør risikoen for brud mindre sandsynlig. Aclasta bruges også til patienter, der for nylig har haft en hoftebrud på grund af mindre traumer såsom et fald og derfor er i risiko for knoglebrud.
Pagets sygdom i knoglen
Det er normalt, at ældet knogle fjernes og erstattes af ny knogle. Denne proces kaldes knoglemodellering. Ved Pagets sygdom er knoglemodellering for hurtig, og nye knogler dannes på en uordentlig måde, hvilket gør den svagere end normalt. Hvis sygdommen ikke behandles, kan knoglerne deformeres og blive smertefulde, og de kan gå i stykker. Aclasta arbejder på at bringe knoglemodelleringsprocessen tilbage til normal, hvilket sikrer normal knogledannelse og dermed genopretter knoglestyrken.
Kontraindikationer Når Aclasta ikke bør bruges
Følg nøje alle instruktioner fra din læge, apotek eller sygeplejerske, før du får Aclasta.
Aclasta må ikke gives til dig:
- hvis du er allergisk over for zoledronsyre, andre bisphosphonater eller et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin
- hvis du har hypokalcæmi (dvs. hvis dit calciumindhold i blodet er for lavt)
- hvis du har alvorlige nyreproblemer
- hvis du er gravid.
- hvis du ammer.
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Aclasta
Tal med din læge, før du får Aclasta:
- hvis du behandles med medicin, der indeholder zoledronsyre, som også er det aktive stof i Aclasta (zoledronsyre bruges til voksne patienter med visse kræftformer for at forhindre knoglekomplikationer eller for at reducere mængden af calcium)
- hvis du har nyreproblemer eller nogensinde har haft nogen
- hvis du ikke kan tage et dagligt calciumtilskud
- hvis du har fået fjernet en del af eller alle biskjoldbruskkirtlerne i nakken ved en operation.
- hvis du har fået fjernet dele af din tarm.
En uønsket virkning kaldet osteonekrose i kæben (knogleskade) er blevet rapporteret efter markedsføring hos patienter behandlet med Aclasta (zoledronsyre) til behandling af "" osteoporose. Osteonekrose i kæben. Det kan også forekomme efter stopper behandlingen.
Det er vigtigt at forsøge at forhindre begyndelsen af osteonekrose i kæben, da det er en smertefuld tilstand, der kan være vanskelig at behandle.For at reducere risikoen for at udvikle osteonekrose i kæben er der nogle forholdsregler, du skal tage.
Inden du får behandling med Aclasta, skal du tale med din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis:
- har problemer med din mund eller tænder såsom dårligt tandhelse, tandkødssygdom eller har planlagt en "tandudtrækning
- ikke modtager rutinemæssig tandpleje eller ikke har været til tandkontrol i lang tid
- du er ryger (da dette kan øge risikoen for tandproblemer)
- tidligere er blevet behandlet med et bisphosphonat (bruges til behandling eller forebyggelse af knoglesygdomme)
- tager medicin kaldet kortikosteroider (såsom prednisolon eller dexamethason)
- har kræft.
Din læge kan bede dig om at gennemgå en tandundersøgelse, inden du starter behandling med Aclasta.
Under behandling med Aclasta skal du opretholde god mundhygiejne (som inkluderer regelmæssig tandbørstning) og have rutinemæssig tandkontrol. Hvis du bærer proteser, skal du sikre dig, at de er ordentligt fastgjort. Hvis du er i tandbehandling eller skal gennemgå en tandoperation (f.eks. Tandekstraktioner), skal du fortælle det til din læge og fortælle din tandlæge, at du er i behandling med Aclasta. Fortæl det straks til din læge og tandlæge, hvis du oplever problemer med munden eller tænderne som f.eks. Løsnelse, smerter, hævelse eller ikke-helbredende sår eller udflåd, da dette kan være tegn på osteonekrose i kæben.
Overvågningstest
Din læge skal tage en blodprøve for at kontrollere din nyrefunktion (kreatininniveauer) før hver infusion af Aclasta. Det er vigtigt, at du drikker mindst to glas væsker (f.eks. Vand) inden for et par timer før din Aclasta -behandling i henhold til plejerens instruktioner.
Børn og unge
Aclasta anbefales ikke under 18 år. Brugen af Aclasta til børn og unge er ikke undersøgt
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre virkningen af Aclasta
Fortæl det til din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig.
Det er vigtigt for din læge at kende alle de lægemidler, du tager, især hvis du allerede tager anden medicin, der er potentielt skadelig for nyrerne (f.eks. Aminoglykosider) eller diuretika ('medicin til at urinere'), som kan forårsage dehydrering.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Du må ikke få Aclasta, hvis du er gravid eller ammer, tror, at du kan være gravid eller planlægger at blive gravid.
Spørg din læge, apotek eller sygeplejerske til råds, før du tager denne medicin.
Kørsel og brug af maskiner
Hvis du føler dig svimmel, mens du tager Aclasta, må du ikke køre bil eller betjene maskiner, før du føler dig bedre.
Aclasta indeholder natrium
Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. 100 ml flaske Aclasta, hvilket er i det væsentlige "natriumfrit".
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Aclasta: Dosering
Følg omhyggeligt alle instruktioner fra din læge eller sygeplejerske. Kontakt din læge eller sygeplejerske, hvis du er i tvivl.
Osteoporose
Den sædvanlige dosis er 5 mg, givet af din læge eller sygeplejerske som en enkelt infusion i din vene om året.Infusionen varer mindst 15 minutter.
I tilfælde af en nylig hoftebrud anbefales det, at Aclasta administreres to eller flere uger efter hoftebrudskirurgi.
Det er vigtigt at tage calcium- og D -vitamintilskud (f.eks. Tabletter) i henhold til din læge.
Ved osteoporose virker Aclasta i et år. Din læge vil fortælle dig, hvornår du skal komme tilbage til din næste dosis.
Pagets sygdom
Til behandling af Pagets sygdom bør Aclasta kun ordineres af læger med erfaring i behandling af Pagets sygdom i knoglen.
Den sædvanlige dosis er 5 mg, givet af din læge eller sygeplejerske i en indledende infusion i en vene. Infusionen vil vare i mindst 15 minutter. Aclasta kan virke i mere end et år, og din læge giver dig besked, hvis du har brug for en anden behandling.
Din læge kan råde dig til at tage calcium- og D -vitamintilskud (f.eks. Tabletter) i mindst de første ti dage efter at have taget Aclasta. Det er vigtigt, at du følger dette råd omhyggeligt, så dit calciumindhold i blodet ikke er for lavt i perioden efter infusionen. Din læge vil informere dig om de mulige symptomer forbundet med hypocalcæmi.
Brug af Aclasta sammen med mad og drikke
Sørg for at drikke nok væske (mindst et eller to glas) før og efter Aclasta -behandling som anvist af din læge. Dette vil hjælpe med at forhindre dehydrering. Du kan spise normalt på dagen for din Aclasta -behandling. Dette er især vigtigt hos patienter, der tager diuretika (vandladningspiller) og hos ældre patienter (65 år eller ældre).
