Aktive ingredienser: Lenalidomide
Revlimid 2,5 mg hårde kapsler
Revlimid 5 mg hårde kapsler
Revlimid 7,5 mg hårde kapsler
Revlimid 10 mg hårde kapsler
Revlimid 15 mg hårde kapsler
Revlimid 20 mg hårde kapsler
Revlimid 25 mg hårde kapsler
Hvorfor bruges Revlimid? Hvad er det for?
Revlimid indeholder det aktive stof "lenalidomid". Denne medicin tilhører en gruppe lægemidler, der påvirker immunsystemets funktion.
Revlimid bruges til voksne til:
- Multipelt myelom
- Myelodysplastiske syndromer
- Kappe cellelymfom
Multipelt myelom og Revlimid
Multipelt myelom er en kræftform, der påvirker en bestemt type hvide blodlegemer, kaldet plasmaceller. Disse celler samler sig i knoglemarven og deler sig ukontrollabelt. Dette kan beskadige knogler og nyrer.
Multipelt myelom er typisk uhelbredeligt. Tegn og symptomer kan dog reduceres kraftigt eller forsvinde i nogen tid. Dette resultat kaldes "svar".
Ved behandling af myelomatose bruges Revlimid i kombination med andre lægemidler.
Revlimid hos patienter med nydiagnosticeret myelomatose
Revlimid bruges kun til nydiagnosticerede patienter, når de ikke kan foretage en knoglemarvstransplantation.
Hvis du er 75 år eller ældre eller har moderate til svære nyreproblemer, vil din læge tjekke dig omhyggeligt, inden behandlingen påbegyndes.
Der er to behandlingstyper hos nydiagnosticerede patienter:
- Revlimid sammen med en antiinflammatorisk medicin kaldet 'dexamethason'.
- Revlimid sammen med en kemoterapimedicin kaldet 'melphalan' og en immunsuppressiv medicin kaldet 'prednison'. Du vil tage disse andre lægemidler i starten af behandlingen og derefter fortsætte med at tage Revlimid alene.
Revlimid hos patienter med myelomatose, der har haft mindst en anden behandlingstype før
- Revlimid tages sammen med en antiinflammatorisk medicin kaldet 'dexamethason'.
Revlimid kan stoppe tegn og symptomer på myelomatose fra at blive værre. Det har også vist sig at forsinke tilbagevenden af myelomatose efter behandling.
Myelodysplastiske syndromer og Revlimid
Myelodysplastiske syndromer (MDS) er en samling af mange forskellige sygdomme i blod og knoglemarv. Blodceller bliver unormale og fungerer ikke korrekt. Patienter kan have forskellige tegn og symptomer, herunder lavt antal røde blodlegemer (anæmi), behov for blodtransfusioner og risiko for infektion.
Revlimid alene bruges til behandling af voksne patienter med diagnosen myelodysplastiske syndromer, der har alle følgende tilstande:
- hvis du har brug for regelmæssige blodtransfusioner til behandling af lave niveauer af røde blodlegemer ("transfusionsafhængig anæmi")
- hvis du har en "knoglemarvscelle abnormitet kaldet" isoleret 5q sletning cytogenetisk abnormitet. "Det betyder, at din krop ikke producerer nok sunde blodlegemer
- hvis andre tidligere anvendte behandlinger er uegnede eller ikke effektive nok.
Revlimid kan øge antallet af sunde røde blodlegemer produceret af kroppen ved at reducere antallet af unormale celler:
- Dette kan reducere antallet af nødvendige blodtransfusioner. Ingen transfusion er muligvis nødvendig.
Mantelcellelymfom og Revlimid
Mantelcellelymfom er en kræft i lymfevævet (en del af immunsystemet), som påvirker en type hvide blodlegemer kaldet B -lymfocytter.Mantelcellelymfom vokser B -lymfocytter ud af kontrol og akkumuleres i lymfevævet, knoglemarv eller blod.
Revlimid bruges alene til behandling af voksne patienter diagnosticeret med tidligere ubehandlet kappe -cellelymfom.
Sådan fungerer Revlimid
Revlimid virker på kroppens immunsystem og direkte på tumoren på flere måder:
- stoppe udviklingen af kræftceller
- stoppe væksten af blodkar, der fører blod til tumorcellerne
- ved at stimulere en del af immunsystemet til at angribe kræftceller.
Kontraindikationer Når Revlimid ikke bør bruges
Tag ikke Revlimid
- Hvis du er gravid eller tror, at du er gravid, eller hvis du planlægger at blive gravid, da Revlimid forventes at være skadeligt for et ufødt barn (se afsnit 2, "Advarsler og forsigtighedsregler" og "Graviditet og amning").
- Hvis der er mulighed for, at du kan blive gravid, medmindre du træffer alle nødvendige foranstaltninger for at undgå graviditet (se afsnit 2 "Advarsler og forsigtighedsregler" og "Graviditet og amning"). Hvis der er en chance for, at du kan blive gravid, vil din læge med hver recept notere og bekræfte, at der er truffet de nødvendige foranstaltninger for at undgå graviditet.
- Hvis du er allergisk over for lenalidomid eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i afsnit 6). Spørg din læge til råds, hvis du tror, du er allergisk.
Hvis noget af dette gælder for dig, må du ikke tage Revlimid. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge.
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Revlimid
Fortæl det til din læge, før du starter behandlingen, hvis:
- du tidligere har haft blodpropper, da risikoen for blodpropper i venerne og arterierne stiger under behandlingen
- har tegn på infektion, såsom hoste eller feber
- du har nyreproblemer - din læge kan ændre dosis af Revlimid
- har haft et hjerteanfald, har haft en blodprop, eller hvis du ryger, har forhøjet blodtryk eller forhøjet kolesteroltal
- har en høj tumorbyrde i hele kroppen, herunder i knoglemarven. Dette kan føre til en sygdom, hvor tumorer nedbrydes og forårsage usædvanlige niveauer af kemikalier i blodet, hvilket kan føre til nyresvigt (denne sygdom forekommer kaldet "tumor lysis syndrom ")
- har haft en allergisk reaktion under behandling med thalidomid, såsom udslæt, kløe, hævelse, svimmelhed eller vejrtrækningsbesvær
Hvis noget af dette gælder for dig, skal du fortælle det til din læge, før du starter behandlingen.
Hvis du har myelodysplastiske syndromer, er du mere tilbøjelig til at udvikle en mere avanceret sygdom kaldet akut myeloid leukæmi (AML). Endvidere er Revlimids rolle om sandsynligheden for at udvikle AML ikke kendt. Din læge kan bede dig om nogle tests for at kontrollere tegn, der mere præcist kan forudsige sandsynligheden for at udvikle AML under behandling med Revlimid.
Analyse og kontrol
Du vil have regelmæssige blodprøver før og under behandling med Revlimid, da Revlimid kan forårsage en reduktion i de blodlegemer, der forsvarer dig mod infektioner (hvide blodlegemer) og dem, der hjælper blodet til at størkne (blodplader). Din læge vil bede dig om at få taget en blodprøve:
- før behandling
- hver uge i de første 8 uger af behandlingen (for patienter med kappe -cellelymfom sker dette hver anden uge i cyklus 3 og 4 og derefter i starten af hver cyklus)
- mindst en gang om måneden derefter.
Din læge kan kontrollere for ændringer i din hud, såsom røde pletter eller udslæt.
Din læge kan beslutte at justere Revlimid -dosis eller stoppe behandlingen afhængigt af resultaterne af blodprøverne og din generelle tilstand. Hvis du er en nydiagnosticeret patient, kan din læge også vurdere behandlingen baseret på din alder og eventuelle andre tilstande, der allerede kan være til stede.
Blod donation
Du må ikke donere blod under lenalidomidbehandling og i en uge efter behandlingen er stoppet.
Børn og unge
Revlimid anbefales ikke til børn og unge under 18 år.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre virkningen af Revlimid
Fortæl det til din læge eller sygeplejerske, hvis du tager, for nylig har taget eller måske tager andre lægemidler, herunder receptpligtig medicin og naturlægemidler.Det skyldes, at Revlimid kan påvirke den måde, andre lægemidler virker på, og nogle andre lægemidler kan påvirke hvordan Revlimid fungerer.
Fortæl især din læge eller sygeplejerske, hvis du tager en af følgende lægemidler:
- nogle lægemidler, der bruges til at forhindre graviditet, såsom orale præventionsmidler, da de muligvis ikke længere er effektive
- nogle lægemidler, der bruges til hjerteproblemer, såsom digoxin
- nogle lægemidler, der bruges til at tynde blodet, såsom warfarin
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet, amning og prævention - information til kvinder og mænd
Graviditet
For kvinder, der tager Revlimid
- Du bør ikke tage Revlimid, hvis du er gravid, da denne medicin forventes at være skadelig for et ufødt barn.
- Du må ikke blive gravid, mens du bliver behandlet med Revlimid. Hvis der er mulighed for graviditet, skal du bruge effektive præventionsmetoder (se afsnittet "Prævention").
- Hvis du bliver gravid, mens du tager Revlimid, skal du straks stoppe behandlingen og informere din læge.
For mænd, der tager Revlimid
- Hvis din partner bliver gravid, mens du tager Revlimid, skal du straks fortælle det til din læge. Det anbefales også, at din partner kontakter din læge.
- Derudover skal du bruge effektive præventionsmetoder (se afsnittet "prævention").
Fodringstid
Du bør ikke amme, mens du tager Revlimid, da det ikke vides, om denne medicin passerer i modermælk.
Svangerskabsforebyggelse
For kvinder, der tager Revlimid
Inden behandlingen påbegyndes, bør du spørge din læge, om der er mulighed for at blive gravid, selvom du synes, det er usandsynligt.
Hvis der er mulighed for, at du bliver gravid
- du bliver nødt til at gennemgå graviditetstest under din læge (før hver behandling, hver 4. uge under behandlingen og 4 uger efter behandlingens afslutning) undtagen i tilfælde, hvor det er blevet bekræftet, at æggelederne er blevet skåret og lukket for at forhindre æggene når livmoderen (sterilisering ved at binde rørene)
- du skal bruge effektive præventionsmetoder i 4 uger før behandlingen påbegyndes, under behandlingen og op til 4 uger efter behandlingens ophør.Lægen vil rådgive dig om passende præventionsmetoder.
For mænd, der tager Revlimid
Revlimid passerer ind i menneskelig sæd. Hvis der er en mulighed for, at din partner er gravid eller bliver gravid, og hun ikke bruger effektive præventionsmetoder, bør du bruge kondom under behandlingen og i en uge efter behandlingens afslutning, selvom du har fået vasektomi.
Kørsel og brug af maskiner
Kør ikke bil eller betjen maskiner, hvis du føler dig svimmel, træt, søvnig, svimmel eller har sløret syn.
Revlimid indeholder lactose
Revlimid indeholder lactose. Hvis din læge har fortalt dig, at du ikke tåler nogle sukkerarter, skal du kontakte din læge, inden du tager Revlimid.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Revlimid: Dosering
Revlimid bør administreres af sundhedspersonale med erfaring i behandling af myelomatose eller myelodysplastiske syndromer og kappe -cellelymfom.
- Når det bruges til behandling af myelomatose, tages Revlimid i kombination med andre lægemidler (se afsnit 1 'Hvad' Revlimid er, og hvad det bruges til ').
- Ved anvendelse til behandling af myelodysplastiske syndromer og kappe -cellelymfom tages Revlimid alene.
Tag altid Revlimid alene eller Revlimid i kombination med andre lægemidler, og følg altid lægens anvisninger nøjagtigt. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.
Hvis du tager Revlimid i kombination med andre lægemidler, bedes du læse indlægssedlerne for disse oplysninger for mere information om deres anvendelse og virkning.
Behandlingscyklus
- Revlimid og de lægemidler, du skal tage i kombination med Revlimid, tages over et par dage over en periode på 4 uger (28 dage).
- Hver 28-dages periode kaldes en "behandlingscyklus".
- Afhængigt af dagen for din menstruation, vil du tage en eller flere af lægemidlerne. På nogle dage vil du dog ikke tage medicin.
- Når hver 28-dages cyklus er fuldført, skal en ny "cyklus" begynde i løbet af de næste 28 dage.
Revlimid dosis at tage
Inden behandlingen påbegyndes, vil din læge fortælle dig:
- den dosis Revlimid, der skal tages
- dosis af andre lægemidler, der skal tages i kombination med Revlimid, hvis det er ordineret
- på hvilke dage i behandlingscyklussen, der skal tages hver medicin.
Lægen kan observere ændringer på huden, såsom røde pletter eller udslæt.
Din læge kan også beslutte at ændre dosis Revlimid eller de andre lægemidler under behandlingen baseret på resultaterne af blodprøverne og din generelle tilstand (se afsnit 2, "Det skal du vide, før du tager Revlimid").
Hvordan og hvornår skal Revlimid tages
- Kapslerne skal synkes hele, helst med vand.
- Kapslerne må ikke brydes, åbnes eller tygges.
- Kapslerne kan tages med eller uden mad.
- Du bør tage Revlimid på de fastsatte dage på omtrent samme tid.
For at fjerne kapslen fra blisterpakningen skal du kun trykke på den ene side af kapslen og skubbe den gennem aluminiumsfolien. Tryk ikke på midten af kapslen, da den ellers kan gå i stykker.
Behandlingens varighed med Revlimid
Revlimid tages i behandlingscyklusser, der hver varer 28 dage (se 'Behandlingscyklus' ovenfor). Du skal fortsætte behandlingsforløbene, indtil din læge fortæller dig at stoppe behandlingen.
Hvis du har glemt at tage Revlimid
Hvis du har glemt at tage Revlimid på det sædvanlige tidspunkt e
- mindre end 12 timer er gået: Tag din kapsel med det samme
- mere end 12 timer er gået: Tag ikke den glemte kapsel, men tag den næste kapsel dagen efter på det sædvanlige tidspunkt.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Revlimid
Hvis du har taget mere Revlimid, end du fik besked på, skal du straks fortælle det til din læge.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Revlimid
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Alvorlige bivirkninger, som kan påvirke mere end 1 ud af 10 personer
Revlimid kan reducere antallet af hvide blodlegemer, der bekæmper infektioner, og blodlegemer, der fremmer blodpropper (blodplader), hvilket kan føre til blødningsforstyrrelser, f.eks. næseblod og blå mærker. Revlimid kan også forårsage blodpropper i venerne (trombose).
Derfor bør du søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis du oplever en af følgende bivirkninger:
- feber, kulderystelser, ondt i halsen, hoste, munnsår eller andre symptomer på infektion (herunder i blodbanen (sepsis))
- blødning eller blå mærker i fravær af sår
- smerter i brystet eller benene
- stakåndet.
Fortæl det straks til din læge, hvis du oplever nogen af de bivirkninger, der er anført ovenfor.
Andre bivirkninger er anført nedenfor
Det er vigtigt at bemærke, at et lille antal patienter kan udvikle andre former for kræft, og det er muligt, at denne risiko kan stige ved behandling med Revlimid; derfor skal din læge omhyggeligt afveje fordel og risiko, når du ordinerer Revlimid til dig.