Hvis du glemmer en dosis Aclasta
Kontakt din læge eller sygehuset hurtigst muligt for at bestille en ny tid.
Inden behandlingen stoppes med Aclasta
Hvis du overvejer at stoppe behandlingen med Aclasta, skal du komme til din næste aftale og diskutere dette med din læge. Din læge kan rådgive dig og beslutte, hvor længe behandlingen skal fortsætte.
Spørg din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Aclasta
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Bivirkninger relateret til den første infusion er meget almindelige (forekommer hos mere end 30% af patienterne), men er mindre almindelige efter efterfølgende infusioner. De fleste bivirkninger som feber og kuldegysninger, smerter i muskler eller led og hovedpine opstår i de første tre dage efter indtagelse af Aclasta. Symptomerne er normalt milde til moderate og forsvinder inden for tre dage. Din læge kan anbefale en mild smertelindring som ibuprofen eller acetaminophen for at reducere disse bivirkninger. Chancen for at få bivirkninger falder med efterfølgende doser Aclasta.
Nogle bivirkninger kan være alvorlige
Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)
Uregelmæssig hjerterytme (atrieflimren) er blevet observeret hos patienter, der behandles med Aclasta for postmenopausal osteoporose. Det er i øjeblikket uklart, om Aclasta er årsagen til denne uregelmæssige hjerterytme, men du bør fortælle det til din læge, hvis du efter at have givet Aclasta viser sådanne symptomer.
Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)
Hævelse, rødme, smerter og kløe i øjnene eller øjenfølsomhed for lys.
Meget sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 mennesker)
Tal med din læge, hvis du har ørepine, øreudflåd og / eller øreinfektion. Disse episoder kan være tegn på knogleskade i øret. Ikke kendt (hyppigheden kan ikke anslås ud fra de tilgængelige data) Smerter i munden og / eller kæben, hævelse eller sår i munden eller kæben, der ikke heler, udflåd, følelsesløshed eller en følelse af tyngde i kæben eller løsnning af en tand ; disse kan være tegn på alvorlig knogledegeneration af kæben (osteonekrose). Fortæl det straks til din læge og tandlæge, hvis du oplever sådanne symptomer, mens du bliver behandlet med Aclasta eller efter behandlingen er stoppet.
Nyresygdomme (f.eks. Nedsat mængde urin) kan forekomme. Din læge skal trække blod for at kontrollere din nyrefunktion før hver infusion af Aclasta. Det er vigtigt, at du drikker mindst et eller to glas væsker (f.eks. Vand) inden for et par timer før din Aclasta -behandling, som anvist af din læge.
Fortæl det straks til din læge, hvis du får nogen af disse bivirkninger.
Aclasta kan også forårsage andre bivirkninger
Meget almindelig (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer)
Feber
Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)
Hovedpine, svimmelhed, utilpashed, opkastning, diarré, kropssmerter, knogler og / eller ledsmerter, smerter i ryg, arme eller ben, influenzalignende symptomer (f.eks. Træthed, kuldegysninger, led- og muskelsmerter), kuldegysninger, træthed og manglende interesse, svaghed, smerte, utilpashed, hævelse og / eller smerter på infusionsstedet.
Hos patienter med Pagets sygdom er der rapporteret om symptomer på lavt calcium i blodet, såsom muskelspasmer eller følelsesløshed eller prikkende især i området omkring munden.
Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)
Influenza, infektioner i øvre luftveje, nedsat antal røde blodlegemer, appetitløshed, søvnløshed, søvnighed, som kan omfatte nedsat opmærksomhed og bevidsthed, prikken eller følelsesløshed, ekstrem træthed, rysten, midlertidigt bevidsthedstab, øjeninfektion eller irritation eller betændelse med smerter og rødme, svimmelhed, øget blodtryk, rødme, hoste, åndenød, mavesmerter, mavesmerter, forstoppelse, mundtørhed, halsbrand, udslæt, overdreven svedtendens, kløe, hudrødme, nakkesmerter, muskler, knogler og / eller ledstivhed, ledhævelse, muskelspasmer, skuldersmerter, bryst- og brystmuskelsmerter, ledbetændelse, muskelsvaghed, unormale resultater nyretest, hyppig unormal trang til at urinere, hævelse af hænder, ankler eller fødder, tørst, tandpine, høj smagsration.
Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1000 mennesker)
Sjældent, især hos patienter i længerevarende behandling for osteoporose, kan der opstå en usædvanlig lårbrud. Kontakt din læge, hvis du oplever smerter, svaghed eller ubehag i låret, hoften eller lysken, da det kan være en "tidlig indikation af en mulig brud på lårbenet.
Ikke kendt (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data)
alvorlige allergiske reaktioner, herunder svimmelhed og åndedrætsbesvær, hovedsagelig hævelse i ansigt og hals, nedsat blodtryk, dehydrering sekundært til symptomer efter infusion såsom feber, opkastning og diarré.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du får bivirkninger. Dette inkluderer eventuelle bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Bivirkninger kan hjælpe give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Din læge, apotek eller sygeplejerske rådes til, hvordan du opbevarer Aclasta korrekt.
- Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
- Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på kartonen og flasken efter EXP.
- Den uåbnede flaske kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
- Efter åbning af flasken skal produktet bruges med det samme for at undgå mikrobiel kontaminering. Hvis det ikke bruges med det samme, er opbevaringstider og -betingelser inden brug brugerens ansvar og vil normalt ikke være større end 24 timer ved 2 ° C - 8 ° C. Vent til opløsningen taget fra køleskabet når stuetemperatur før brug.
Andre oplysninger
Hvad indeholder Aclasta
Det aktive stof er zoledronsyre. Hver 100 ml flaske opløsning indeholder 5 mg zoledronsyre (som monohydrat). En ml opløsning indeholder 0,05 mg zoledronsyre (som monohydrat).
Øvrige indholdsstoffer er mannitol, natriumcitrat og vand til injektionsvæsker.
Hvordan Aclasta ser ud og pakningens indhold
Aclasta er en klar og farveløs løsning. Den leveres i 100 ml plastflasker som en klar til infusionsvæske. Den leveres i kartoner indeholdende en flaske til enkeltpakning eller i flerdosis kartoner bestående af fem pakninger, hver en flaske. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
ACLASTA 5 MG LØSNING TIL INFUSION
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver flaske med 100 ml opløsning indeholder 5 mg zoledronsyre (som monohydrat).
Hver ml af opløsningen indeholder 0,05 mg zoledronsyre (som monohydrat).
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Opløsning til infusion
Klar og farveløs løsning.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Behandling af osteoporose
• hos postmenopausale kvinder
• hos voksne mænd
med øget risiko for brud, herunder dem med en nylig mild traume hoftebrud.
Behandling af osteoporose forbundet med langvarig systemisk glukokortikoidbehandling
• hos postmenopausale kvinder
• hos voksne mænd
med øget risiko for brud.
Behandling af Pagets sygdom i knogler hos voksne.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Patienter skal være tilstrækkeligt hydreret før administration af Aclasta. Dette er især vigtigt for ældre (≥65 år) og for patienter i diuretisk behandling.
Det anbefales at kombinere administrationen af Aclasta med et passende tilskud af calcium og D -vitamin.
Osteoporose
Til behandling af postmenopausal osteoporose, osteoporose hos mennesker og til behandling af osteoporose forbundet med langvarig systemisk glukokortikoidbehandling er den anbefalede dosis en enkelt intravenøs infusion af Aclasta 5 mg administreret en gang dagligt. Den optimale varighed af bisphosphonatbehandling for osteoporose har ikke er etableret. Behovet for fortsat behandling bør revurderes regelmæssigt hos hver enkelt patient ud fra de potentielle fordele og risici ved Aclasta, især efter 5 eller flere års brug. Aclasta mindst to uger efter hoftebrudsheling (se afsnit 5.1). Hos patienter med et let traume -hoftebrud for nylig anbefales en ladningsdosis på 50.000 til 125.000 IE. D -vitamin, administreret oralt eller intramuskulært, før den første infusion af Aclasta.
Pagets sygdom
Til behandling af Pagets sygdom bør Aclasta kun ordineres af læger med erfaring i behandling af Pagets sygdom i knoglen. Den anbefalede dosis er en enkelt intravenøs infusion af Aclasta 5 mg. Patienter med Pagets sygdom rådes kraftigt til at sikre tilstrækkeligt calciumtilskud svarende til mindst 500 mg elementært calcium to gange dagligt i mindst 10 dage efter administration af Aclasta (se pkt. 4.4).
Genbehandling af Pagets sygdom: Ved Pagets sygdom blev der observeret en forlænget remissionsperiode hos responderende patienter efter indledende behandling med Aclasta. Genbehandling hos tilbagefaldende patienter består af en "ekstra intravenøs infusion af Aclasta 5 mg efter et års interval eller mere fra den indledende behandling. Begrænsede data er tilgængelige om genbehandling af Pagets sygdom (se pkt. 5.1).
Særlige populationer
Patienter med nedsat nyrefunktion
Aclasta er kontraindiceret hos patienter med kreatininclearance
Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med kreatininclearance ≥35 ml / min.
Patienter med nedsat leverfunktion
Ingen dosisjustering er nødvendig (se pkt. 5.2).
Ældre (≥65 år)
Da biotilgængelighed, distribution og eliminering var ens hos ældre og yngre personer, er dosisjustering ikke nødvendig.
Pædiatrisk population
Sikkerhed og effekt af Aclasta hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt Der er ingen tilgængelige data.
Indgivelsesmåde
Intravenøs brug.
Aclasta administreres gennem en infusionsledning med en ventilerende membran og administreres langsomt med en konstant infusionshastighed. Infusionstiden bør ikke være mindre end 15 minutter. For information om, hvordan Aclasta infunderes, se afsnit 6.6.
Patienter behandlet med Aclasta skal have indlægssedlen og patientpåmindelseskortet.
04.3 Kontraindikationer
- Overfølsomhed over for det aktive stof, over for ethvert bisphosphonat eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i afsnit 6.1.
- Patienter med hypokalcæmi (se pkt. 4.4).
- Alvorligt nedsat nyrefunktion med kreatininclearance
- Graviditet og amning (se afsnit 4.6).
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Nyrefunktion
Anvendelse af Aclasta til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance renal insufficiens i denne population.
Nedsat nyrefunktion er blevet observeret efter administration af Aclasta (se pkt. 4.8), især hos patienter med allerede eksisterende nedsat nyrefunktion eller med andre risikofaktorer, herunder høj alder, samtidig brug af nefrotoksiske lægemidler, samtidig diuretisk behandling (se pkt.4.5), eller dehydrering efter administration af Aclasta. Nedsat nyrefunktion er observeret hos patienter efter enkelt administration. Nyresvigt, der involverer behov for dialyse eller med dødelig udgang, er sjældent forekommet hos patienter med underliggende nedsat nyrefunktion eller med nogen af de ovenfor beskrevne risikofaktorer. For at minimere risikoen for nyrebivirkninger bør følgende forholdsregler overvejes:
• Inden hver infusion af Aclasta skal kreatininclearance fra kropsvægt beregnes ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen.
• Den forbigående stigning i serumkreatinin kan være mere markant hos patienter med underliggende nedsat nyrefunktion.
• Periodisk monitorering af serumkreatinin bør overvejes hos risikopatienter.
• Aclasta bør anvendes med forsigtighed, når det administreres samtidigt med andre lægemidler, der kan påvirke nyrefunktionen (se pkt. 4.5).
• Patienter, især ældre patienter og dem, der tager diuretika, bør hydratiseres tilstrækkeligt før administration af Aclasta.
• En enkelt infusion af Aclasta bør ikke overstige 5 mg, og infusionens varighed skal være mindst 15 minutter (se pkt. 4.2).
Hypokalcæmi
Eksisterende hypokalcæmi bør behandles med tilstrækkelig administration af calcium og D-vitamin, inden behandling med Aclasta påbegyndes (se pkt. 4.3). Andre ændringer i mineralsk metabolisme skal også behandles tilstrækkeligt (f.eks. Reduceret parathyroidea -reserve, intestinal calciummalabsorption). For disse patienter bør læger vurdere muligheden for klinisk monitorering.
Høj knogleomsætning er et træk ved Pagets sygdom i knoglen. På grund af den hurtige indtræden af zoledronsyres indvirkning på knogleomsætning kan der udvikles forbigående, undertiden symptomatisk hypokalcæmi, der normalt når maksimale niveauer inden for 10 dage efter Aclasta -infusionen (se pkt.4.8).
Det anbefales at kombinere administrationen af Aclasta med et tilstrækkeligt tilskud af calcium og vitamin D. Desuden rådes patienter, der lider af Pagets sygdom, på det kraftigste til at sikre et passende calciumtilskud svarende til mindst 500 mg calcium to gange dagligt mindst i 10 dage efter administration af Aclasta (se pkt.4.2). Patienterne bør informeres om de mulige symptomer forårsaget af hypokalcæmi og bør overvåges hensigtsmæssigt fra et klinisk synspunkt i risikoperioden.Patienter med Pagets sygdom anbefales, at serumkalcium måles før Aclasta -infusionen. Alvorlige og lejlighedsvis invaliderende smerter i knogler, led og / eller muskler er blevet rapporteret sjældent hos patienter, der får bisphosphonater, herunder zoledronsyre (se pkt. 4.8).