Meget almindelige bivirkninger kan påvirke mere end 1 ud af 10 personer:
- Fald i antallet af røde blodlegemer (anæmi), hvilket kan forårsage træthed og svaghed
- Forstoppelse, diarré, kvalme, rødme i huden, udslæt, opkastning, muskelkramper, muskelsmerter, knoglesmerter, ledsmerter, træthed, generaliseret hævelse, herunder hævelse af arme og ben
- Feber og influenza symptomer, herunder feber, muskelsmerter, hovedpine, ørepine og kuldegysninger
- Følelsesløshed, prikkende eller brændende fornemmelse på huden, smerter i hænder eller fødder, svimmelhed, rysten, ændring i smag
- Brystsmerter udstråler til arme, nakke, kæbe, ryg eller mave med svedtendens og åndenød, kvalme eller opkastning, hvilket kan være symptomer på et hjerteanfald (myokardieinfarkt)
- Nedsat appetit
- Lavt indhold af kalium i blodet
- Ben smerter (som kan være et symptom på trombose), brystsmerter eller åndenød (som kan være symptomer på blodpropper i lungerne, kaldet lungeemboli)
- Infektioner af enhver art
- Infektion i lungerne og øvre luftveje, åndenød
- Sløret syn
- Sløret syn (grå stær)
- Nyreproblemer
- Ændringer i et protein i blodet, der kan forårsage hævelse af arterierne (vaskulitis)
- Stigning i blodsukker (diabetes)
- Hovedpine
- Tør hud
- Mavesmerter
- Ændring i humør, søvnbesvær
Almindelige bivirkninger kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer:
- Infektion af bihulerne omkring næsen
- Blødning fra tandkød, mave eller tarm
- Øget smerte, tumorstørrelse, rødme omkring tumoren
- Forøgelse eller fald i blodtrykket, langsom, hurtig eller uregelmæssig hjerterytme
- Mørkning af huden
- Udslæt, hud revner, skrælning eller skrælning
- Nældefeber, kløe, øget svedtendens, dehydrering
- Øm i munden med sår, mundtørhed, synkebesvær
- Mavepine
- Urinproduktion langt mere eller mindre end normalt (hvilket kan være et symptom på nyresvigt), blod i urinen
- Åndenød, især når du ligger (hvilket kan være et symptom på hjertesvigt)
- Vanskeligheder med at få erektion
- Slag, besvimelse
- Muskelsvaghed
- Hævelse af leddene
- Ændringer i skjoldbruskkirtelhormon i blodet, lave niveauer af calcium, fosfat eller magnesium i blodet
- Depression
- Døvhed
- Unormale leverfunktionstest
- Balanceforstyrrelser, bevægelsesvanskeligheder
- Ringen i ørerne (tinnitus)
- Jernoverbelastning
- Tørst
- Forvirring
- Tandpine
- Vægttab.
Ikke almindelige bivirkninger kan forekomme hos op til 1 ud af 100 mennesker:
- Blødning inde i kraniet
- Kredsløbsproblemer
- Synstab
- Tab af sexlyst (libido)
- Rigelig urinstrøm med smerter og svaghed i knoglerne, hvilket kan være symptomer på en nyresygdom (Fanconi syndrom)
- Mavesmerter, oppustethed eller diarré, som kan være symptomer på betændelse i tyktarmen (kaldet colitis eller tyflitis)
- Produktion af meget mere eller mindre urin end normalt, hvilket kan være et symptom på en type nyreproblem (kaldet renal tubulær nekrose
- Hudfarvning, følsomhed over for sollys
- Nogle former for hudkræft
- Nældefeber, udslæt, hævelse af øjne, mund eller ansigt, vejrtrækningsbesvær eller kløe, hvilket kan være symptomer på en allergisk reaktion.
Sjældne bivirkninger kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 mennesker:
- Alvorlig allergisk reaktion, der kan starte som udslæt i et område, men spredes med omfattende hudtab i hele kroppen (Stevens-Johnsons syndrom og / eller toksisk epidermal nekrolyse).
- Tumorlysesyndrom - metaboliske komplikationer, der kan opstå under tumorbehandling og nogle gange endda uden behandling. Disse komplikationer er forårsaget af nedbrydningsprodukter fra døende kræftceller og kan omfatte følgende komplikationer: ændringer i hæmatologiske parametre; høje værdier af kalium, fosfor og urinsyre; og lave calciumværdier, som følgelig fører til ændringer i nyrefunktion, puls, kramper og undertiden død.
Frekvens ikke kendt: frekvens kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data:
- Pludselig eller mild, men forværret smerte i øvre del af maven og / eller ryggen, der vedvarer i et par dage, muligvis med kvalme, opkastning, feber og hurtig puls Disse symptomer kan skyldes betændelse i bugspytkirtlen.
- Hvæsen, åndenød eller tør hoste, som kan være symptomer forårsaget af betændelse i lungevævet.
- Gullig misfarvning af hud, slimhinder eller øjne (gulsot), lyse afføring, mørkfarvet urin, kløende hud, udslæt, smerter eller hævelse af maven. Disse kan være symptomer på leverskade (leversygdom).
- Sjældne tilfælde af muskelnedbrydning (smerter, svaghed eller hævelse af musklerne), som kan forårsage nyreproblemer (rabdomyolyse), er blevet observeret, hvoraf nogle når Revlimid gives sammen med et statin (en type kolesterolsænkende medicin).
- En sygdom, der påvirker huden og er forårsaget af betændelse i små blodkar, med smerter i led og feber (leukocytoklastisk vaskulitis).
- Forringelse af maven eller tarmen, hvilket kan føre til meget alvorlige infektioner.Fortæl det til din læge, hvis du har alvorlige mavesmerter, feber, kvalme, opkastning, blod i afføringen eller ændringer i tarmvaner.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du får bivirkninger. Dette inkluderer eventuelle bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Bivirkninger kan hjælpe give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
- Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
- Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på blisterpakningen og æsken efter "EXP". Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
- Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
- Brug ikke denne medicin, hvis du bemærker pakninger, der er beskadigede eller viser tegn på manipulation.
- Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Deadline "> Andre oplysninger
Revlimid indeholder
Revlimid 2,5 mg hårde kapsler:
- Den aktive ingrediens er lenalidomid. Hver kapsel indeholder 2,5 mg lenalidomid.
- Øvrige indholdsstoffer er:
- kapselindhold: vandfri lactose, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium og magnesiumstearat
- kapselskal: gelatine, titandioxid (E171), indigo karmin (E132) og gult jernoxid (E172)
- skriftfarve: shellak, propylenglycol, kaliumhydroxid og sort jernoxid (E172).
Revlimid 5 mg hårde kapsler:
- Den aktive ingrediens er lenalidomid. Hver kapsel indeholder 5 mg lenalidomid.
- Øvrige indholdsstoffer er:
- kapselindhold: vandfri lactose, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium og magnesiumstearat
- kapselskal: gelatine og titandioxid (E171)
- skriftfarve: shellak, propylenglycol, kaliumhydroxid og sort jernoxid (E172).
Revlimid 7,5 mg hårde kapsler:
- Den aktive ingrediens er lenalidomid. Hver kapsel indeholder 7,5 mg lenalidomid.
- Øvrige indholdsstoffer er:
- kapselindhold: vandfri lactose, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium og magnesiumstearat
- kapselskal: gelatine, titandioxid (E171), gult jernoxid (E172)
- skriftfarve: shellak, propylenglycol, kaliumhydroxid og sort jernoxid (E172).
Revlimid 10 mg hårde kapsler:
- Den aktive ingrediens er lenalidomid. Hver kapsel indeholder 10 mg lenalidomid.
- Øvrige indholdsstoffer er:
- kapselindhold: vandfri lactose, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium og magnesiumstearat
- kapselpræparat: gelatine, titandioxid (E171), indigokarmin (E132) og gult jernoxid (E172)
- skriftfarve: shellak, propylenglycol, kaliumhydroxid og sort jernoxid (E172).
Revlimid 15 mg hårde kapsler:
- Den aktive ingrediens er lenalidomid. Hver kapsel indeholder 15 mg lenalidomid.
- Øvrige indholdsstoffer er:
- kapselindhold: vandfri lactose, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium og magnesiumstearat
- kapselskal: gelatine, titandioxid (E171) og indigo karmin (E132)
- skriftfarve: shellak, propylenglycol, kaliumhydroxid og sort jernoxid (E172).
Revlimid 20 mg hårde kapsler:
- Den aktive ingrediens er lenalidomid. Hver kapsel indeholder 20 mg lenalidomid.
- Øvrige indholdsstoffer er:
- kapselindhold: vandfri lactose, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium og magnesiumstearat
- kapselskal: gelatine, titandioxid (E171), indigokarmin (E132) og gult jernoxid (E172)
- skriftfarve: shellak, propylenglycol, kaliumhydroxid og sort jernoxid (E172).
Revlimid 25 mg hårde kapsler:
- Den aktive ingrediens er lenalidomid. Hver kapsel indeholder 25 mg lenalidomid.
- Øvrige indholdsstoffer er:
- kapselindhold: vandfri lactose, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium og magnesiumstearat
- kapselskal: gelatine og titandioxid (E171)
- skriftfarve: shellak, propylenglycol, kaliumhydroxid og sort jernoxid (E172).
Hvordan Revlimid ser ud og pakningens indhold
Revlimid 2,5 mg hårde kapsler er blågrøn / hvide, mærket "REV 2,5 mg".
Kapslerne leveres i pakninger, der hver indeholder en eller tre blister. Hver blister indeholder syv kapsler, i alt 7 eller 21 kapsler pr. Pakke.
Revlimid 5 mg hårde kapsler er hvide, mærket "REV 5 mg".
Kapslerne leveres i pakninger, der hver indeholder en eller tre blister. Hver blister indeholder syv kapsler, i alt 7 eller 21 kapsler pr. Pakke.
Revlimid 7,5 mg hårde kapsler er lysegule / hvide, mærket "REV 7,5 mg".
Kapslerne leveres i pakninger, der hver indeholder tre blærer. Hver blister indeholder syv kapsler, i alt 21 kapsler pr. Pakke.
Revlimid 10 mg hårde kapsler er blågrøn / lysegul mærket "REV 10 mg".
Kapslerne leveres i pakninger, der hver indeholder tre blærer. Hver blister indeholder syv kapsler, i alt 21 kapsler pr. Pakke.
Revlimid 15 mg hårde kapsler er lyseblå / hvide, mærket "REV 15 mg".
Kapslerne leveres i pakninger, der hver indeholder tre blærer. Hver blister indeholder syv kapsler, i alt 21 kapsler pr. Pakke.
Revlimid 20 mg hårde kapsler er blågrøn / lyseblå, mærket "REV 20 mg".
Kapslerne leveres i pakninger, der hver indeholder tre blærer. Hver blister indeholder syv kapsler, i alt 21 kapsler pr. Pakke.
Revlimid 25 mg hårde kapsler er hvide, mærket "REV 25 mg".
Kapslerne leveres i pakninger, der hver indeholder tre blærer. Hver blister indeholder syv kapsler, i alt 21 kapsler pr. Pakke.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN -
REVLIMID 10 MG Hårde kapsler
▼ Lægemiddel underlagt yderligere overvågning. Dette vil muliggøre hurtig identifikation af nye sikkerhedsoplysninger. Sundhedspersonale bedes rapportere alle formodede bivirkninger. Se afsnit 4.8 for information om, hvordan du rapporterer bivirkninger.
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING -
Hver kapsel indeholder 10 mg lenalidomid.
Hjælpestoffer med kendte virkninger:
Hver kapsel indeholder 294 mg vandfri lactose.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM -
Hård kapsel.
Blågrønne / lysegule kapsler, størrelse 0,21,7 mm, mærket "REV 10 mg".
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER -
04.1 Terapeutiske indikationer -
Multipelt myelom
Revlimid er indiceret til behandling af voksne patienter med tidligere ubehandlet myelomatose, som ikke er berettiget til transplantation (se pkt.4.2).
Revlimid, i kombination med dexamethason, er indiceret til behandling af voksne patienter med myelomatose, der har modtaget mindst en tidligere behandling.
Myelodysplastiske syndromer
Revlimid er indiceret til behandling af patienter med transfusionsafhængig anæmi på grund af lav eller mellem-1 risiko myelodysplastiske syndromer (MDS) forbundet med isoleret 5q deletionscytogenetisk abnormitet, når andre behandlingsmuligheder er utilstrækkelige eller utilstrækkelige.
Kappe cellelymfom
Revlimid er indiceret til behandling af voksne patienter med recidiverende eller ildfast kappe -cellelymfom (se pkt. 4.4 og 5.1).
04.2 Dosering og indgivelsesmåde -
Behandling med Revlimid bør overvåges af en læge med erfaring i brug af kræftbehandlinger (se pkt. 4.4, karyotype).
Dosering
Nydiagnosticeret myelomatose
Lenalidomid i kombination med dexamethason indtil sygdomsprogression hos ikke-patienter berettiget til transplantation
Behandling med lenalidomid bør ikke påbegyndes, hvis det absolutte neutrofiltal (Absolut
Neutrofiltælling, ANC) er
Anbefalet dosis
Den anbefalede startdosis af lenalidomid er 25 mg oralt en gang dagligt på dag 1-21 af gentagne 28-dages cyklusser. Den anbefalede dosis dexamethason er 40 mg oralt en gang dagligt på dag 1, 8, 15 og 22 af gentagne 28-dages cyklusser. Patienter kan fortsætte behandling med lenalidomid og dexamethason, indtil sygdomsprogression eller intolerance udvikler sig.
Dosis kan fortsættes eller ændres baseret på kliniske og laboratoriefund (se pkt. 4.4). For patienter ≥ 75 år er startdosis af dexamethason 20 mg / dag på dag 1, 8, 15 og 22 i hver 28-dages behandlingscyklus. Den anbefalede dosis lenalidomid til patienter med moderat nedsat nyrefunktion er 10 mg én gang dagligt.
Anbefalet dosisjustering under behandlingen og ved genoptagelse af behandlingen
Som opsummeret i nedenstående tabeller anbefales dosisjusteringer til behandling af grad 3 eller 4 trombocytopeni og neutropeni eller til behandling af andre toksiciteter af grad 3 eller 4, der menes at være relateret til lenalidomid.
• Niveauer af dosisreduktion
• Trombocytopeni
a Hvis der opstår dosisbegrænsende toksicitet (Dosisbegrænsende toksicitet, DLT)> Dag 15 i en cyklus, dosering af lenalidomid stoppes i mindst resten af den aktuelle 28 -dages cyklus.
• Neutropeni
I tilfælde af neutropeni bør lægen overveje brugen af vækstfaktorer i patienthåndtering.
Hvis lenalidomiddosis er reduceret på grund af hæmatologisk DLT, kan lenalidomiddosis genindføres ved det næste højere dosisniveau (op til startdosis) efter den behandlende læges skøn, hvis fortsat behandling med lenalidomid / dexamethason gav forbedret knoglemarv funktion (fravær af DLT i mindst 2 på hinanden følgende cyklusser og ANC ≥ 1.500 / mcl, med trombocyttal ≥ 100.000 / mcl, ved starten af en ny cyklus ved den aktuelle dosis).
Lenalidomid i kombination med melfalan og prednison, efterfulgt af vedligeholdelsesmonoterapi, i patienter, der ikke er berettiget til transplantation
Lenalidomidbehandling bør ikke påbegyndes, hvis ANC er det
Anbefalet dosis
Den anbefalede startdosis er lenalidomid 10 mg / dag oralt på dag 1-21 af gentagne 28-dages cyklusser i op til 9 cykler, melphalan 0,18 mg / kg oralt på dag 1-4 af gentagne cyklusser på 28 dage, prednison 2 mg / kg oralt på dag 1-4 af gentagne 28-dages cyklusser. Patienter, der gennemfører 9 cyklusser eller ikke kan gennemføre kombinationsbehandling på grund af intolerance, bør behandles med lenalidomid monoterapi, 10 mg / dag oralt, på dag 1-21 af gentagne cyklusser. 28 dage indtil sygdomsprogression. Dosis kan fortsættes eller ændres baseret på kliniske og laboratoriefund (se pkt. 4.4).