Osteonekrose af underkæben / maxilla
Osteonekrose i kæben er blevet rapporteret efter markedsføringserfaring hos patienter behandlet med Aclasta (zoledronsyre) for osteoporose (se pkt. 4.8). Behandlingsstart eller et nyt behandlingsforløb bør udskydes hos patienter med åbne ikke-helede læsioner i mundhulenes bløde væv Inden behandling påbegyndes med Aclasta hos patienter med samtidige risikofaktorer, anbefales en tandundersøgelse med passende forebyggende tandbehandlinger og en individuel nytte-risiko vurdering Ved vurdering af risikoen for en patient for at udvikle osteonekrose i kæben skal følgende overvejes:
- Styrken til at hæmme knogleresorption af lægemidlet (højere risiko for meget potente molekyler), indgivelsesvej (højere risiko for parenteral administration) og kumulativ dosis.
- Kræft, co-morbiditeter (f.eks. Anæmi, koagulopatier, infektion), rygning.
- Samtidig behandling: kortikosteroider, kemoterapi, angiogenesehæmmere, strålebehandling i hoved og hals.
- Dårlig mundhygiejne, periodontal sygdom, dårligt fikserede proteser, tandlægesygdom, invasive tandbehandlinger, fx: tandudtrækning.
Alle patienter bør tilskyndes til at opretholde god mundhygiejne, gennemgå rutinemæssig tandkontrol og straks rapportere eventuelle orale symptomer såsom tandmobilitet, smerter, hævelse eller ikke-helbredelse af sår eller udflåd under behandling med zoledronsyre. Under behandlingen bør invasive tandbehandlinger udføres med forsigtighed og undgås i nærheden af zoledronsyrebehandling.
Håndteringsprogrammet for patienter, der udvikler osteonekrose i kæben, bør etableres i tæt samarbejde mellem den behandlende læge og en tandlæge eller oral kirurg, der er kompetent til osteonekrose i kæben. Midlertidig afbrydelse af behandlingen med zoledronsyre bør overvejes, indtil tilstanden forsvinder, og ledsagende risikofaktorer reduceres, hvor det er muligt.
Osteonekrose i den ydre øregang
Osteonekrose i den ydre øregang er blevet rapporteret i forbindelse med anvendelse af bisfosfonater, overvejende i forbindelse med langvarige behandlinger. som infektion eller traume. Osteonekrose i den ydre øregang bør overvejes hos patienter behandlet med bisfosfonater, der har øresymptomer, herunder kroniske øreinfektioner.
Atypiske brud på lårbenet
Der er blevet rapporteret atypiske subtrokanteriske og akselfrakturer i lårbenet, hovedsageligt hos patienter i langvarig bisphosphonatbehandling for osteoporose Disse korte tværgående eller skrå frakturer kan forekomme hvor som helst i lårbenet lige under den mindre trochanter til over den supracondylære linje. Disse frakturer forekomme spontant eller efter minimalt traume, og nogle patienter oplever smerter i lår eller lyske, ofte forbundet med billeddannende tegn på stressbrud, uger eller måneder før der opstår en hoftebrud. fuldstændig. Brud er ofte bilaterale; derfor bør bisfosfonatbehandlede patienter, der har pådraget sig et lårbenskaftbrud, undersøges det kontralaterale lårben. Begrænset heling af disse frakturer er også blevet rapporteret.Patienter med mistanke om atypisk lårbenbrud bør afbrydelse af bisphosphonatbehandling overvejes i afventning af en vurdering af patienten baseret på individuel fordel-risiko.
Under behandling med bisphosphonater bør patienter rådes til at rapportere smerter i låret, hoften eller lysken, og enhver patient, der udviser sådanne symptomer, skal vurderes for tilstedeværelsen af en ufuldstændig fraktur af lårbenet.
Generel
Forekomsten af symptomer efter infusion, der forekommer inden for de første tre dage efter administration af Aclasta, kan reduceres ved administration af paracetamol eller ibuprofen umiddelbart efter administration af Aclasta.
Der findes andre produkter, der indeholder zoledronsyre som et aktivt stof til onkologiske indikationer.Patienter behandlet med Aclasta bør ikke behandles samtidigt med disse produkter eller andre bisphosphonater, da de kombinerede virkninger af disse stoffer er ukendte. Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. 100 ml flaske Aclasta, hvilket er i det væsentlige "natriumfrit".
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Der er ikke udført interaktionsundersøgelser med andre lægemidler. Zoledronsyre metaboliseres ikke systemisk og påvirker ikke in vitro aktiviteten af humane cytochrom P450-enzymer (se afsnit 5.2). Zoledronsyre binder ikke i udstrakt grad til plasmaproteiner (ca. 43-55% af lægemidlet er bundet) og derfor interaktioner som følge af forskydning af lægemidler med høj proteinbinding.
Zoledronsyre elimineres ved udskillelse via nyrerne. Vær forsigtig, hvis zoledronsyre administreres i kombination med lægemidler, der kan have en betydelig indvirkning på nyrefunktionen (f.eks. Aminoglycosider eller diuretika, der kan forårsage dehydrering) (se pkt. 4.4).
Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan den systemiske eksponering for lægemidler, der administreres samtidigt og primært udskilles via nyrerne, øges.
04.6 Graviditet og amning
Kvinder i den fertile alder
Aclasta anbefales ikke til kvinder i den fertile alder.
Graviditet
Aclasta er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Der er ikke tilstrækkelige data om brugen af zoledronsyre til gravide kvinder. Dyrestudier med zoledronsyre har vist reproduktionstoksicitet inklusive misdannelser (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.
Fodringstid
Aclasta er kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3). Det vides ikke, om zoledronsyre udskilles i modermælk.
Fertilitet
Zoledronsyre blev evalueret hos rotter for potentielle negative virkninger på forældrenes og F1 -generationens fertilitet.Dette resulterede i accentuerede farmakologiske virkninger, der anses for at være relateret til inhibering af skeletcalciummobilisering af forbindelsen, hvilket resulterede i hypocalcæmi under peripartum, en bisphosphonatklasseeffekt , dystocia og tidlig afslutning af undersøgelsen. Disse resultater tillader derfor ikke at bestemme en endelig effekt af Aclasta på fertiliteten hos mennesker.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Bivirkninger, såsom svimmelhed, kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Den samlede procentdel af patienter, der oplevede bivirkninger, var 44,7%, 16,7% og 10,2% efter henholdsvis den første, anden og tredje infusion. Forekomsten af individuelle bivirkninger efter den første infusion var: pyreksi (17,1%), myalgi (7,8%), influenzalignende sygdom (6,7%), artralgi (4,8%) og hovedpine (5,1%) Forekomsten af disse reaktioner faldt markant med successive årlige doser Aclasta. De fleste af disse reaktioner forekom i de første tre dage efter administration af Aclasta. De fleste af disse reaktioner var milde til moderate og forsvandt inden for tre dage efter begivenhedens forekomst.I et mindre studie, hvor profylakse af bivirkninger blev udført som beskrevet nedenfor, var procentdelen af patienter, der oplevede bivirkninger lavere (19,5%, 10,4 %, 10,7% efter henholdsvis den første, anden og tredje infusion).