Anbefalet dosisjustering under behandlingen og ved genoptagelse af behandlingen
Som opsummeret i nedenstående tabeller anbefales dosisjusteringer til behandling af grad 3 eller 4 trombocytopeni eller neutropeni eller til behandling af enhver anden grad 3 eller 4 toksicitet, der menes at være relateret til lenalidomid.
• Niveauer af dosisreduktion
Hvis neutropeni er den eneste toksicitet ved en hvilken som helst dosering, tilføj granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) og oprethold lenalidomiddoseringen..
• Trombocytopeni
• Neutropeni
a Hvis patienten ikke har modtaget G-CSF-terapi, skal du starte G-CSF-behandling. På dag 1 i den næste cyklus fortsættes GCSF efter behov og opretholdes melphalandosis, hvis neutropeni var den eneste DLT. Ellers reduceres et dosisniveau i starten af den næste cyklus.
I tilfælde af neutropeni bør brug af vækstfaktorer i patienthåndtering overvejes.
Multipelt myelom med mindst en tidligere behandling
Anbefalet dosis
Den anbefalede startdosis er 25 mg lenalidomid oralt en gang dagligt på dag 1-21 af gentagne 28-dages cyklusser. Den anbefalede dosis dexamethason er 40 mg oralt en gang dagligt dag 1-4, 9-12 og 17-20 i hver 28-dages cyklus i de første 4 behandlingscykler og 40 mg en gang dagligt derefter. Dag på dag 1-4 hver 28. dag.
Dosis kan fortsættes eller ændres baseret på kliniske og laboratoriefund (se pkt. 4.4). Læger bør omhyggeligt evaluere doseringen af dexamethason, der skal bruges, under hensyntagen til patientens tilstand og sygdomsstatus.
Behandling med lenalidomid bør ikke påbegyndes, hvis ANC er knoglemarv af plasmaceller, hvis trombocyttallet er
Anbefalet dosisjustering under behandlingen og ved genoptagelse af behandlingen
Som opsummeret i nedenstående tabeller anbefales dosisjusteringer til behandling af neutropeni eller trombocytopeni af grad 3 eller 4 eller til behandling af enhver grad 3 eller 4 -toksicitet, der menes at være relateret til lenalidomid.
• Niveauer af dosisreduktion
• Trombocytopeni
• Neutropeni
I tilfælde af neutropeni bør brug af vækstfaktorer i patienthåndtering overvejes.
Myelodysplastiske syndromer
Lenalidomidbehandling bør ikke påbegyndes, hvis ANC er det
Anbefalet dosis
Den anbefalede startdosis er 10 mg lenalidomid oralt en gang dagligt på dag 1-21 af gentagne 28-dages cyklusser. Dosis kan fortsættes eller ændres baseret på kliniske og laboratoriefund (se pkt. 4.4).
Anbefalet dosisjustering under behandlingen og ved genoptagelse af behandlingen
Som opsummeret i nedenstående tabeller anbefales dosisjusteringer til behandling af neutropeni eller trombocytopeni af grad 3 eller 4 eller til behandling af enhver grad 3 eller 4 -toksicitet, der menes at være relateret til lenalidomid.
• Niveauer af dosisreduktion
For patienter, der starter med en dosis på 10 mg og oplever trombocytopeni eller neutropeni:
• Trombocytopeni
• Neutropeni
Suspension af lenalidomid
Patienter, der ikke har mindst et mildt erythroidrespons inden for 4 måneder efter behandlingsstart, demonstreret ved en reduktion på mindst 50% i transfusionskrav eller, hvis de ikke modtager transfusioner, med en stigning på 1 g / dl i hæmoglobin, bør stoppe lenalidomid behandling.
Kappe cellelymfom
Anbefalet dosis
Den anbefalede startdosis er 25 mg lenalidomid oralt en gang dagligt på dag 1-21 af gentagne 28-dages cyklusser.
Analysen fortsættes eller modificeres baseret på kliniske og laboratoriefund (se pkt. 4.4).
Anbefalet dosisjustering under behandlingen og ved genoptagelse af behandlingen
Som opsummeret i nedenstående tabeller anbefales dosisjusteringer til behandling af neutropeni eller trombocytopeni af grad 3 eller 4 eller til behandling af enhver grad 3 eller 4 -toksicitet, der menes at være relateret til lenalidomid.
• Niveauer af dosisreduktion
1 - I lande, hvor 2,5 mg kapsel er tilgængelig.
• Trombocytopeni
• Neutropeni
• Tumorblussreaktion
Behandling med lenalidomid kan fortsættes hos patienter med Tumorblussreaktion, Grad 1 eller 2 fratrædelsesgodtgørelse, uden afbrydelse eller ændring, efter lægens skøn. Hos patienter med TFR grad 3 eller 4 bør behandlingen med lenalidomid tilbageholdes, indtil TFR er reduceret til ≤ grad 1; Til symptombehandling kan patienter behandles i henhold til retningslinjer for grad 1 og 2 TFR (se pkt. 4.4).
Alle patienter
For andre grad 3 eller 4 toksiske virkninger, der menes at være relateret til lenalidomid, bør behandlingen kun afbrydes og genoptages ved den næste lavere dosis, når toksiciteten er faldet til ≤ grad 2 efter lægens skøn.
Afbrydelse eller afbrydelse af lenalidomid bør overvejes i tilfælde af hududslæt af grad 2 eller 3. Behandling med lenalidomid bør afbrydes ved angioødem, udslæt i grad 4, eksfolierende eller bullous udslæt, eller hvis der er mistanke om Stevens-Johnson (SSJ) eller toksisk epidermal nekrolyse (NET), og bør ikke genoptages efter seponering på grund af disse reaktioner.
Særlige populationer
Pædiatrisk population
Revlimid bør ikke anvendes til børn og unge fra fødsel til 18 år på grund af sikkerhedsmæssige bekymringer (se pkt. 4.4).
Ældre patienter
Aktuelt tilgængelige farmakokinetiske data er beskrevet i afsnit 5.2. Lenalidomid er blevet brugt i kliniske undersøgelser hos patienter med myelomatose op til 91 år, hos patienter med myelodysplastiske syndromer op til 95 år og hos patienter med kappe -cellelymfom op til 88 år (se pkt.5.1).
Hos nydiagnosticerede patienter med myelomatose på 75 år og ældre, der blev behandlet med lenalidomid, var der en højere forekomst af alvorlige bivirkninger og bivirkninger, der førte til afbrydelse af behandlingen (se pkt. 4.4). vurderes omhyggeligt, før behandling overvejes (se pkt. 4.4).
• Nydiagnosticeret myelomatose
For patienter over 75 år behandlet med lenalidomid i kombination med dexamethason er startdosis af dexamethason 20 mg / dag på dag 1, 8, 15 og 22 i hver 28-dages behandlingscyklus.
Der foreslås ingen dosisjusteringer til patienter over 75 år behandlet med lenalidomid i kombination med melfalan og prednison.
I kliniske forsøg med nyligt diagnosticeret myelomatose hos transplanterede patienter, blev lenalidomid-kombinationsbehandling mindre tolereret hos patienter over 75 år end hos den yngre befolkning. Blandt disse patienter var den procentdel, der afbrød behandlingen på grund af intolerance (grad 3 eller 4 bivirkninger og alvorlige bivirkninger) højere end hos patienter i alderen
• Multipelt myelom tidligere behandlet med mindst én behandling
Procentdelen af patienter med myelomatose i alderen 65 år eller ældre var ikke signifikant forskellig mellem lenalidomid / dexamethason- og placebo / dexamethason -grupperne. Generelt blev der ikke observeret forskelle i sikkerhed og effekt mellem disse patienter og yngre patienter, selvom en større disposition for ældre patienter ikke kan udelukkes.
• Myelodysplastiske syndromer
For patienter med myelodysplastiske syndromer behandlet med lenalidomid blev der ikke observeret nogen generel forskel i sikkerhed og effekt mellem patienter over 65 år og yngre patienter.
• Mantelcellelymfom
For patienter med mantelcellelymfom behandlet med lenalidomid blev der ikke observeret nogen generel forskel i sikkerhed og effekt mellem patienter i alderen 65 år og derover og patienter under 65 år.
Da ældre patienter er mere tilbøjelige til at have nedsat nyrefunktion, bør der udvises særlig forsigtighed ved valg af dosis, og overvågning af nyrefunktionen bør udføres som en sikkerhedsforanstaltning.
Patienter med nyreinsufficiens
Lenalidomid udskilles væsentligt via nyrerne; hos patienter med højere grader af nyreinsufficiens kan behandlingens tolerabilitet ændres (se pkt. 4.4). Der bør udvises særlig forsigtighed ved valg af dosering, og monitorering af nyrefunktionen er tilrådelig.
Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med let nyreinsufficiens og myelomatose, myelodysplastiske syndromer eller kappe -cellelymfom. Hos patienter med moderat eller svær nyreinsufficiens eller nyresygdom i slutstadiet, ved behandlingens start og i hele behandlingsvarigheden, anbefales følgende dosisjusteringer: Der er ingen fase III-klinisk forsøgserfaring med patienter med endestage-nyresygdom (ESRD) ) (CLcr -dialyse).
• Multipelt myelom
1 Dosis kan øges til 15 mg en gang dagligt efter 2 cyklusser, hvis patienten ikke reagerer på behandlingen, men tolererer medicinen.
2 I lande, hvor kapslen på 7,5 mg er tilgængelig.
• Myelodysplastiske syndromer
* Anbefalede dosisreduktionsniveauer under behandling og ved genoptagelse af behandlingen til behandling af neutropeni eller trombocytopeni af grad 3 eller 4 eller anden grad 3 eller 4 -toksicitet, der anses for relateret til lenalidomid, som beskrevet ovenfor.
• Kappe cellelymfom
1 Dosis kan øges til 15 mg én gang dagligt efter 2 cyklusser, hvis patienten ikke reagerer på behandlingen, men tolererer medicinen.
2 I lande, hvor kapslen på 7,5 mg er tilgængelig.
Efter påbegyndelse af lenalidomidbehandling bør den efterfølgende dosisændring af lenalidomid hos patienter med nedsat nyrefunktion baseres på behandlingens tolerabilitet for den enkelte patient, som beskrevet ovenfor.
Patienter med nedsat leverfunktion
Lenalidomid er ikke formelt undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion, og der er ingen specifikke doseringsanbefalinger.
Indgivelsesmåde
Oral brug.
Revlimid kapsler bør tages på de angivne dage, cirka samme tid. Kapslerne må ikke åbnes, knækkes eller tygges. Kapslerne skal synkes hele, helst med vand, med eller uden mad. Patienten kan tage en glemt dosis, hvis det er mindre end 12 timer efter det planlagte tidspunkt for at tage den. Hvis det på den anden side er mere end 12 timer, bør patienten ikke tage den glemte dosis, men vente på den sædvanlige tidspunkt på den følgende dag for at tage den næste dosis.
Det anbefales at lægge pres på kun den ene side af kapslen for at fjerne den fra blisteren, hvilket reducerer risikoen for deformation eller brud på den.
04.3 Kontraindikationer -
• Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.
• Gravid kvinde.
• Kvinder i den fertile alder, medmindre alle betingelser i programmet til forebyggelse af graviditet er opfyldt (se pkt. 4.4 og 4.6).
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug -
Forholdsregler ved graviditet
Lenalidomid er strukturelt relateret til thalidomid, et aktivt stof med kendt teratogen effekt hos mennesker, hvilket forårsager alvorlige livstruende fødselsdefekter Lenalidomid inducerede misdannelser hos aber svarende til dem, der er beskrevet for thalidomid (se afsnit 4.6 og 5.3). En teratogen effekt af lenalidomid forventes hos mennesker under graviditet.
Betingelserne i graviditetsforebyggelsesprogrammet skal være opfyldt for alle patienter, medmindre der er fast bevis på, at patienten ikke er i stand til at blive gravid.
Kriterier for at fastslå, at en kvinde ikke er i fertil alder
En kvindelig patient eller partner til en mandlig patient anses for at være gravid, medmindre hun opfylder mindst et af følgende kriterier:
• Alder ≥ 50 år og naturlig amenoré * i ≥ 1 år
• For tidlig æggestokkesvigt bekræftet af en gynækolog
• Tidligere bilateral salpingo-oophorektomi eller hysterektomi
• XY -genotype, Turners syndrom, uterin agenese.
* Amenoré efter kræftbehandling eller under amning udelukker ikke potentiel fertilitet.
Orientering
Lenalidomid er kontraindiceret til kvinder i den fertile alder, medmindre alle følgende betingelser er opfyldt:
• Patienten er klar over, at der forventes en teratogen risiko for fosteret
• Patienten er opmærksom på behovet for at bruge effektive præventionsmetoder, uden afbrydelse, 4 uger før behandlingens start, i hele behandlingsvarigheden og op til 4 uger efter behandlingens afslutning.
• Selv i tilfælde af amenoré skal en patient i den fertile alder følge alle anbefalinger for effektiv prævention
• Patienten skal være i stand til at overholde effektive præventionsforanstaltninger
• Patienten er informeret og opmærksom på de mulige konsekvenser af graviditet og behovet for at søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis der er risiko for graviditet
• Patienten er klar over behovet for at starte behandlingen, så snart lenalidomid udleveres efter en negativ graviditetstest
• Patienten er opmærksom på behovet og accepterer at gennemgå graviditetstest hver 4. uge, undtagen i tilfælde af bekræftet sterilisering ved tubal ligering
• Patienten erkender, at hun er opmærksom på de risici og nødvendige forholdsregler, der er forbundet med brugen af lenalidomid
For mandlige patienter, der tager lenalidomid, har farmakokinetiske undersøgelser vist, at lenalidomid under behandlingen er til stede på ekstremt lave niveauer i sæd og kan ikke påvises hos sæd hos raske forsøgspersoner 3 dage efter, at stoffet er stoppet (se afsnit 5.2). Som en sikkerhedsforanstaltning skal alle mandlige patienter, der tager lenalidomid, opfylde følgende betingelser:
• Vær opmærksom på den forventede teratogene risiko i tilfælde af seksuel aktivitet med en kvinde, der er gravid eller i den fertile alder
• Vær opmærksom på behovet for at bruge kondom i tilfælde af seksuel aktivitet med en gravid eller potentielt frugtbar kvinde, der ikke anvender effektiv prævention (selvom manden har haft vasektomi) under behandlingen og i 1 uge efter dosis suspension og / eller behandling ophør.
• Vær opmærksom på, at hvis partneren bliver gravid, mens patienten tager Revlimid eller kort efter, at Revlimid -behandlingen er stoppet, skal de straks informere lægen og henvise partneren til en specialist eller teratolog, der kan evaluere situationen og afgive en udtalelse.
For kvinder i den fertile alder skal lægen sikre, at:
• Patienten opfylder kravene i programmet til forebyggelse af graviditet, herunder bekræftelse af, at hun har et tilstrækkeligt forståelsesniveau
• Patienten har accepteret ovenstående betingelser
Svangerskabsforebyggelse
Kvinder i den fertile alder bør anvende effektiv prævention i 4 uger før behandlingen, under behandlingen og op til 4 uger efter lenalidomidbehandling, og også i tilfælde af dosisafbrydelse, medmindre patienten forpligter sig til at observere en "absolut og kontinuerlig afholdenhed, bekræftet måned Hvis der ikke allerede er startet effektiv præventionsbehandling, skal patienten henvises til en speciallæge for at etablere en effektiv præventionsmetode.