Tabel over bivirkninger
Bivirkninger i tabel 1 er opført efter MedDRA systemorganklasse og frekvenskategori. Hyppighedskategorier defineres ved hjælp af følgende konvention: meget almindelig (≥1 / 10); almindelig (≥1 / 100,
tabel 1
# Observeret hos patienter, der tager samtidige glukokortikoider.
* Kun almindelig ved Pagets sygdom.
** Baseret på post-marketing rapporter. Hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data.
† Identificeret under post-marketing erfaring.
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Atrieflimren
I HORIZON - Pivotal Fracture Trial [PFT] (se afsnit 5.1) var den samlede forekomst af atrieflimren 2,5% (96 ud af 3.862) og 1,9% (75 ud af 3.852) hos behandlede patienter, henholdsvis med Aclasta og placebo. Antallet af alvorlige bivirkninger ved atrieflimren er øget hos patienter, der tager Aclasta (1,3%) (51 ud af 3,862) sammenlignet med patienter, der får placebo (0,6%) (22 ud af 3,852). Mekanismen bag den øgede forekomst af atrieflimren er ukendt. I osteoporosestudierne (PFT, HORIZON - Recurrent Fracture Trial [RFT]) var den samlede forekomst af atrieflimren sammenlignelig mellem Aclasta (2,6%) og placebo (2,1%). For alvorlige bivirkninger ved atrieflimren var den samlede forekomst 1,3% for Aclasta og 0,8% for placebo.
Klasseffekter:
Nedsat nyrefunktion
Zoledronsyre har været associeret med nedsat nyrefunktion, hvilket fremgår af en forringelse af nyrefunktionen (dvs. øget serumkreatinin) og i sjældne tilfælde af akut nyresvigt. Efter administration af zoledronsyre, hovedsageligt hos patienter med allerede nedsat nyrefunktion eller med yderligere risikofaktorer ( f.eks. avanceret alder, kræftpatienter i kemoterapi, samtidig brug af nefrotoksiske lægemidler, samtidig diuretisk behandling, alvorlig dehydrering) nedsat nyrefunktion. I de fleste tilfælde blev disse patienter behandlet med en dosis på 4 mg hver 3-4 uger, men ændringen blev også påvist efter en enkelt administration.
I kliniske forsøg med osteoporose var ændringer i kreatininclearance (målt årligt før dosering) og forekomsten af nyreinsufficiens og svækkelse sammenlignelige i både Aclasta- og placebo -behandlingsgrupperne over tre år. Der var en forbigående stigning i serumkreatinin observeret i de første 10 dage hos 1,8% af patienterne behandlet med Aclasta sammenlignet med 0,8% af patienterne behandlet med placebo.
Hypokalcæmi
I kliniske forsøg med osteoporose viste cirka 0,2% af patienterne et betydeligt fald i serumkalciumniveauer (mindre end 1,87 mmol / l) efter administration af Aclasta. Der blev ikke observeret symptomatiske tilfælde af hypocalcæmi.
I Pagets sygdomsundersøgelser blev der observeret symptomatisk hypokalcæmi hos ca. 1% af patienterne med tilbagegang i alle tilfælde.
Baseret på laboratorieværdier forekom asymptomatiske forbigående calciumniveauer under det normale referenceområde (mindre end 2,10 mmol / L) hos 2,3% af patienterne behandlet med Aclasta i et stort klinisk forsøg sammenlignet med 21% af patienterne behandlet med Aclasta i Pagets sygdomsstudier. hyppigheden af hypokalcæmi var meget lavere efter efterfølgende infusioner.
Tilstrækkeligt D -vitamin og calciumtilskud blev administreret til alle patienter, der var indskrevet i postmenopausal osteoporose -undersøgelse, det kliniske frakturforebyggende studie efter hoftebrud og undersøgelser af Pagets sygdom (se også afsnit 4.2). I det kliniske frakturforebyggende studie efter en nylig hoftebrud, D -vitamin niveauer blev ikke rutinemæssigt målt, men størstedelen af patienterne fik en ladningsdosis af D -vitamin før administration af Aclasta (se afsnit 4.2).
Lokale reaktioner
I et stort klinisk studie blev der rapporteret lokale reaktioner på infusionsstedet (0,7%) såsom rødme, hævelse og / eller smerter efter administration af zoledronsyre.
Osteonekrose af underkæben / maxilla
Tilfælde af osteonekrose (i kæben) er hovedsageligt blevet rapporteret hos kræftpatienter behandlet med produkter, der hæmmer knogleresorption, herunder zoledronsyre (se pkt. 4.4). I et stort klinisk studie med 7.736 patienter er det Osteonekrose i kæben er blevet rapporteret i en patient behandlet med Aclasta og en behandlet med placebo.Tilfælde af osteonekrose i kæben er blevet rapporteret efter markedsføringen af Aclasta.
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør kontinuerlig overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem.
04.9 Overdosering
Klinisk erfaring med akut overdosering er begrænset. Patienter, der er blevet behandlet med højere doser end de anbefalede, bør overvåges med særlig omhu. Et oralt calcium- og / eller intravenøst calciumgluconat -supplement.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: Lægemidler til behandling af knoglesygdomme, bisphosphonater, ATC -kode: M05BA08
Handlingsmekanisme
Zoledronsyre tilhører klassen af nitrogenholdige bisphosphonater og virker primært på knoglevæv.Det er en hæmmer af den osteoklast-medierede knogleresorptionsproces.
Farmakodynamiske virkninger
Den selektive virkning af bisphosphonater på knogler skyldes deres høje affinitet for mineraliseret knogle. Det vigtigste molekylære mål for zoledronsyre er enzymet farnesylpyrophosphatsyntetase i osteoclast. Den lange virkningstid for zoledronsyre kan tilskrives dens høje bindingsaffinitet for det aktive sted for farnesylpyrophosphat (FPP) syntetase og dets stærke affinitet over for mineraliseret knogle.
Aclasta -behandling reducerede hurtigt knogleomsætningen fra høje postmenopausale niveauer med nadir for resorptionsmarkører observeret på dag 7 og dannelsesmarkører i uge 12. Efterfølgende stabiliserede knoglemarkørerne sig inden premenopausale områder. Der var ingen progressiv reduktion i markører for knogleomsætning med gentagen årlig dosering.
Klinisk effekt ved behandling af postmenopausal osteoporose (PFT)
Effekten og sikkerheden af Aclasta 5 mg én gang årligt i 3 på hinanden følgende år er blevet påvist hos postmenopausale kvinder (7.736 kvinder i alderen 65-89 år) med: Bone Mineral Density (BMD) T-score lårhals ≤ -1,5 og mindst to præ -eksisterende milde eller en moderate hvirvelbrud eller Femoral hals BMD T-score ≤ -2,5 med eller uden tegn på allerede eksisterende hvirvelbrud. 85% af patienterne var i første bisphosphonatbehandling. Kvinder, der blev vurderet for forekomst af hvirvelbrud, modtog ikke samtidig osteoporose -behandling, som blev givet til kvinder, der blev evalueret for hoftebrud og alle brudklinikker. Samtidig behandling for osteoporose omfattede: calcitonin, raloxifen, tamoxifen, hormonbehandling, tibolon; men udelukkede andre bisphosphonater. Alle kvinder modtog 1.000 til 1.500 mg elementært calcium og 400 til 1.200 supplement IE dagligt. Af D -vitamin.