Nedenfor er eksempler på præventionsmetoder, der anses for tilstrækkelige:
• Plante
• Levonorgestrel-frigivende intrauterint system (IUS)
• Medroxyprogesteronacetatdepot
• Tubalsterilisering
• Kun seksuelt samkvem med en vasektomiseret mandlig partner; vasektomi skal bekræftes af to negative sædanalyser
• Progestin-kun piller til hæmning af ægløsning (f.eks. Desogestrel)
På grund af den øgede risiko for venøs tromboemboli hos patienter med multipelt myelom, der tager lenalidomid i kombinationsregimer, og i mindre grad hos patienter med myelodysplastiske syndromer og kappe -cellelymfom, der tager lenalidomid alene, anbefales brug af orale præventionsmidler ikke kombineret (se også afsnit 4.5). Hvis patienten i øjeblikket tager et kombineret p -piller, bør hun erstatte prævention med en af ovenstående. Risikoen for venøs tromboemboli forbliver i 4-6 uger efter afbrydelse af det kombinerede orale præventionsmiddel. Effekten af præventionsteroider kan reduceres under samtidig behandling med dexamethason (se pkt. 4.5).
Levonorgestrel-frigivende intrauterine implantater og systemer er forbundet med en øget risiko for infektion ved indsættelse samt uregelmæssig vaginal blødning. Antibiotisk profylakse bør overvejes, især hos patienter med neutropeni.
Kobberfrigivende intrauterine anordninger anbefales generelt ikke på grund af den potentielle infektionsrisiko fra indsættelsestidspunktet og på grund af menstruationstab, som kan påvirke patienter med neutropeni eller trombocytopeni negativt.
Graviditetstest
I overensstemmelse med lokal praksis bør graviditetsundersøgelser med en minimumsfølsomhed på 25 mIU / ml udføres under medicinsk overvågning hos patienter i den fertile alder, som beskrevet nedenfor. Denne forpligtelse er også gældende for patienter i den fertile alder, der udøver absolut og kontinuerlig afholdenhed. Ideelt set bør graviditetstest, recept og udlevering af medicinen finde sted på samme dag. Lenalidomid skal udleveres til patienter i den fertile alder inden for 7 dage efter receptdatoen.
Inden behandlingen påbegyndes
Når patienten har brugt effektiv prævention i mindst 4 uger, bør der udføres en medicinsk overvåget graviditetstest under den konsultation, hvor lenalidomid er ordineret, eller i de 3 dage forud for besøg hos lægen. Testen skal sikre, at patienten ikke er gravid, inden behandlingen med lenalidomid påbegyndes.
Opfølgning og afslutning af behandlingen
En medicinsk overvåget graviditetstest bør gentages hver 4. uge, inklusive 4 uger efter behandlingens afslutning, undtagen i tilfælde af bekræftet tubalsterilisering. Disse graviditetstest bør udføres på samme dag som læge recept eller i de 3 dage før lægens besøg.
Mandlige patienter
Under behandlingen er lenalidomid til stede på ekstremt lave niveauer i sæd og kan ikke påvises hos sæd hos raske forsøgspersoner 3 dage efter seponering af lægemidlet (se pkt. 5.2). Som en sikkerhedsforanstaltning og under hensyntagen til særlige patientpopulationer med en forlænget elimineringstid, såsom patienter med nedsat nyrefunktion, bør alle mandlige patienter, der tager lenalidomid, bruge kondom under hele behandlingsvarigheden, mens behandlingen afbrydes. Op til en uge efter stop behandling, hvis din partner er gravid eller i den fertile alder og ikke bruger effektiv prævention (selvom manden har fået vasektomi).
Yderligere forholdsregler ved brug
Patienter bør instrueres i aldrig at give denne medicin til andre mennesker og at returnere ubrugte kapsler til apoteket ved behandlingens afslutning.
Patienter bør ikke donere blod under lenalidomidbehandling og i mindst en uge efter behandlingens ophør.
Uddannelsesmateriale, recept- og udleveringsrestriktioner
For at hjælpe patienter med at undgå fostrets eksponering for lenalidomid, vil indehaveren af markedsføringstilladelsen levere uddannelsesmateriale til medicinsk personale for at forstærke advarslerne om den forventede teratogenicitet af lenalidomid, rådgive om prævention inden behandlingens start og vejledning om behovet for en graviditetstest . Lægen skal informere mandlige og kvindelige patienter om den teratogene risiko og strenge graviditetsforebyggende foranstaltninger, som angivet i programmet for forebyggelse af graviditet, og give patienterne det relevante uddannelseshæfte, patientkort og / eller tilsvarende instrument i overensstemmelse med de foranstaltninger, der er gennemført på nationalt niveau. Et nationalt distributionskontrolsystem er blevet implementeret i samarbejde med hver national kompetent myndighed. Dette system giver mulighed for brug af et patientkort og / eller tilsvarende instrument, til kontrol af recept og udlevering og indsamling af detaljerede data vedrørende indikationen for nøje at kontrollere brugen off-label af lægemidlet inden for det nationale område. Ideelt set bør graviditetstesten, udstedelse af recept og udlevering af lægemidlet finde sted på samme dag. Lenalidomid skal udleveres til patienter i den fertile alder inden for 7 dage fra receptdatoen og efter det "negative resultat af graviditetstesten udført under lægeligt tilsyn.
Yderligere særlige advarsler og forsigtighedsregler ved brug
Kardiovaskulære lidelser
Myokardieinfarkt
Tilfælde af myokardieinfarkt er blevet observeret hos patienter, der fik lenalidomid, især hos patienter med kendte risikofaktorer, og inden for de første 12 måneder, når de blev givet i kombination med dexamethason. Patienter med kendte risikofaktorer, herunder patienter med tidligere trombose, bør overvåges nøje, og der bør tages skridt til at forsøge at minimere alle modificerbare risikofaktorer (f.eks. Rygning, hypertension og hyperlipidæmi).
Venøse og arterielle tromboemboliske hændelser
Hos patienter med myelomatose er kombinationen af lenalidomid og dexamethason forbundet med en øget risiko for venøs tromboemboli (hovedsagelig dyb venetrombose og lungeemboli) og arteriel tromboemboli (hovedsageligt myokardieinfarkt og cerebrovaskulær hændelse). Venøs tromboembolisme er blevet observeret til en mindre grad omfang med lenalidomid i kombination med melphalan og prednison ved nydiagnosticeret myelomatose og som monoterapi ved myelodysplastiske syndromer Se afsnit 4.5 og 4.8.
Hos patienter med myelodysplastiske syndromer og kappe -cellelymfom har behandling med lenalidomid alene også været forbundet med en risiko for venøs tromboemboli (hovedsagelig dyb venetrombose og lungeemboli), men i mindre grad end hos patienter med myelomatose - se afsnit 4.5 og 4.8.
Derfor bør patienter med kendte risikofaktorer for tromboemboli - herunder en tidligere trombose - overvåges nøje. Der bør tages skridt til at forsøge at minimere alle modificerbare risikofaktorer (f.eks. Rygning, hypertension og hyperlipidæmi). Hos disse patienter kan samtidig administration af erythropoietiske midler eller en tidligere historie med tromboemboliske hændelser også øge risikoen for trombose. Det anbefales derfor hos patienter med myelomatose, der tager lenalidomid og dexamethason, at erytropoietiske midler eller andre midler, der kan øge risikoen for trombose, som f.eks. hormonbehandling. Hvis hæmoglobinkoncentrationen stiger ud over 12 g / dl, bør brugen af erytropoietiske midler afbrydes.
Patienter og læger bør være opmærksom på behovet for at være opmærksom på tegn og symptomer på tromboemboli. Patienter bør søge lægehjælp, hvis der opstår symptomer som åndenød, brystsmerter, hævelse af under- eller øvre lemmer. Til profylaktiske formål bør indtagelse af antitrombotiske lægemidler anbefales, især til patienter med yderligere trombotiske risikofaktorer Beslutningen om at træffe profylaktiske antitrombotiske foranstaltninger bør træffes efter grundig overvejelse af risikofaktorerne for hver enkelt patient.
Hvis patienten oplever en tromboembolisk hændelse, skal behandlingen afbrydes og standard antikoagulant behandling påbegyndes. Når patienten er blevet stabiliseret på antikoagulation, og alle komplikationer af den tromboemboliske hændelse er løst, kan lenalidomidbehandling genoptages med den oprindelige dosis efter en fordel-risiko-vurdering.Patienten bør fortsætte antikoagulationsbehandling under behandlingen. Behandling med lenalidomid.
Neutropeni og trombocytopeni
Lenalidomids største dosisbegrænsende toksicitet omfatter neutropeni og trombocytopeni. For at overvåge den mulige forekomst af cytopeni, bør der foretages et fuldstændigt antal blodlegemer, herunder antallet af hvide blodlegemer inklusive differential, trombocyttal, hæmoglobin og hæmatokrit, ved baseline, en gang om ugen, i løbet af de første 8 uger af behandlingen. lenalidomid og derefter en gang om måneden. Hos patienter med kappe -cellelymfom bør overvågningsplanen være hver 2. uge i cyklus 3 og 4 og derefter i begyndelsen af hver cyklus. En dosisreduktion kan være nødvendig (se pkt.4.2). I tilfælde af neutropeni bør lægen overveje at bruge vækstfaktorer i patienthåndtering. Patienter bør rådes til straks at rapportere feberepisoder. Der udvises forsigtighed ved samtidig administration af lenalidomid med andre myelosuppressive midler.
• Nyligt diagnosticeret myelomatose hos patienter behandlet med lenalidomid i kombination med lav dosis dexamethason
Grad 4 neutropeni blev observeret i mindre grad i lenalidomid i kombination med lavdosis dexamethasonbehandlingsarme sammenlignet med komparatorarmen (8,5% i Rd [kontinuerlig behandling] og Rd18 [behandling i 18 cyklusser på fire uger], sammenlignet med 15 % i armen melfalan / prednison / thalidomid, se pkt.4.8). Episoder af febril neutropeni af grad 4 var i overensstemmelse med komparatorarmen (0,6% hos patienter behandlet med lenalidomid / dexamethason Rd og Rd18, sammenlignet med 0,7% hos patienter i melphalan / prednison / thalidomid -armen, se pkt.4.8). Patienter bør rådes til straks at rapportere febrile episoder, og dosisreduktion kan være påkrævet (se pkt.4.2).
Grad 3 eller 4 trombocytopeni blev observeret i mindre grad i Rd- og Rd18 -armen end i komparatorarmen (henholdsvis 8,1% vs 11,1%). Patienter og læger bør observere tegn og symptomer på blødning, herunder petechiae og epistaxis, især hos patienter, der gennemgår samtidig behandling, der kan forårsage blødning (se pkt. 4.8, Blødningsforstyrrelser).
• Nydiagnosticeret myelomatose hos patienter behandlet med lenalidomid i kombination med melfalan og prednison
I kliniske undersøgelser af patienter med nydiagnosticeret myelomatose er kombinationen af lenalidomid med melfalan og prednison forbundet med en højere forekomst af neutropeni af grad 4 (34,1% hos patienter i melfalan, prednison og lenalidomidarm efterfulgt af lenalidomid [MPR + R] og melfalan, prednison og lenalidomid efterfulgt af placebo [MPR + p], sammenlignet med 7,8% af patienterne, der blev behandlet med MPp + p; se pkt. 4.8). Grad 4 febrile neutropeni -episoder blev ikke observeret hyppigt (1,7% hos patienter behandlet med MPR + R / MPR + p, sammenlignet med 0,0% hos patienter behandlet med MPp + p; se pkt.4.8).
Hos patienter med myelomatose er kombinationen af lenalidomid med melfalan og prednison forbundet med en højere forekomst af grad 3 og grad 4 trombocytopeni (40,4% hos patienter behandlet med MMR + R / MMR + p, sammenlignet med 13,7% hos patienter behandlet med MPp + p; se afsnit 4.8) Patienter og læger bør være opmærksomme på tegn og symptomer på blødning, herunder petechiae og epistaxis, især hos patienter, der behandles samtidigt med lægemidler, der øger prædisponeringen for blødning (se pkt. 4.8, Blødningsforstyrrelser).
• Multipelt myelom med mindst en tidligere behandling
Hos patienter med myelomatose, der modtager mindst én tidligere behandling, er kombinationen af lenalidomid og dexamethason forbundet med en højere forekomst af neutropeni af grad 4 (5,1% af patienterne behandlet med lenalidomid / dexamethason sammenlignet med 0,6% af patienterne, der blev behandlet med placebo / dexamethason; Episoder af febril neutropeni grad 4 blev observeret sjældent (hos 0,6% af patienterne behandlet med lenalidomid / dexamethason sammenlignet med 0,0% af patienterne behandlet med placebo / dexamethason; se pkt. 4.8) Patienter bør rådes til at rapportere febrile episoder med det samme Dosisreduktion kan være nødvendig (se afsnit 4.2). I tilfælde af neutropeni bør læger overveje at bruge vækstfaktorer i patienthåndtering.
Hos patienter med myelomatose er kombinationen af lenalidomid og dexamethason forbundet med en højere forekomst af grad 3 og grad 4 trombocytopeni (henholdsvis 9,9% og 1,4%, den højere forekomst af trombocytopeni af grad 3). 3 og grad 4 (9,9% og 1,4% af patienterne behandlet med henholdsvis lenalidomid / dexamethason sammenlignet med 2,3% og 0,0% af patienterne behandlet med placebo / dexamethason; se afsnit 4.8) Patienter og læger bør overvåge tegn og symptomer på blødning, herunder petechiae og epistaxis, især hos patienter behandles samtidigt med lægemidler, der kan fremkalde blødning (se pkt.4.8, Blødningsforstyrrelser).
• Myelodysplastiske syndromer
Hos patienter med myelodysplastiske syndromer er lenalidomidbehandling forbundet med en højere forekomst af grad 3 og 4 neutropeni og trombocytopeni end hos patienter behandlet med placebo (se pkt. 4.8).
• Mantelcellelymfom
Hos patienter med mantelcellelymfom er lenalidomidbehandling forbundet med en højere forekomst af grad 3 og 4 neutropeni end hos patienter i kontrolarmen (se pkt. 4.8).
Infektion med eller uden neutropeni
Patienter med myelomatose er tilbøjelige til at udvikle infektioner, herunder lungebetændelse. En højere infektionshastighed blev observeret under behandling med lenalidomid i kombination med dexamethason end med MPT. Grad ≥ 3 infektioner forekom i forbindelse med neutropeni hos mindre end en tredjedel af patienterne. Patienter med kendte risikofaktorer for infektioner bør overvåges nøje. Alle patienter bør rådes til straks at konsultere deres læge ved det første tegn på infektion (f.eks. Hoste, feber osv.) For at muliggøre hurtig intervention for at reducere sværhedsgraden.
Nyresvigt
Lenalidomid udskilles væsentligt via nyrerne. Derfor bør der udvises særlig forsigtighed ved valg af dosis hos patienter med nyreinsufficiens, og overvågning af nyrefunktionen er tilrådelig (se pkt.4.2).