Virkning på morfometriske vertebrale frakturer
Aclasta reducerede signifikant forekomsten af et eller flere nye hvirvelbrud i løbet af tre år og allerede i første års undersøgelse (se tabel 2).
Tabel 2 Resumé af effekt ved vertebrale frakturer efter 12, 24 og 36 måneder
Patienter i alderen 75 år eller ældre, der blev behandlet med Aclasta, viste en reduktion på 60% i risikoen for hvirvelbrud sammenlignet med patienter behandlet med placebo (p
Virkning på hoftebrud
Aclasta viste en konsekvent effekt over 3 år, hvilket resulterede i en 41% reduktion i risikoen for hoftebrud (95% CI, 17% til 58%). Hipfrakturepisoden var 1,44% i Aclasta -gruppen, sammenlignet med 2,49% i placebogruppen. Risikoreduktionen var 51% hos patienter i første bisphosphonatbehandling og 42% hos patienter, der fik samtidig osteoporosebehandling.
Virkning på alle kliniske brud
Alle kliniske brud blev undersøgt baseret på radiografiske og / eller kliniske beviser. En oversigt over resultaterne er vist i tabel 3.
Tabel 3 Sammenligning af behandlinger i forekomsten af større kliniske frakturvariabler over 3 år
Effekt på knoglemineraltæthed (BMD)
Aclasta øgede signifikant lændehvirvelsøjlen, hoften og distal radius BMD i forhold til placebo -behandling på tværs af alle tidspunkter (6, 12, 24 og 36 måneder). Behandling med Aclasta viste en 6,7% stigning i BMD i lænden, 6,0% total hofte, 5,1% lårhals og 3,2% distal radius sammenlignet med placebo i de 3 års behandling.
Knoglehistologi
Hos 152 postmenopausale patienter med osteoporose, der blev behandlet med Aclasta (N = 82) og placebo (N = 70), blev der opnået knoglebiopsier fra iliacakammen 1 år efter den tredje årlige dosis. Histomorfometrisk analyse viste en 63% reduktion i knogleomsætning. Osteomalaci, cystisk fibrose og dannelse af vævet knogle. Med undtagelse af et tilfælde blev tetracyklinmarkøren fundet i alle 82 biopsier udført på patienter behandlet med Aclasta. Mikrocomputeriseret tomografi (µCT) viste en stigning i trabekulær knoglemængde og vedligeholdelse af trabekulær knogles arkitektur. "Trabekulær knogle hos patienter behandlet med Aclasta sammenlignet med placebogruppen.
Knogleomsætningsmarkør
Evalueringer af knoglespecifik alkalisk phosphatase (BALP), serum N-terminal kollagen type I propeptid (P1NP) og serum beta-C telopeptider (b-CTx) i undergrupper på 517 til 1.246 patienter med periodiske intervaller i løbet af undersøgelsen. Behandling med en 5 mg årlig dosis Aclasta reducerede BALP signifikant med 30% fra baseline ved 12 måneder, som blev holdt på 28% under baseline efter 36 måneder. P1NP faldt signifikant 61% under 12-måneders baseline-niveau og forblev 52% under 36-måneders baseline-niveau. B-CTx blev signifikant reduceret med 61% fra baseline ved 12 måneder og forblev 55% under baseline niveauer efter 36 måneder. I løbet af den observerede tidsperiode forblev knogleomsætningsmarkører inden for præmenopausalområdet ved udgangen af hvert år.Gentagen dosering resulterede ikke i yderligere reduktioner i markører for knogleomsætning.
Effekt på højden
I det treårige osteoporosestudie blev ståhøjden målt årligt ved hjælp af et stadiometer. Den Aclasta-behandlede gruppe viste cirka 2,5 mm mindre staturreduktion end placebogruppen (95% CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p = 0,0001].
Dage med handicap
Sammenlignet med placebo reducerede Aclasta signifikant de gennemsnitlige dage med reduceret aktivitet og hviledage på grund af smerter i lænden med henholdsvis 17,9 dage og 11,3 dage, samtidig med at de gennemsnitlige dage med reduceret aktivitet reduceres. Og hviledage på grund af brud på Henholdsvis 2,9 dage og 0,5 dage sammenlignet med placebo (p = 0,01).
Klinisk effekt ved behandling af osteoporose hos patienter med øget risiko for brud efter en nylig hoftebrud (RFT)
Incidensen af kliniske, vertebrale, ikke-hvirvelfrakturer og hoftebrud inkluderet blev evalueret hos 2.127 mænd og kvinder i alderen 50-95 år (middelalder 74,5 år) med en nylig (inden for 90 dage) hoftebrud på grund af let traume, der havde været fulgt med studiebehandling (Aclasta) i gennemsnit på 2 år. Hos cirka 42% af patienterne var lårhalsens T -score mindre end -2,5 og hos cirka 45% af patienterne havde en lårhals T -score større end -2,5. Aclasta blev administreret årligt, indtil kliniske brud blev bekræftet hos mindst 211 patienter i undersøgelsespopulationen. Vitamin D -niveauer blev ikke rutinemæssigt målt, men en ladningsdosis af D -vitamin (50.000 til 125.000 IE oralt eller intramuskulært) blev givet til de fleste patienter 2 uger før infusion. Alle deltagere havde taget 1.000 til 1.500 mg elementært calcium plus 800 til 1.200 IE tilskud af D -vitamin dagligt. 95% af patienterne fik infusionen to eller flere uger efter reparation af hoftebrud og mediantid til Infusionen var cirka seks uger efter reparation af hoftebrud. Den primære effektvariabel var forekomsten af kliniske brud i hele undersøgelse.
Virkning på alle kliniske brud
Forekomsten af de vigtigste kliniske frakturvariabler er vist i tabel 4.
Tabel 4 Sammenligning mellem behandlinger i forekomsten af de vigtigste kliniske frakturvariabler
Undersøgelsen var ikke designet til at måle signifikante forskelle i hoftebrud, men der blev observeret en tendens til fordel for at reducere nye hoftebrud. I Aclasta -behandlingsgruppen var alle dødsårsager 10% (101 patienter) sammenlignet med 13% (141 patienter) i placebogruppen. Dette svarer til en reduktion i risikoen for dødelighed af alle årsager på 28% (p = 0,01).
Forekomsten af forsinket hoftefrakturheling var sammenlignelig mellem Aclasta (34 [3,2%]) og placebo (29 [2,7%]).