Lidelser i skjoldbruskkirtlen
Der er observeret tilfælde af hypothyroidisme og hypertyreose. Inden behandlingen påbegyndes, anbefales optimal kontrol af komorbiditeter, der påvirker skjoldbruskkirtlens funktion. Det anbefales, at skjoldbruskkirtlens funktion overvåges ved baseline og under behandlingen.
Perifer neuropati
Lenalidomid er strukturelt relateret til thalidomid, som vides at forårsage alvorlig perifer neuropati. Der var ingen stigning i perifer neuropati observeret ved langvarig brug af lenalidomid til behandling af nydiagnosticeret myelomatose.
Tumorblussreaktion og tumorlysesyndrom
Da lenalidomid udviser anti-neoplastisk aktivitet, kan komplikationer af tumorlysesyndrom (Tumorlysysyndrom, TLS). TLS og Tumorblussreaktion (TFR) blev almindeligvis observeret hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) og usædvanligt observeret hos patienter med lymfomer behandlet med lenalidomid. Tilfælde af TLS med dødelig udgang er blevet rapporteret under behandling med lenalidomid. Patienter med risiko for TLS og TFR er patienter med høj tumorbyrde før behandling. Der skal udvises forsigtighed, når lenalidomidbehandling påbegyndes hos disse patienter. Det anbefales, at sådanne patienter overvåges omhyggeligt, især i løbet af den første cyklus eller dosis -eskalering, og at der tages passende forholdsregler.Der har været sjældne rapporter om TLS hos patienter med MM, der blev behandlet med lenalidomid, mens der ikke er rapporteret tilfælde hos patienter med MDS behandlet med lenalidomid.
Tumormasse
• Mantelcellelymfom
Lenalidomid anbefales ikke til behandling af patienter med høj tumorbyrde, hvis alternative behandlingsmuligheder er tilgængelige.
Tidlig død
I studie MCL-002 var der en samlet tydelig stigning i tidlige dødsfald (inden for 20 uger). Patienter med en høj baseline -tumorbyrde har en højere risiko for tidlig død: Der var 16/81 (20%) tidlige dødsfald i lenalidomid -armen og 2/28 (7%) tidlige dødsfald i kontrolgruppen. I 52 uger var de tilsvarende tal 32/81 (40%) og 6/28 (21%) (se afsnit 5.1).
Uønskede begivenheder
I undersøgelse MCL-002 under behandlingscyklus 1 blev 11/81 (14%) patienter med høj tumorbyrde trukket tilbage fra lenalidomidbehandling sammenlignet med 1/28 (4%) i kontrolgruppen. Hovedårsagen til at afbryde behandlingen for patienter med høj tumorbyrde under behandlingscyklus 1 i lenalidomid -armen skyldtes bivirkninger, 7/11 (64%).
Patienter med stor tumorbyrde bør derfor overvåges omhyggeligt for bivirkninger (se pkt. 4.8), herunder tegn på Tumorblussreaktion (TFR). For dosisjusteringer i tilfælde af TFR, se pkt.4.2.
En forhøjet tumormasse blev defineret som mindst en læsion ≥ 5 cm i diameter eller 3 læsioner ≥ 3 cm.
Tumorblussreaktion
• Mantelcellelymfom
Omhyggelig overvågning og evaluering af TFR anbefales. Patienter med forhøjet MIPI (Mantel Cell Lymphoma International Prognostic Index) ved diagnose eller sygdom karakteriseret ved store tumormasser (mindst en læsion, der er ≥ 7 cm i den længste diameter) ved baseline kan være i fare for TFR. Der Tumorblussreaktion kan simulere sygdomsprogression (PD). Patienter i undersøgelser MCL-002 og MCL-001, der oplevede grad 1 og 2 TFR, blev behandlet med kortikosteroider, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) og / eller narkotiske analgetika til behandling af symptomer på TFR. Beslutningen om at vedtage terapeutiske foranstaltninger for TFR skal træffes efter en "omhyggelig klinisk vurdering af den enkelte patient (se afsnit 4.2).
Allergiske reaktioner
Tilfælde af allergiske / overfølsomhedsreaktioner er blevet rapporteret hos patienter behandlet med lenalidomid (se pkt.4.8). Det anbefales omhyggeligt at overvåge patienter, der tidligere har haft allergiske reaktioner over for thalidomid, da en mulig krydsreaktion mellem lenalidomid og thalidomid er blevet rapporteret i litteraturen.
Alvorlige hudreaktioner
Tilfælde af SSJ og NET er blevet rapporteret. Behandling med lenalidomid bør afbrydes i tilfælde af eksfolierende eller bullous udslæt, eller hvis der er mistanke om SSJ eller NET, og bør ikke genoptages efter seponering på grund af disse reaktioner. Afbrydelse eller afbrydelse af lenalidomid bør overvejes for andre former for hudreaktioner afhængigt af deres sværhedsgrad.Patienter med en tidligere historie med alvorligt udslæt forbundet med thalidomidbehandling bør ikke modtage lenalidomid.
Laktoseintolerance
Revlimid kapsler indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp-lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke tage denne medicin.
Ubrugte kapsler
Patienter bør rådes til aldrig at give denne medicin til andre mennesker og at returnere ubrugte kapsler til apoteket ved behandlingens afslutning.
Anden primære tumorer
En stigning i anden primære tumorer (Anden Primær Malignitet, SPM) hos myelompatienter, der tidligere blev behandlet med lenalidomid / dexamethason (3,98 pr. 100 personår) versus kontroller (1,38 pr. 100 personår). Ikke-invasive SPM'er består af basalceller eller pladecellecarcinomer.
De fleste invasive SPM'er var solide tumorer.
I kliniske undersøgelser af nydiagnosticerede multiple myelom-patienter, der ikke var berettiget til transplantation, blev der observeret en 4,9 gange stigning i forekomsten af hæmatologisk PMS (tilfælde af AML, MDS) hos patienter behandlet med lenalidomid i kombination med melphalan og prednison til progression (1,75 pr. 100 personår), sammenlignet med melfalan i kombination med prednison (0,36 pr. 100 pr. Årsværk).
En 2,12-faldig stigning i forekomsten af fast SPM blev observeret hos patienter behandlet med lenalidomid (9 cyklusser) i kombination med melfalan og prednison (1,57 pr. 100 personår) sammenlignet med melfalan i kombination med prednison (0,74 pr. 100 pr. personår).
Hos patienter, der blev behandlet med lenalidomid i kombination med dexamethason indtil progression eller i 18 måneder, var forekomsten af hæmatologisk PMS (0,16 pr. 100 personår) ikke øget sammenlignet med thalidomid i kombination med melphalan og prednison (0,79 pr. 100 personår) .
En 1,3 gange stigning i forekomsten af fast PMS blev observeret hos patienter behandlet med lenalidomid i kombination med dexamethason indtil progression eller i 18 måneder (1,58 pr. 100 personår) sammenlignet med thalidomid i kombination med melfalan og prednison (1,19 pr. 100 personår).
I kliniske forsøg med nydiagnosticerede multiple myelom-patienter, der er berettigede til transplantation, er der observeret en øget forekomst af hæmatologisk PMS hos patienter behandlet med lenalidomid umiddelbart efter højdosis melphalan og autolog stamcelletransplantation (Autolog stamcelletransplantation, ASCT), sammenlignet med placebo-behandlede patienter (henholdsvis 1,27 til 1,56 og 0,46 til 0,53 pr. 100 personår). Tilfælde af ondartede B-celletumorer (inklusive Hodgkins lymfom) observeret i kliniske forsøg var hos patienter behandlet med lenalidomid i post-ASCT-indstillingen.
Risikoen for hæmatologisk PMS bør overvejes, inden behandling påbegyndes med Revlimid i kombination med melfalan eller i perioden umiddelbart efter højdosis melfalan og ASCT. Læger bør omhyggeligt evaluere patienter før og under behandlingen ved hjælp af standard kræftscreening for PMS og indlede behandling som anvist.
Progression til akut myeloid leukæmi (AML) ved myelodysplastisk syndrom (MDS) i fare lav eller mellem-1
• Karyotype
Baseline-variabler, herunder komplekse cytogenetiske abnormiteter, er forbundet med progression til AML hos transfusionsafhængige forsøgspersoner med isoleret 5q-sletningsabnormalitet. I en kombineret analyse af to kliniske undersøgelser udført med Revlimid i MDS med lav eller mellemliggende 1 risiko havde forsøgspersoner med komplekse cytogenetiske abnormiteter den højeste kumulative risiko for progression til AML estimeret til 2 år (38,6%). Estimeret 2-årig progression til AML hos patienter med isoleret 5q -deletionsabnormalitet var 13,8%, sammenlignet med 17,3% for patienter med isoleret 5q -deletionsabnormalitet og en "yderligere cytogenetisk abnormitet.
Følgelig er fordel / risiko -forholdet mellem Revlimid ukendt, når MDS er forbundet med isoleret 5q -sletningsabnormalitet og komplekse cytogenetiske abnormiteter.
• TP53 -status
En TP53-mutation er til stede hos 20-25% af MDS-patienter med lavrisiko 5q isoleret deletionsanomali og er forbundet med en højere risiko for progression til AML. I en "post-hoc-analyse af et klinisk studie (MDS-004) udført med Revlimid i MDS med lav eller mellem-1 risiko var den estimerede 2-årige progressionsrate til AML 27,5% hos patienter med positiv IHC-p53 (1 % afskæring af stærk nuklear farvning ved anvendelse af immunhistokemisk evaluering af p53-protein som surrogat for TP53-mutationsstatus) og 3,6% hos patienter med IHC-p53 negativ (p = 0,0038) (se afsnit 4.8).
Fremgang til andre maligniteter i kappe -cellelymfom
Ved kappe-cellelymfom er AML, maligne B-celletumorer og ikke-melanom hudkræft (NMSC) potentielle risici.
Leverlidelser
Tilfælde af leversvigt, inklusive dødelig udgang, er blevet observeret hos patienter behandlet med lenalidomid i kombinationsbehandling: akut leversvigt, toksisk hepatitis, cytolytisk hepatitis, kolestatisk hepatitis og blandet cytolytisk / kolestatisk hepatitis. Mekanismerne for alvorlig lægemiddelinduceret hepatotoksicitet er stadig ukendte, selvom risikofaktorer i nogle tilfælde kan være allerede eksisterende viral leversygdom, forhøjede leverenzymer ved baseline og muligvis behandling med antibiotika.
Abnormiteter i leverfunktionstest blev almindeligvis observeret og var generelt asymptomatiske og reversible ved afbrydelse af behandlingen. Når parametrene er vendt tilbage til baseline -værdier, kan det overvejes at genoptage behandlingen med en lavere dosis.
Lenalidomid udskilles via nyrerne. Det er vigtigt at justere dosis til patienter med nyreinsufficiens for at undgå at nå plasmaniveauer, hvilket kan øge risikoen for vigtigere hæmatologiske bivirkninger eller hepatotoksicitet. Overvågning af leverfunktion anbefales, især i tilfælde af tidligere eller samtidig viral leverinfektion eller når lenalidomid administreres i kombination med lægemidler, der vides at være forbundet med nedsat leverfunktion.
Patienter med nydiagnosticeret myelomatose
Der var en højere grad af intolerance (grad 3 eller 4 bivirkninger, alvorlige bivirkninger, afbrydelse af behandlingen) hos patienter i alderen> 75 år, ISS -fase (Internationalt iscenesættelsessystem) III, præstationsstatus (PS) ≤ 2 vurderet i henhold til ECOG -kriterier (Eastern Cooperative Oncology Group) eller CLcr
Grå stær
Grå stær er blevet observeret hyppigere hos patienter behandlet med lenalidomid i kombination med dexamethason, især når de bruges i en længere periode. Det anbefales periodisk at overvåge den visuelle evne.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion -
Erytropoietiske midler eller andre midler, der kan øge risikoen for trombose, såsom hormonbehandling, bør anvendes med forsigtighed hos patienter med myelomatose, der tager lenalidomid og dexamethason (se pkt. 4.4 og 4.8). tager lenalidomid og dexamethason (se pkt. 4.4 og 4.8).
Orale præventionsmidler
Der er ikke udført interaktionsundersøgelser med orale præventionsmidler. Lenalidomid er ikke en enzyminducer. I et studie in vitro udført med humane hepatocytter, lenalidomid, testet i forskellige koncentrationer, inducerede ikke CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 / 5. Hvis lenalidomid administreres alene, forventes derfor ikke induktion, der fører til reduceret effekt af lægemidler, herunder hormonelle præventionsmidler. Dexamethason er imidlertid kendt for at være en svag til moderat inducer af CYP3A4 og sandsynligvis påvirke andre enzymer og transportproteiner. Det er ikke udelukket, at effekten af orale præventionsmidler kan reduceres under behandlingen.
Der skal træffes effektive foranstaltninger for at undgå graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6).
Warfarin
Samtidig administration af 10 mg gentagne doser lenalidomid havde ingen effekt på enkeltdosis farmakokinetik af R- og S-warfarin. Samtidig administration af en enkelt 25 mg dosis warfarin havde ingen effekt på lenalidomids farmakokinetik. Det vides imidlertid ikke, om der er en "interaktion under" klinisk brug (samtidig behandling med dexamethason). Dexamethason er en svag til moderat enzyminduktor, og dens virkninger på warfarin er ukendte. Nær overvågning af warfarinkoncentrationen tilrådes under behandlingen.
Digoxin
Samtidig administration af lenalidomid 10 mg / dag øgede plasmakoncentrationen af digoxin med 14% (0,5 mg, enkeltdosis) med et CI (konfidensinterval) på 90% [0,52% -28,2%]. Det vides ikke, om effekten ville variere i den terapeutiske situation (højere doser lenalidomid og samtidig behandling med dexamethason). Derfor anbefales monitorering af digoxinkoncentrationen under behandling med lenalidomid.
Statiner
Når statiner administreres sammen med lenalidomid, er der en øget risiko for rabdomyolyse, som simpelthen kan være additiv. Forbedret klinisk og laboratorieovervågning er påkrævet, især i løbet af de første uger af behandlingen.
Dexamethason
Samtidig administration af enkelt- eller multiple doser dexamethason (40 mg / dag) har ingen klinisk relevant effekt på lenalidomids flerdosisfarmakokinetik (25 mg / dag).
Interaktioner med P-glycoprotein (P-gp) -hæmmere
In vitro, Lenalidomid er et substrat for P-gp, men er ikke en P-gp-hæmmer. Samtidig administration af flere doser af den potente P-gp-hæmmer, kinidin (600 mg, to gange dagligt) eller den moderat virkende P-gp-hæmmer / substrat temsirolimus (25 mg) har ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken af lenalidomid (25 mg) Samtidig administration af lenalidomid ændrer ikke temsirolimus 'farmakokinetik.
04.6 Graviditet og amning -
Kvinder i den fertile alder / prævention hos mænd og kvinder
Kvinder i den fertile alder skal anvende effektiv prævention. Hvis der opstår graviditet under behandling med lenalidomid, skal behandlingen afbrydes, og patienten skal gå til en specialist eller erfaren inden for teratologi, som kan vurdere situationen og afgive en udtalelse. Hvis partner til en mandlig patient, der tager lenalidomid, er gravid, bør partneren rådes til at gå til en speciallæge eller læge med erfaring inden for teratologi, som kan vurdere situationen og afgive en udtalelse.