Effekt på knoglemineraltæthed (BMD)
I HORIZON-RFT-undersøgelsen øgede behandling med Aclasta signifikant total BMD i hofte og lårhals i forhold til placebobehandling på tværs af alle tidspunkter. Aclasta-behandling viste en stigning på 5,4%. Total hofte-BMD og 4,3% lårbenshals i løbet af 24 måneders behandling sammenlignet med placebo .
Klinisk effekt hos mennesker
I HORIZON-RFT-undersøgelsen blev 508 mænd randomiseret, og 185 patienter blev evalueret for BMD i måned 24. En tilsvarende signifikant stigning på 3,6% i sammenlignelig total hofte-BMD blev observeret i måned 24 hos patienter behandlet med Aclasta. Effekterne observeret hos postmenopausale kvinder i HORIZON-PFT-undersøgelsen. Undersøgelsen var ikke dimensioneret til at påvise en reduktion i kliniske frakturer hos mennesker; forekomsten af kliniske brud var 7,5% hos mænd behandlet med Aclasta sammenlignet med 8,7% i placebo. "Mand (undersøgelse CZOL446M & SUP2; 308) den procentvise ændring i rygsøjlen BMD i måned 24 i forhold til baseline var ikke lavere efter en årlig "infusion af Aclasta sammenlignet med alendronat givet ugentligt.
Klinisk effekt ved osteoporose forårsaget af langvarig systemisk glukokortikoidbehandling Effekten og sikkerheden af Aclasta ved behandling og forebyggelse af osteoporose forårsaget af langvarig systemisk glukokortikoidbehandling blev evalueret i et randomiseret, multicenter studie i dobbeltblindede, stratificerede, med aktive kontrol med 833 mænd og kvinder i alderen 18-85 år (gennemsnitsalder for mænd 56,4 år; for kvinder 53,5 år) behandlet med> 7,5 mg / dag prednison oralt (eller tilsvarende) .Patienter blev stratificeret efter varigheden af glukokortikoidbehandling forud for randomisering (≤3 måneder versus> 3 måneder). Studiets varighed var et år. Patienterne blev randomiseret til Aclasta 5 mg enkelt infusion eller oral risedronat 5 mg dagligt i et år. Alle havde modtaget 1.000 mg elementært calcium dagligt plus et tillæg på 400 til 1.000 IE vitamin D. cia blev demonstreret med et non-inferiority-design til risedronat ved sekventielt at vise procentændringen i BMD i rygsøjlen ved måned 12 fra baseline i henholdsvis behandlings- og forebyggelses-subpopulationer. Størstedelen af patienterne fortsatte med at tage glukokortikoider i et års varighed af undersøgelsen.
Effekt på knoglemineraltæthed (BMD)
Stigningerne i BMD i rygsøjlen og lårbenshalsen ved måned 12 var signifikant større i Aclasta -behandlingsgruppen sammenlignet med risedronat (p
Klinisk effekt ved behandling af Pagets sygdom i knogler Aclasta er blevet undersøgt hos mandlige og kvindelige patienter over 30 år med hovedsagelig mild til moderat Pagets knoglesygdom (gennemsnitlig serumalkalisk fosfatase niveau 2, 6-3,0 gange den aldersbestemte øvre normalgrænse ved studieindskrivning) bekræftet ved radiologisk undersøgelse.
Effekten af en 5 mg infusion af zoledronsyre versus risedronat 30 mg dagligt administreret i 2 måneder blev påvist i to komparatorstudier af 6 måneders varighed. Efter 6 måneder viste Aclasta hastigheder på 96% (169/176) og 89% (156/176) af terapeutisk respons og normalisering af serumalkalisk phosphatase (SAP) sammenlignet med 74% (127/171) og 58% (99/ 171) opnået med risedronat (altid s
Med de samlede resultater blev der set et lignende fald i smerteens sværhedsgrad og smerteinterferensscorer over 6 måneder fra baseline for Aclasta og risedronat.
Patienter, der var blevet klassificeret som respondenter på behandling ved afslutningen af det 6-måneders baseline-studie, blev anset for berettigede til at blive inkluderet i den forlængede evalueringsperiode. Af de 153 patienter, der blev behandlet med Aclasta, og 115 patienter, der blev behandlet med risedronat, som gik ind i undersøgelsens forlængede observationsperiode, forlængede andelen af patienter, der gennemførte undersøgelsen, efter en gennemsnitlig opfølgningsperiode på 3,8 år efter administrationen på grund af behovet for genbehandling (klinisk vurdering) var større for risedronat (48 patienter, 41,7%) end for zoledronsyre (11 patienter, 7,2%). Middeltiden til afslutning af den forlængede observationsperiode på grund af behovet for genbehandling af Paget fra startdosis var længere for zoledronsyre (7,7 år) end for risedronat (5,1 år).
Seks patienter, der opnåede et terapeutisk svar 6 måneder efter behandling med Aclasta, og som derefter havde tilbagefald af sygdom i den forlængede evalueringsperiode, blev genoptaget med Aclasta efter en gennemsnitlig tid på 6,5 år mellem initial og genbehandling. Fem af de 6 patienter havde serumalkaliske phosphataseniveauer inden for det normale interval ved måned 6 (Last Observation Carried Forward, LOCF).
Knoglehistologi blev evalueret hos 7 patienter med Pagets sygdom 6 måneder efter behandling med 5 mg zoledronsyre.Benbiopsi -resultater viste normal knoglekvalitet uden tegn på nedsat knoglemodellering og uden tegn på mineraliseringsdefekter. Disse resultater var i overensstemmelse med den biokemiske markør for tegn på normalisering af knogleomsætning.
Det Europæiske Lægemiddelagentur har frafaldet forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med Aclasta i alle undergrupper af den pædiatriske population for Pagets knoglesygdom, osteoporose hos postmenopausale kvinder med øget risiko for brud, osteoporose hos mænd med øget risiko for brud og forebyggelse af kliniske brud efter hoftebrud hos mænd og kvinder (se pkt.4.2 for information om pædiatrisk brug).
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
Enkelt og flere 5 og 15 minutters infusioner af 2, 4, 8 og 16 mg zoledronsyre hos 64 patienter viste følgende farmakokinetiske data, uanset dosis.
Fordeling
Efter starten af infusionen med zoledronsyre steg plasmakoncentrationerne af det aktive stof hurtigt og toppede sig ved afslutningen af infusionsperioden efterfulgt af et hurtigt fald.