Under behandlingen er lenalidomid til stede på ekstremt lave niveauer i sæd og kan ikke påvises hos sæd hos raske forsøgspersoner 3 dage efter seponering af lægemidlet (se pkt. 5.2). Som en sikkerhedsforanstaltning og under hensyntagen til særlige patientpopulationer med en forlænget elimineringstid, f.eks. Patienter med nedsat nyrefunktion, bør alle mandlige patienter, der tager lenalidomid, bruge kondom under hele behandlingsvarigheden, under dosis suspension og op til en uge efter behandlingens ophør, hvis din partner er gravid eller i fertil alder og ikke anvender nogen præventionsmetoder.
Graviditet
Lenalidomid er strukturelt relateret til thalidomid, et aktivt stof med en kendt teratogen effekt hos mennesker, hvilket forårsager alvorlige livstruende fosterskader.
Lenalidomid inducerede misdannelser hos aber svarende til dem, der er beskrevet for thalidomid (se afsnit 5.3). Derfor forventes en teratogen effekt af lenalidomid, og lenalidomid er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).
Fodringstid
Da det ikke vides, om lenalidomid udskilles i human modermælk, anbefales det, at amning afbrydes under behandling med lenalidomid.
Fertilitet
En fertilitetsundersøgelse udført på rotter med doser af lenalidomid op til 500 mg / kg (ca. 200 til 500 gange doserne på henholdsvis 25 mg og 10 mg, anvendt til mennesker og beregnet baseret på kropsoverfladeareal), viste ingen negative virkninger på fertilitet eller moderens toksicitet.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner -
Lenalidomid har en mild eller moderat effekt på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Træthed, svimmelhed, døsighed, svimmelhed og sløret syn er blevet rapporteret under behandling med lenalidomid. Forsigtighed anbefales derfor, når du kører biler eller bruger maskiner.
04.8 Bivirkninger -
Resumé af sikkerhedsprofilen
Nydiagnosticeret myelomatose hos patienter behandlet med lenalidomid i kombination med lavdosis dexamethason
De hyppigst observerede (≥ 5%) alvorlige bivirkninger med lenalidomid i kombination med lavdosis dexamethason (Rd og Rd18), sammenlignet med melphalan, prednison og thalidomid (MPT), var:
• Lungebetændelse (9,8%)
• Nyresvigt (inklusive akut) (6,3%)
Bivirkninger observeret hyppigere med Rd eller Rd18 end ved MPT var: diarré (45,5%), træthed (32,8%), rygsmerter (32,0%), asteni (28,2%), søvnløshed (27,6%), udslæt (24,3%) , nedsat appetit (23,1%), hoste (22,7%), pyreksi (21,4%) og muskelspasmer (20,5%).
Nydiagnosticerede patienter med myelomatose behandlet med lenalidomid i kombination med melfalan og prednison
De hyppigst observerede alvorlige bivirkninger (≥ 5%) med melfalan, prednison og lenalidomid efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid (MPR + R) eller melfalan, prednison og lenalidomid efterfulgt af placebo (MPR + p), sammenlignet med melfalan, prednison og placebo efterfulgt af placebo (MPp + p), var:
• Febral neutropeni (6,0%)
• Anæmi (5,3%)
Bivirkningerne observeret hyppigere ved MPR + R eller MPR + p end ved MPp + p var: neutropeni (83,3%), anæmi (70,7%), trombocytopeni (70,0%), leukopeni (38, 8%), forstoppelse (34,0) %), diarré (33,3%), udslæt (28,9%), pyreksi (27,0%), perifert ødem (25,0%), hoste (24,0%), nedsat appetit (23,7%) og asteni (22,0%).
Multipelt myelom med mindst en tidligere behandling
I to fase III placebokontrollerede undersøgelser blev 353 patienter med myelomatose udsat for kombineret lenalidomid / dexamethason-behandling og 351 for kombineret placebo / dexamethason-behandling.
De mest alvorlige bivirkninger observeret hyppigere med lenalidomid / dexamethason -kombinationen end med placebo / dexamethason -kombinationen var:
• Venøs tromboemboli (dyb venetrombose, lungeemboli) (se pkt. 4.4)
• Grad 4 neutropeni (se pkt. 4.4).
De bivirkninger, der forekom hyppigere med lenalidomid og dexamethason, sammenlignet med placebo og dexamethason, når de kombinerede kliniske forsøg med myelomatose (MM-009 og MM-010), var træthed (43,9%), neutropeni (42,2%), forstoppelse ( 40,5%), diarré (38,5%), muskelkramper (33,4%), anæmi (31,4%), trombocytopeni (21,5%) og udslæt (21, 2%).
Myelodysplastiske syndromer
Den overordnede sikkerhedsprofil for Revlimid hos patienter med myelodysplastiske syndromer er baseret på data fra i alt 286 patienter inkluderet i et fase II- og et fase III -studie (se pkt.5.1). I fase II var alle 148 patienter i behandling med lenalidomid. I fase III-studiet blev 69 patienter behandlet med lenalidomid 5 mg, 69 patienter blev behandlet med lenalidomid 10 mg, og 67 patienter modtog placebo under studiets dobbeltblinde fase.
De fleste bivirkninger havde en tendens til at forekomme i løbet af de første 16 uger af lenalidomidbehandling.
Alvorlige bivirkninger omfatter:
• Venøs tromboemboli (dyb venetrombose, lungeemboli) (se pkt. 4.4)
• Grad 3 eller 4 neutropeni, febril neutropeni og grad 3 eller 4 trombocytopeni (se pkt. 4.4).
De mest almindeligt observerede bivirkninger, der forekom hyppigere i lenalidomidgrupperne end i kontrolgruppen (placebo) i fase III -studiet, var neutropeni (76,8%), trombocytopeni (46,4%)., Diarré (34,8%), forstoppelse ( 19,6%), kvalme (19,6%), kløe (25,4%), udslæt (18,1%), træthed (18,1%) og muskelspasmer (16,7%).
Kappe cellelymfom
Den overordnede sikkerhedsprofil for Revlimid hos patienter med kappe-cellelymfom er baseret på data fra 254 patienter inkluderet i et randomiseret, kontrolleret fase II-studie, MCL-002 (se pkt.5.1).
Desuden blev de bivirkninger (ADR'er), der blev observeret i den understøttende undersøgelse MCL-001, inkluderet i tabel 3.
De hyppigst observerede alvorlige bivirkninger i studie MCL-002 (med en forskel på mindst 2 procentpoint) i lenalidomid-armen kontra kontrolarmen var:
• Neutropeni (3,6%)
• Lungeemboli (3,6%)
• Diarré (3,6%)
De mest almindeligt observerede bivirkninger, der forekom hyppigere i lenalidomid-armen end i kontrolgruppen i studie MCL-002, var neutropeni (50,9%), anæmi (28,7%), diarré (22, 8%), træthed (21,0%) , forstoppelse (17,4%), pyreksi (16,8%) og udslæt (inklusive allergisk dermatitis) (16,2%).
I studie MCL-002 var der en samlet tydelig stigning i tidlige dødsfald (inden for 20 uger). Patienter med en høj baseline -tumorbyrde har en højere risiko for tidlig død: 16/81 (20%) tidlige dødsfald i lenalidomid -armen og 2/28 (7%) tidlige dødsfald i kontrolgruppen. I 52 uger var de tilsvarende tal 32/81 (39,5%) og 6/28 (21%) (se afsnit 5.1).
Under behandlingscyklus 1 blev 11/81 (14%) patienter med høj tumorbyrde trukket tilbage fra lenalidomidbehandling sammenlignet med 1/28 (4%) i kontrolgruppen. Hovedårsagen til at afbryde behandlingen for patienter med høj tumorbyrde under behandlingscyklus 1 i lenalidomid -armen skyldtes bivirkninger, 7/11 (64%).
En forhøjet tumormasse blev defineret som mindst en læsion ≥ 5 cm i diameter eller 3 læsioner ≥ 3 cm.
Oversigt over bivirkninger
Oversigtstabel for kombinationsbehandling
Bivirkninger observeret hos patienter behandlet for myelomatose er angivet nedenfor efter systemorganklasse og hyppighed. Inden for hver frekvensklasse er bivirkninger angivet i faldende sværhedsgrad.Frekvenser er defineret som følger: meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100,
Følgende tabel blev udarbejdet baseret på data indsamlet under multiple myelomundersøgelser med kombinationsbehandling. Dataene er ikke blevet opdateret under hensyntagen til den længere behandlingsvarighed i de lenalidomidholdige arme fortsat indtil sygdomsprogression, sammenlignet med komparatorarmene i de centrale multiple myelomstudier (se pkt. 5.1).
Bivirkninger blev placeret i den relevante kategori i nedenstående tabel i henhold til den højeste forekomst, der er observeret i nogen af de afgørende kliniske undersøgelser.
Tabel 1: Bivirkninger rapporteret i kliniske forsøg med patienter med myelomatose behandlet med lenalidomid i kombination med dexamethason eller med melfalan og prednison
^ Se afsnit 4.8 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
* Squamous celle hudkræft blev observeret i kliniske forsøg med myelompatienter, der tidligere blev behandlet med lenalidomid / dexamethason sammenlignet med kontroller
** Squamous celle hudkræft blev observeret i et klinisk studie hos nydiagnosticerede myelompatienter med lenalidomid / dexamethason sammenlignet med kontroller
Oversigtstabel for monoterapi
Bivirkninger observeret hos patienter behandlet for myelodysplastiske syndromer og kappe -cellelymfom er anført nedenfor efter systemorganklasse og hyppighed.
Inden for hver frekvensklasse er bivirkninger angivet i faldende sværhedsgrad.Frekvens defineres som: meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100,
Følgende tabeller er blevet udarbejdet baseret på data indsamlet under de vigtigste monoterapistudier for myelodysplastiske syndromer og kappe -cellelymfom.
Bivirkninger blev placeret i den relevante kategori i de følgende tabeller i henhold til den højeste forekomst observeret i nogen af de afgørende kliniske undersøgelser.
Tabel 2: Bivirkninger rapporteret i kliniske forsøg med patienter med myelodysplastiske syndromer behandlet med lenalidomid
^ Se afsnit 4.8 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
♦ Bivirkninger observeret som alvorlige i kliniske forsøg med myelodysplastiske syndromer.
≈ Humørsvingninger blev observeret som en almindelig alvorlig bivirkning i fase III myelodysplastiske syndromers undersøgelse; blev ikke rapporteret som en grad 3 eller 4 bivirkning.
Anvendt algoritme til produktresumé: Alle bivirkninger (ADR'er), der er registreret af fase III -undersøgelsesalgoritmen, er inkluderet i den europæiske produktresumé. For disse bivirkninger blev der udført en yderligere kontrol af hyppigheden af bivirkninger erhvervet af fase II -undersøgelsesalgoritmen, og hvis hyppigheden af bivirkninger i fase II -undersøgelsen var højere end den, der blev registreret i fase III -undersøgelsen, blev hændelsen inkluderet i den europæiske CPR med den hyppighed, der blev observeret i fase II -undersøgelsen.
Algoritme anvendt til myelodysplastiske syndromer:
• Fase III-undersøgelse af myelodysplastiske syndromer (dobbeltblind sikkerhedspopulation, forskel mellem lenalidomid 5/10 mg og placebo til indledende doseringsregime med forekomst hos mindst 2 personer))
o Alle bivirkninger, der forekommer under behandlingen hos ≥ 5% af forsøgspersonerne behandlet med lenalidomid og en forskel på mindst 2% i procentdelen mellem lenalidomid og placebo
o Alle grad 3 eller 4 bivirkninger, der forekommer under behandlingen hos 1% af forsøgspersonerne behandlet med lenalidomid og en forskel på mindst 1% i procentdelen mellem lenalidomid og placebo
o Alle alvorlige bivirkninger, der forekommer under behandlingen hos 1% af forsøgspersonerne behandlet med lenalidomid og en forskel på mindst 1% i procentdelen mellem lenalidomid og placebo
• Fase II -undersøgelse af myelodysplastiske syndromer
o Alle bivirkninger, der forekommer under behandling hos ≥ 5% af forsøgspersonerne behandlet med lenalidomid o Alle grad 3 eller 4 bivirkninger, der forekommer under behandling hos 1% af forsøgspersonerne behandlet med lenalidomid lenalidomid
Tabel 3: Bivirkninger rapporteret i kliniske forsøg hos patienter med kappe -cellelymfom behandlet med lenalidomid
^ Se afsnit 4.8 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
♦ Bivirkninger observeret som alvorlige i kliniske forsøg med kappe -cellelymfom.
Algoritme anvendt til kappe -cellelymfom:
• Fase II kontrolleret undersøgelse af kappe -cellelymfom
o Alle bivirkninger, der forekommer under behandling hos ≥ 5% af forsøgspersonerne i lenalidomid -armen og en forskel på mindst 2% i procentdelen mellem lenalidomid og kontrolarm
o Alle bivirkninger af grad 3 eller 4, der forekommer under behandling hos ≥ 1% af forsøgspersonerne i lenalidomid -armen og en forskel på mindst 1,0% i procentdelen mellem lenalidomid og kontrolarm
o Alle alvorlige bivirkninger, der forekommer under behandling hos ≥ 1% af forsøgspersonerne i lenalidomid -armen og en forskel på mindst 1,0% i procentdelen mellem lenalidomid og kontrolarm
• Fase II enkeltarmsundersøgelse i kappe-cellelymfom
o Alle bivirkninger, der forekommer under behandling hos ≥ 5% af forsøgspersonerne
o Alle bivirkninger af grad 3 eller 4, der forekommer under behandlingen, blev rapporteret hos 2 eller flere forsøgspersoner
Oversigtstabel over bivirkninger efter markedsføring
Ud over de ovennævnte bivirkninger, der er identificeret fra de afgørende kliniske undersøgelser, er følgende tabel blevet udarbejdet baseret på data indsamlet efter markedsføring.
Tabel 4: Bivirkninger rapporteret efter markedsføring efter brug hos patienter behandlet med lenalidomid
^ Se afsnit 4.8 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Teratogenicitet
Lenalidomid er strukturelt relateret til thalidomid, et aktivt stof med kendt teratogen effekt hos mennesker, hvilket forårsager alvorlige livstruende fødselsdefekter Lenalidomid inducerede misdannelser hos aber svarende til dem, der er beskrevet for thalidomid (se afsnit 4.6 og 5.3). En teratogen effekt af lenalidomid forventes hos mennesker under graviditet.
Neutropeni og trombocytopeni
• Nydiagnosticerede patienter med myelomatose behandlet med lenalidomid i kombination med lav dosis dexamethason
Hos patienter med nydiagnosticeret multipelt myelom er kombinationen af lenalidomid med lavdosis dexamethason forbundet med en reduceret forekomst af grad 4 neutropeni (8,5% i Rd og Rd18, sammenlignet med 15% i MPT). Febril neutropeni grad 4 blev observeret sjældent (0,6% sammenlignet med 0,7% i MPT).
Hos patienter med nyligt diagnosticeret myelomatose er kombinationen af lenalidomid med lavdosis dexamethason forbundet med en reduceret forekomst af grad 3 og 4 trombocytopeni (8,1% i Rd og Rd18, sammenlignet med 11% i MPT).
• Nydiagnosticerede patienter med myelomatose behandlet med lenalidomid i kombination med melfalan og prednison
Hos patienter med nydiagnosticeret myelomatose er kombinationen af lenalidomid med melfalan og prednison forbundet med en højere forekomst af neutropeni af grad 4 (34,1% i MMR + R / MPR + p, sammenlignet med 7,8% i MPp + p) En højere forekomst af febril grad 4 neutropeni blev observeret (1,7% i MPR + R / MPR + p, sammenlignet med 0,0% i MPp + p).
Hos patienter med nydiagnosticeret myelomatose er kombinationen af lenalidomid med melphalan og prednison forbundet med en højere forekomst af grad 3 og grad 4 trombocytopeni (40,4% hos patienter behandlet med MMR + R / MMR + p, sammenlignet med 13,7% hos patienter behandlet med MPp + p).
• Multipelt myelom med mindst en tidligere behandling
Hos patienter med multipelt myelom er kombinationen af lenalidomid og dexamethason forbundet med en højere forekomst af neutropeni af grad 4 (5,1% af patienterne behandlet med lenalidomid / dexamethason versus 0,6% af placebo / dexamethason -behandlede episoder af grad 4 febril neutropeni blev observeret sjældent ( hos 0,6% af patienterne behandlet med lenalidomid / dexamethason versus 0,0% af patienterne behandlet med placebo / dexamethason).
Hos patienter med myelomatose er kombinationen af lenalidomid og dexamethason forbundet med en højere forekomst af grad 3 og grad 4 trombocytopeni (hos 9,9% og 1,4% af patienterne behandlet med henholdsvis lenalidomid / dexamethason sammenlignet med 2,3% og 0,0% af henholdsvis patienter behandlet med placebo / dexamethason).
• Myelodysplastiske syndromer
Hos patienter med myelodysplastiske syndromer er lenalidomid forbundet med en højere forekomst af grad 3 eller 4 neutropeni (74,6% af lenalidomidbehandlede patienter versus 14,9% af placebobehandlede patienter i fase III-studiet). Grad 3 eller 4 febrile neutropeni -episoder blev observeret hos 2,2% af patienterne behandlet med lenalidomid sammenlignet med 0,0% af patienterne behandlet med placebo. Lenalidomid er forbundet med en højere forekomst af grad 3 eller 4 trombocytopeni (37% hos lenalidomidbehandlede patienter versus 1,5% hos placebobehandlede patienter i fase III-studiet).
• Kappe cellelymfom
Hos patienter med mantelcellelymfom er lenalidomid forbundet med en højere forekomst af grad 3 eller 4 neutropeni (43,7% af patienterne behandlet med lenalidomid sammenlignet med 33,7% af patienterne i kontrolarmen i fase III -studiet). Grad 3 eller 4 febrile neutropeni -episoder blev observeret hos 6,0% af patienterne behandlet med lenalidomid sammenlignet med 2,4% af patienterne i kontrolgruppen.
Venøs tromboemboli
En øget risiko for dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) er forbundet med brugen af lenalidomid og dexamethason hos patienter med myelomatose og i mindre grad hos patienter behandlet med melfalan og prednison eller som monoterapi hos patienter med myelodysplastisk og kappe -cellelymfom behandlet med lenalidomid (se afsnit 4.5) Hos disse patienter kan samtidig administration af erytropoietiske midler eller en tidligere historie med DVT også øge risikoen for trombose.
Myokardieinfarkt
Tilfælde af myokardieinfarkt er blevet observeret hos patienter, der får lenalidomid, især hos patienter med kendte risikofaktorer.
Blødningsforstyrrelser
Blødningsforstyrrelser er opført under forskellige klassifikationer baseret på det involverede organ: patologier i blodet og lymfesystemet; nervesystemets patologier (intrakraniel blødning); respiratoriske, thorax- og mediastinale patologier (epistaxis); gastrointestinale patologier (gingival blødning, hæmoroid blødning, rektal blødning); nyre- og urinpatologier (hæmaturi); traumer, forgiftning og proceduremæssige komplikationer (kontusion); vaskulære patologier (ekkymose).
Allergiske reaktioner
Der er rapporteret tilfælde af allergiske / overfølsomhedsreaktioner. En mulig krydsreaktion mellem lenalidomid og thalidomid er blevet rapporteret i litteraturen.
Alvorlige hudreaktioner
Tilfælde af SSJ og NTE er blevet rapporteret. Patienter med en tidligere historie med alvorligt udslæt forbundet med thalidomidbehandling bør ikke modtage lenalidomid.
Anden primære tumorer
* I kliniske forsøg med myelom -patienter, der tidligere blev behandlet med lenalidomid / dexamethason versus kontroller, hovedsageligt bestående af basalcelle- eller pladecellecellekræft.
Akut myeloid leukæmi
• Multipelt myelom
I kliniske forsøg med nyligt diagnosticeret myelomatose er der observeret tilfælde af AML hos patienter behandlet med lenalidomid i kombination med melfalan eller kort tid efter højdosis melfalan og ASCT (se pkt. 4.4). Denne stigning blev ikke observeret i kliniske forsøg med nydiagnosticerede multiple myelom -patienter behandlet med lenalidomid i kombination med lavdosis dexamethason, sammenlignet med thalidomid i kombination med melfalan og prednison.
• Myelodysplastiske syndromer
Baseline-variabler, herunder komplekse cytogenetiske abnormiteter og TP53-mutation, er forbundet med progression til AML hos transfusionsafhængige forsøgspersoner med isoleret 5q-deletionsabnormalitet (se pkt. 4.4). Den kumulative risiko for progression til AML anslået til 2 år var 13,8% hos patienter med isoleret 5q deletionsabnormalitet, sammenlignet med 17,3% for patienter med isoleret 5q deletions abnormitet og en "yderligere cytogenetisk abnormitet., Og 38,6% hos patienter med kompleks karyotype.
I en "post-hoc-analyse af et klinisk studie foretaget med Revlimid i myelodysplastiske syndromer var den estimerede 2-årige progression til AML 27,5% hos IHC-p53-positive patienter og 3,6% hos IHC-p53-positive patienter. IHC- p53-negativ (p = 0,0038). I IHC-p53-positive patienter blev der observeret en lavere grad af progression til AML blandt dem, der opnåede transfusionsuafhængighedsrespons (11,1%), sammenlignet med ikke-respondere (34,8%).
Leverlidelser
Følgende bivirkninger efter markedsføring er observeret (hyppighed ikke kendt): akut leversvigt og kolestase (begge livstruende), toksisk hepatitis, cytolytisk hepatitis, blandet cytolytisk / kolestatisk hepatitis.
Rabdomyolyse
Sjældne tilfælde af rabdomyolyse er blevet observeret, nogle af dem, når lenalidomid blev administreret med et statin.
Lidelser i skjoldbruskkirtlen
Tilfælde af hypothyroidisme og hypertyreose er blevet observeret (se pkt. 4.4 Skjoldbruskkirtlen).
Tumorblussreaktion og tumorlysesyndrom
I studie MCL-002 oplevede cirka 10% af patienterne behandlet med lenalidomid TFR sammenlignet med 0% i kontrolarmen. De fleste hændelser fandt sted i cyklus 1, alle blev vurderet at være behandlingsrelaterede, og de fleste rapporter var grad 1 eller 2. Patienter med højt MIPI ved diagnose og sygdom karakteriseret ved store tumormasser (mindst en læsion, der er ≥ 7 cm i længste diameter ) ved baseline kan være i fare for TFR. I studie MCL-002 blev TLS rapporteret for en patient i hver af de to behandlingsarme. I MCL-001 supportundersøgelsen oplevede cirka 10% af forsøgspersonerne TFR; alle rapporter var grad 1 eller 2 i sværhedsgrad, og alle blev vurderet at være behandlingsrelaterede. De fleste hændelser fandt sted i cyklus 1. Der var ingen rapporter om TLS i studie MCL-001 (se pkt. 4.4).
Gastrointestinale lidelser
Gastrointestinale perforationer, som kan føre til septiske komplikationer og kan være forbundet med et dødeligt udfald, er blevet observeret under lenalidomidbehandling.
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør kontinuerlig overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance.Professionelle sundhedspersoner anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem. I "bilag V .
04.9 Overdosering -
Der er ingen specifik erfaring med behandling af overdosering med lenalidomid hos patienter, selvom nogle patienter blev udsat for doser på op til 150 mg, og i enkeltdosisundersøgelser blev nogle patienter udsat for doser på op til 400. mg. I disse undersøgelser var dosisbegrænsende toksicitet hovedsagelig hæmatologisk. I tilfælde af overdosering anbefales understøttende behandling.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER -
05.1 "Farmakodynamiske egenskaber -
Farmakoterapeutisk gruppe: andre immunsuppressive midler.
ATC -kode: L04 AX04.
Handlingsmekanisme
Lenalidomids virkningsmekanisme omfatter anti-neoplastiske, antiangiogene, pro-erytropoietiske og immunmodulerende egenskaber. Lenalidomid hæmmer specifikt proliferationen af specifikke hæmatopoietiske tumorceller (herunder kræftplasmaceller i MM og dem med kromosom 5-deletion). forbedrer T-cellemedieret immunitet og naturlige dræberceller (NK) -celler og øger antallet af NKT-celler; hæmmer angiogenese ved at blokere migration og adhæsion af endotelceller og dannelse af mikrokar; øger produktionen af føtalt hæmoglobin med CD34 + hæmatopoietiske stamceller og hæmmer produktionen af proinflammatoriske cytokiner (f.eks. TNF-α og IL-6) af monocytter.
I MDS med isoleret 5q -deletionsanomali har lenalidomid vist sig selektivt at hæmme den unormale klon, hvilket øger apoptosen af Del (5q) celler.
Lenalidomid binder direkte til cereblon, en komponent i et cullin-RING E3 ubiquitin ligase-enzymkompleks, som omfatter deoxyribonucleinsyre (DNA) skadebindende protein 1 (DDB1,DNA-skader-bindende protein-1), cullin 4 (CUL4) og slagtningsregulator 1 (Roc1). I nærvær af lenalidomid binder cereblon sig til substratproteiner Aiolos og Ikaros, som er lymfoide transkriptionsfaktorer, hvilket forårsager deres ubiquitination og efterfølgende nedbrydning med deraf følgende cytotoksiske og immunmodulerende virkninger.
Klinisk effekt og sikkerhed
Lenalidomid er blevet evalueret i to fase III -undersøgelser i nydiagnosticeret myelomatose og i to fase III -undersøgelser i tilbagefald af ildfast myelomatose, som beskrevet nedenfor.
Mig Og L eller m en nydiagnosticeret multipel
Lenalidomid i kombination med dexamethason hos patienter, der ikke er berettiget til stamcelletransplantation
Effekten og sikkerheden af lenalidomid blev evalueret i et multicenter, randomiseret, åbent trearmet fase III-studie (MM-020) hos patienter, der var 65 år eller ældre, eller hvis de var under 65 år, som ikke var berettiget til stamcelletransplantation på grund af patientbeslutning eller utilgængelighed af stamcelletransplantation af omkostninger eller andre årsager. Undersøgelsen (MM-020) sammenlignede lenalidomid og dexamethason (Rd) administreret i 2 forskellige behandlingsvarigheder (f.eks. Indtil sygdomsprogression [Rd arm] eller op til atten 28-dages cyklusser [72 uger, Rd18 arm]) med melphalan, prednison og thalidomid (MPT) i op til tolv 42-dages (72-ugers) cyklusser. Patienterne blev randomiseret (1: 1: 1) til en af 3 behandlingsarme. Ved randomisering blev patienterne lagdelt efter alder (≤ 75 år vs> 75 år), fase (ISS trin I og II vs fase III) og land.
Patienter i Rd- og Rd18-armene modtog lenalidomid 25 mg en gang dagligt på dag 1 til 21 i 28-dages cyklusser, ifølge protokollarmen. Dexamethason 40 mg blev administreret en gang dagligt på dag 1, 8, 15 og 22 i hver 28-dages behandlingscyklus. Startdosis og regime for Rd og Rd18 blev justeret for alder og nyrefunktion (se pkt. 4.2). Patienter> 75 år modtog en dexamethason-dosis på 20 mg en gang dagligt på dag 1, 8, 15 og 22 i hver 28-dages behandlingscyklus Alle patienter gennemgik antikoagulerende profylakse (lavmolekylær heparin, warfarin, heparin, lavdosis aspirin) under undersøgelsen.
Det primære effekt-endepunkt i undersøgelsen var progressionsfri overlevelse (Progression Gratis overlevelse, PFS). I alt blev 1623 patienter indskrevet i undersøgelsen: 535 patienter randomiseret til Rd, 541 patienter randomiseret til Rd18 og 547 patienter randomiseret til MPT. Patientdemografiske og sygdomsrelaterede egenskaber ved baseline var velafbalanceret på tværs af alle 3 arme.Samlet set havde forsøgspersonerne fremskreden sygdom: af den samlede undersøgelsespopulation var 41% i ISS fase III, 9% havde alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance [CLcr]
I en opdateret analyse af PFS, PFS2 og total overlevelse (OS) ved hjælp af skæringsdatoen den 3. marts 2014, hvor medianopfølgningstiden for alle overlevende forsøgspersoner var 45,5 måneder, præsenteres undersøgelsens resultater i Tabel 5.
Tabel 5: Oversigt over de samlede effektdata
AMT = anti-myelom terapi; CI = konfidensinterval; CR = fuldstændigt svar; d = lav dosis dexamethason; HR = fareforhold; IMWG = International Myeloma Working Group; IRAC = Independent Response Adjudication Committee; M = melfalan; max = maksimum; min = minimum; NS = ikke estimerbar; OS = samlet overlevelse; P = prednison; PFS = progressionsfri overlevelse; PR = delvis respons; R = lenalidomid; Rd = Rd administreret indtil dokumenteret sygdomsprogression; Rd18 = Rd administreret i ≥ 18 cyklusser; SE = standardfejl; T = thalidomid; VGPR = optimal delvis respons; vs = versus.
a Medianen er baseret på Kaplan-Meier-estimatet.
b 95% CI om medianen.
c Baseret på Cox proportional hazards -modellen, der sammenligner de farefunktioner, der er forbundet med de angivne behandlingsarme.
d p-værdien er baseret på den ustratificerede log rank test af forskellene i Kaplan-Meier kurver mellem de angivne behandlingsarme.
e Undersøgelsesendepunkt (PFS2)
f Medianen er den univariate statistik uden afkortningskorrektion.
g Forbedret vurdering af det vurderede svar under behandlingsfasen af undersøgelsen (for definitionerne af hver responskategori Data-skæringsdato = 24. maj 2013).
h Skæringsdato = 24. maj 2013
Lenalidomid i kombination med melfalan og prednison, efterfulgt af vedligeholdelsesmonoterapi, i patienter, der ikke er berettiget til transplantation
Sikkerhed og effekt af lenalidomid (MPR) blev evalueret i et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, 3-armet fase III-studie (MM-015) hos patienter 65 år og ældre og med serumkreatinin. 75 år) og fase (ISS trin I og II vs fase III).
Denne undersøgelse undersøgte brugen af MMR-kombinationsbehandling (melphalan 0,18 mg / kg oralt på dag 1-4 af gentagne 28-dages cyklusser, prednison 2 mg / kg oralt på dage 1-4 af gentagne 28-dages cyklusser og lenalidomid 10 mg / dag oralt på dag 1-21 af gentagne 28-dages cyklusser), til induktionsterapi, op til maksimalt 9 cyklusser. Patienter, der havde gennemført 9 cyklusser, eller som ikke var i stand til at gennemføre de 9 cyklusser på grund af intolerance, skiftede til vedligeholdelsesmonoterapi, startede med lenalidomid 10 mg oralt på dag 1-21 af gentagne 28-dages cyklusser, indtil sygdomsprogression
Det primære effekt-endepunkt i undersøgelsen var progressionsfri overlevelse (PFS). I alt blev 459 patienter indskrevet i undersøgelsen: 152 patienter randomiseret til MMR + R, 153 patienter randomiseret til MMR + p og 154 patienter randomiseret til MPp + p Patientdemografiske og sygdomsrelaterede egenskaber ved baseline var velafbalanceret i alle 3 arme; især havde cirka 50% af patienterne, der var indskrevet i hver arm, følgende karakteristika: ISS fase III og kreatininclearance
I en "analyse af PFS, PFS2 og OS ved hjælp af skæringsdatoen i april 2013, for hvilken medianopfølgningstiden for alle overlevende forsøgspersoner var 62,4 måneder, er undersøgelsesresultaterne vist i tabel 6..