Eliminering
Efter intravenøs administration elimineres zoledronsyre ved en tretrinsproces: hurtig forsvinden med et bifasisk forløb fra det systemiske kredsløb, med halveringstider på t½a 0,24 og t½b 1,87 timer, efterfulgt af en lang eliminationsfase med terminal eliminationshalveringstid på t½g 146 timer. Der blev ikke observeret akkumulering af det aktive stof i plasma efter flere doser administreret hver 28. dag. Knogleoptagelse og renal udskillelse. Zoledronsyre metaboliseres ikke og udskilles uændret via nyrerne I løbet af de første 24 timer genvindes 39 ± 16% af den administrerede dosis i urinen, mens resten hovedsageligt er bundet til knoglevæv. Denne absorption i knogler er almindelig for alle bisphosphonater og er formodentlig en konsekvens af den strukturelle analogi med pyrophosphat. Som med andre bisphosphonater er retentionstiden for zoledronsyre i knoglerne meget lang. Fra knoglen frigives lægemidlet meget langsomt til den systemiske cirkulation og elimineres derefter via nyrerne. Total kropsclearance er 5,04 ± 2,5 l / t, uanset af dosis, og er ikke påvirket af køn, alder, race eller kropsvægt Variationen i plasmaclearance for zoledronsyre mellem og inden for individer var henholdsvis 36% og 34%. Forøgelse af infusionstiden fra 5 til 15 minutter resulterede i et fald på 30% i zoledronsyrekoncentrationen ved infusionens afslutning, men havde ingen effekt på området under plasmakoncentrationen versus tidskurven.
Farmakokinetiske / farmakodynamiske sammenhænge
Der er ikke udført interaktionsundersøgelser med andre lægemidler og zoledronsyre Da zoledronsyre ikke metaboliseres hos mennesker, og stoffet har vist sig at have ringe eller ingen kapacitet som en direkte virkende og / eller irreversibel metabolismehæmmer. Afhængig af P450-enzymer , zoledronsyre vil sandsynligvis ikke reducere metabolisk clearance af stoffer, der metaboliseres via cytochrom P450-enzymsystemer. Zoledronsyre er ikke i vid udstrækning bundet til plasmaproteiner (ca. 43-55% bundet), og bindingen er uafhængig af koncentrationen. Interaktioner som følge af forskydning af stærkt proteinbundne lægemidler er derfor usandsynlige.
Særlige populationer (se pkt.4.2)
Nedsat nyrefunktion
Renal clearance af zoledronsyre var korreleret med kreatininclearance, da renal clearance tegner sig for 75 ± 33% af kreatininclearance, som i gennemsnit var 84 ± 29 ml / min hos de 64 undersøgte patienter. (Interval 22 til 143 ml / min). stigninger observeret i AUC (0-24 timer), mellem ca. 30% og 40% ved let til moderat nedsat nyrefunktion, sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion og fravær af lægemiddelakkumulering efter flere doser uanset nyrefunktion, tyder på, at ingen dosis justeringer af zoledronsyre er påkrævet ved mild (Clcr = 50-80 ml / min) og moderat nedsat nyrefunktion op til kreatininclearance på 35 ml / min. Anvendelse af Aclasta til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Akut forgiftning
Den maksimale ikke-dødelige dosis til enkelt intravenøs administration var 10 mg / kg legemsvægt hos musen og 0,6 mg / kg hos rotter. I enkeltdosisinfusionsundersøgelser hos hunde blev 1,0 mg / kg (6 gange den anbefalede humane terapeutiske eksponering baseret på AUC) administreret i løbet af 15 minutter veltolereret uden nyreeffekter.
Subkronisk og kronisk toksicitet
I intravenøse infusionsundersøgelser blev renal tolerabilitet for zoledronsyre fastslået hos rotter med indgivelse af 0,6 mg / kg som 15 minutters infusioner med 3 dages intervaller, i alt seks infusioner (for en kumulativ dosis svarende til AUC-niveauer på ca. 6 gange den menneskelige terapeutiske eksponering), mens fem 15-minutters infusioner på 0,25 mg / kg administreret med 2-3 ugers mellemrum (en kumulativ dosis svarende til 7 gange l "human terapeutisk eksponering) blev veltolereret hos hunde. I intravenøse bolusundersøgelser blev doser der var veltolereret faldt med stigende undersøgelsesvarighed: doser på 0,2 og 0,02 mg / kg pr. dag blev veltolereret i 4 uger hos henholdsvis rotter og hunde, men kun doser på 0,01 mg / kg og 0,005 mg / kg blev godt tolereret hos henholdsvis rotter og hunde, når de blev administreret i 52 uger.
Langsigtet gentagen administration ved kumulative eksponeringer, der er tilstrækkeligt over den maksimale forventede menneskelige eksponering, gav toksikologiske virkninger i andre organer, herunder mave-tarmkanalen og leveren, og på stedet for intravenøs administration. Den kliniske relevans af disse fund er ukendt. Det hyppigste fund i gentagelsesdosisundersøgelser er en stigning i svampet knoglevæv i metafyserne af lange knogler hos dyr i udvikling ved næsten alle doser, hvilket afspejler produktets anti-resorptive farmakologiske aktivitet.
Reproduktionstoksicitet
Teratologiundersøgelser blev udført på to arter, der begge benyttede subkutan administration. Teratogenicitet blev observeret hos rotter ved doser ≥0,2 mg / kg og resulterede i ydre, viscerale og skeletmæssige misdannelser. Dystocia blev observeret ved den laveste dosis testet hos rotter (0,01 mg / kg legemsvægt). Der blev ikke observeret teratogene eller embryo / foster -effekter hos kaniner, selvom maternel toksicitet var markeret ved 0,1 mg / kg dosis på grund af lave serumcalciumniveauer.
Mutagenicitet og kræftfremkaldende potentiale
Zoledronsyre var ikke mutagent i de mutagenicitetstest, der blev udført, og de kræftfremkaldende tests viste ikke tegn på kræftfremkaldende potentiale.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Mannitol
Natriumcitrat
Vand til injektionsvæsker
06.2 Uforenelighed
Dette lægemiddel bør ikke komme i kontakt med calciumholdige opløsninger. Aclasta må ikke blandes eller administreres intravenøst med andre lægemidler.
06.3 Gyldighedsperiode
Uåbnet flaske: 3 år
Efter åbning: 24 timer ved 2 ° C - 8 ° C
Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet bruges med det samme. Hvis den ikke bruges med det samme, er opbevaringstider og -betingelser inden brug brugerens ansvar og vil normalt ikke være længere end 24 timer ved 2 ° C - 8 ° C.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
Opbevaringsbetingelser for lægemidlet efter første åbning, se afsnit 6.3.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
100 ml opløsning i en klar plastflaske (cycloolefinpolymer) lukket med en fluorpolymerovertrukket bromobutylgummiprop og aluminium / polypropylenhætte med flip -off element.
Aclasta leveres i enkeltpakninger indeholdende en flaske eller i multipakninger bestående af fem pakninger, der hver indeholder en flaske.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Kun til engangsbrug.
Opløsningen bør kun bruges, hvis den er klar, fri for partikler eller misfarvning.
Hvis opbevaret i køleskab, skal opløsningen nå stuetemperatur før administration. Aseptiske teknikker skal følges under forberedelsen af infusionen. Det ubrugte lægemiddel og affaldet fra dette lægemiddel skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale bestemmelser.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Storbritannien
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU/1/05/308/001
EU/1/05/308/002
037105018
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 15. april 2005
Sidste fornyelsesdato: 19. april 2015