Tabel 6: Oversigt over de samlede effektdata
CI = konfidensinterval; CR = fuldstændigt svar; HR = fareforhold; M = melfalan; NS = ikke estimerbar; OS = samlet overlevelse; p = placebo; P = prednison;
PD = progressiv sygdom; PR = delvis respons; R = lenalidomid; SD = stabil sygdom; VGPR = optimal delvis respons.
a Medianen er baseret på Kaplan-Meier-estimatet.
¤ PFS2 (et undersøgende endepunkt) blev defineret for alle patienter (ITT) som tiden fra randomisering til initiering af tredjelinjers anti-myelombehandling eller død af enhver årsag for alle randomiserede patienter
Understøttende undersøgelser af nydiagnosticeret myelomatose
Et åbent, randomiseret, multicenter fase III-studie (ECOG E4A03) blev udført hos 445 patienter med nydiagnosticeret myelomatose; 222 patienter blev randomiseret til lenalidomid / lav dosis dexamethason -armen og 223 blev randomiseret til lenalidomid / standarddosis dexamethason -armen. Patienter randomiseret i lenalidomid / standarddosis dexamethason -armen modtog lenalidomid 25 mg / dag på dag 1 til 21, hver 28. dag plus dexamethason 40 mg / dag på dag 1 til 4, 9 til 12 og 17 efter 20, hver 28. dag, i de første fire cyklusser. Patienter randomiseret til lenalidomid / lavdosis dexamethason-armen modtog lenalidomid 25 mg / dag på dag 1 til 21 hver 28. dag plus lavdosis dexamethason 40 mg / dag på dag 1, 8, 15 og 22 hver 28. dag . I lenalidomid / lav dosis dexamethason -gruppen oplevede 20 patienter (9,1%) mindst en dosisafbrydelse sammenlignet med 65 patienter (29,3%) i lenalidomid / standarddosis dexamethason -armen.
I en post-hoc-analyse blev den laveste dødelighed observeret i lenalidomid / lav dosis dexamethason-armen 6,8% (15/220), sammenlignet med lenalidomid / standarddosis dexamethason-armen 19,3% (43/223), hos den nydiagnosticerede multipel myelom patientpopulation, med en median opfølgning på 72,3 uger.
Men med forlænget opfølgning har forskellen i samlet overlevelse til fordel for lavdosis lenalidomid / dexamethason tendens til at falde.
Multipelt myelom med mindst en tidligere behandling
Lenalidomids effekt og sikkerhed blev evalueret i to fase III multicenter, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede, parallelle gruppestudier (MM-009 og MM-010) af lenalidomid i kombination med dexamethason versus Dexamethason monoterapi hos tidligere behandlede patienter med myelomatose. Af de 353 patienter inkluderet i undersøgelser MM-009 og MM-010 behandlet med lenalidomid / dexamethason var 45,6% 65 år eller ældre. Af de 704 patienter, der blev evalueret i undersøgelser MM-009 og MM-010, var 44,6% var 65 år eller ældre.
I begge undersøgelser modtog patienter i lenalidomid / dexamethason (len / des) -gruppen lenalidomid 25 mg oralt en gang dagligt på dag 1 til 21 og en identisk udseende placebokapsel én gang dagligt. Dage 22 til 28 i hver 28-dages cyklus Patienter i placebo / dexamethason (placebo / des) gruppen tog 1 kapsel placebo på dag 1 til 28 i hver 28-dages cyklus. Patienter i begge grupper tog 40 mg dexamethason oralt en gang dagligt på dag 1 til 4, 9 til 12 og
17 til 20 af hver 28-dages cyklus i de første 4 behandlingscykler. Efter de første 4 behandlingsforløb blev dexamethason-dosis reduceret til 40 mg oralt en gang dagligt på dag 1 til 4 i hver 28-dages cyklus.I begge undersøgelser skulle behandlingen fortsætte indtil sygdomsprogression Dosisjusteringer var tilladt i begge undersøgelser baseret på kliniske og laboratoriefund.
Det primære effekt -endepunkt i begge undersøgelser var tid til sygdomsprogression (TTP, tid til progression). I alt 353 patienter blev evalueret i undersøgelse MM-009: 177 i lenalidomid / dexamethason-gruppen og 176 i placebo / dexamethason-gruppen. I alt 351 patienter blev evalueret i undersøgelse MM-010: 176 i lenalidomid / dexamethason-gruppen og 175 i placebo / dexamethason-gruppen.
I begge undersøgelser havde lenalidomid / dexamethason- og placebo / dexamethason-grupperne sammenlignelige indledende demografiske og sygdomsrelaterede egenskaber. Begge patientpopulationer havde en medianalder på 63 år med et sammenligneligt forhold mellem mandlige og kvindelige patienter.Eastern Cooperative Oncology Group), både antallet og typen af tidligere behandlinger var sammenlignelige i begge grupper.
Analyser midlertidig forud planlagt for begge undersøgelser viste, at kombinationsterapien med lenalidomid / dexamethason viste en statistisk signifikant forbedring (p
Der blev udført en udvidet opfølgningseffektivitetsanalyse i en median på 130,7 uger. Tabel 7 viser resultaterne af opfølgningseffektivitetsanalyserne-fælles undersøgelser MM-009 og MM-010.
I denne poolede udvidede opfølgningsanalyse var medianen TTP 60,1 uger (95% CI: 44,3, 73,1) hos patienter behandlet med lenalidomid / dexamethason (N = 353) sammenlignet med medianen på 20, 1 uge (95% CI: 17.7, 20.3) hos patienter behandlet med placebo / dexamethason (N = 351). Median progressionsfri overlevelse var 48,1 uger (95% CI: 36,4, 62,1) hos patienter behandlet med lenalidomid / dexamethason sammenlignet med en mediantid på 20,0 uger (95% CI: 16, 1, 20,1) hos patienter behandlet med placebo / dexamethason . Median behandlingstid var 44,0 uger (min: 0,1, maks: 254,9) for lenalidomid / dexamethason og 23,1 uger (min: 0,3, maks: 238,1) for placebo / dexamethason. I begge undersøgelser er den komplette svarprocent (CR, komplet svar), delvis respons (PR, delvis svar) og samlet respons (CR + PR) i lenalidomid / dexamethason -gruppen forblev signifikant højere end i dexamethason / placebogruppen. Median samlet overlevelse i den udvidede opfølgningsanalyse af fællesundersøgelserne er 164,3 uger (95% CI: 145,1, 192,6) hos patienter behandlet med lenalidomid / dexamethason sammenlignet med 136,4 uger (95% CI: 113,1, 161,7) hos patienter behandlet med placebo / dexamethason. På trods af at 170 af de 351 patienter, der blev randomiseret til placebo / dexamethason -behandling, modtog lenalidomidbehandling efter sygdomsprogression eller efter blindhed, viste den samlede samlede overlevelsesanalyse en statistisk signifikant overlevelsesfordel for lenalidomid / dexamethason -gruppen sammenlignet med placebo / dexamethason -gruppe (fareforhold = 0,833, 95% CI = [0,687, 1,009], p = 0,045).
Tabel 7: Resumé af resultaterne af effektanalyser på skæringsdatoen for forlænget opfølgning-Fælles undersøgelser MM-009 og MM-010 (respektive skæringsdatoer: 23. juli 2008 og 2. marts 2008)
a: To-sidet univariat analyse, der sammenligner overlevelseskurver mellem behandlingsgrupper. b: To-tailed chi-square test med kontinuitetskorrektion.
Myelodysplastiske syndromer
Effekten og sikkerheden af lenalidomid blev evalueret hos patienter med transfusionsafhængig anæmi på grund af myelodysplastiske syndromer med lav eller mellemliggende 1 risiko forbundet med 5q deletionscytogenetisk abnormitet, med eller uden andre cytogenetiske abnormiteter, i to hovedundersøgelser.: En fase III, multicenter , randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, 3-armet, todosis oralt lenalidomid (10 mg og 5 mg) versus placebo-undersøgelse (MDS-004) og en fase II, multicenter, enkeltarm, åben etiket, på lenalidomid (10 mg) (MDS-003).
Resultaterne nedenfor repræsenterer den hensigt-til-behandling-population, der er undersøgt i MDS-003 og MDS-004; resultater for delpopulationen med isoleret 5q -deletion er vist separat (se afsnit 4.1 for den godkendte indikation).
I studie MDS-004, hvor 205 patienter var lige randomiseret til behandling med lenalidomid 10 mg, 5 mg eller placebo, bestod den primære effektanalyse af at sammenligne transfusionsuafhængighedsresponshastigheder i lenalidomid 10 mg arme og 5 mg sammenlignet med placebo arm (dobbeltblind fase fra 16 til 52 uger og åben fase op til i alt 156 uger). Hos patienter, der ikke viste mindst et let erythroidrespons efter 16 uger, blev behandlingen stoppet. patienter, der havde tegn på mindst et mildt erythroidrespons kunne fortsætte behandlingen indtil erythroid gentagelse, sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. efter 16 ugers behandling fik de lov til at skifte fra placebo til 5 mg lenalidomid eller fortsætte med behandling med lenalidomid i en højere dosis (5 mg til 10 mg).
I studie MDS-003, hvor 148 patienter blev behandlet med lenalidomid i en dosis på 10 mg, bestod den primære effektanalyse af en evaluering af effekten af lenalidomidbehandlinger for at opnå hæmatopoietisk forbedring hos personer med myelodysplastiske syndromer. Lav eller mellemliggende risiko- 1.
Tabel 8: Resumé af effektresultater-MDS-004 (dobbeltblind fase) og MDS-003, hensigtsmæssig behandling
† Emner behandlet med lenalidomid 10 mg på 21 i 28-dages cyklus
†† Emner behandlet med lenalidomid 5 mg på 28 i 28-dages cyklus
* De fleste patienter i placebogruppen afbrød dobbeltblind behandling på grund af manglende effekt efter 16 ugers behandling, inden de gik ind i den åbne fase
#Tilknyttet en stigning i Hgb på ≥ 1 g / dL
∞ Ikke nået (median blev ikke nået)
I studie MDS-004 opnåede en signifikant højere andel af patienter med myelodysplastiske syndromer det primære endepunkt for transfusionsuafhængighed (> 182 dage) med lenalidomid 10 mg, sammenlignet med placebo (55,1% vs. 6,0%) Blandt de 47 patienter med cytogenetisk abnormitet .
Del (5q) isoleret og behandlet med 10 mg lenalidomid, 27 patienter (57,4%) opnåede uafhængighed af erytrocyttransfusioner.
Mediantiden til transfusionsuafhængighed i lenalidomid 10 mg -armen var 4,6 uger. Medianvarigheden af transfusionsuafhængighed blev ikke opnået i nogen af behandlingsarmene, men forventes at overstige 2 år for behandlede personer med lenalidomid. Medianstigningen i hæmoglobin (Hgb) fra baseline i 10 mg -armen var 6,4 g / dL.
Yderligere undersøgelsesendepunkter omfattede cytogenetisk respons (større og mindre cytogenetiske responser blev observeret hos henholdsvis 30,0% og 24,0% af forsøgspersonerne i armen 10 mg), sundhedsrelateret livskvalitet (HRQoL) og progression til akut myeloid leukæmi. Resultaterne af den cytogenetiske respons og HRQoL var i overensstemmelse med resultaterne af det primære endepunkt og til fordel for behandling med lenalidomid frem for placebo.
I studie MDS-003 opnåede en høj procentdel af patienter med myelodysplastiske syndromer transfusionsuafhængighed (> 182 dage) med lenalidomid 10 mg (58,1%). Mediantiden til transfusionsuafhængighed var 4,1 uger. Medianvarigheden af transfusionsuafhængighed var 114,4 uger. Medianstigningen i hæmoglobin (Hgb) var 5,6 g / dl.
Store og mindre cytogenetiske responser blev observeret hos henholdsvis 40,9% og 30,7% af forsøgspersonerne.
En stor procentdel af forsøgspersoner indskrevet i MDS-003 (72,9%) og MDS-004 (52,7%) var tidligere blevet behandlet med erytropoiesestimulerende midler.
Kappe cellelymfom
Effekten og sikkerheden af lenalidomid hos patienter med mantelcellelymfom blev evalueret i et fase II, multicenter, randomiseret, åbent studie versus forskerens valg af monoterapi hos patienter, der var ildfaste til det sidste regime, eller som havde præsenteret fra et til tre tilbagefald ( Undersøg MCL-002).
Patienter på mindst 18 år med histologisk bekræftet kappe -cellelymfom og målbar sygdom på CT blev registreret. Patienterne skulle have modtaget tilstrækkelig forudgående behandling med mindst et tidligere kombinationsbehandling med kemoterapi. Desuden skulle patienter være uberettigede til intensiv kemoterapi og / eller transplantation ved inklusion af undersøgelsen. Patienter blev randomiseret 2: 1 til lenalidomid eller kontrolarmen. Undersøgerens valg af behandling blev besluttet tidligere. Randomisering og bestod af monoterapi med chlorambucil, cytarabin, rituximab, fludarabin eller gemcitabin.
Lenalidomid blev administreret oralt i en dosis på 25 mg en gang dagligt i de første 21 dage (G1 til G21) af gentagne 28-dages cyklusser indtil progression eller uacceptabel toksicitet. Patienter med moderat nedsat nyrefunktion skulle modtage en lavere startdosis af lenalidomid (10 mg pr. Dag) med samme skema.
Baseline demografi var sammenlignelig mellem lenalidomid og kontrolarme. Begge patientpopulationer havde en medianalder på 68,5 år, med et sammenligneligt forhold mellem mandlige og kvindelige patienter.Både ECOG -præstationsstatus og antal tidligere behandlinger var sammenlignelige i begge grupper.
Det primære effekt-endepunkt i MCL-002 var progressionsfri overlevelse (PFS).
Effektresultater for Intent-to-Treat (ITT) -populationen blev vurderet af Independent Review Commission (Uafhængigt revisionsudvalg, IRC) og præsenteres i nedenstående tabel.
Tabel 9: Resumé af effektresultater-MCL-002 undersøgelse, intention-to-treat-population
CI = konfidensinterval; CRR = komplet svarprocent; CR = fuldstændigt svar; CRu = komplet svar ikke bekræftet; DMC = dataovervågningsudvalg; ITT = intention-to-treat; HR = fareforhold; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index; NP = ikke relevant; ORR = samlet responsrate; PD = progressiv sygdom; PFS = progressionsfri overlevelse; PR = delvis respons; SCT = stamcelletransplantation; SD = stabil sygdom; SE = standardfejl.
a Medianen er baseret på KM -estimatet.
b Området blev beregnet til 95% CI med hensyn til median overlevelsestid.
e Middelværdien og medianen er den univariate statistik uden afkortningskorrektion.
d Stratificeringsvariabler inkluderede tid fra diagnose til første dosis (
e Sekventiel test var baseret på et vægtet gennemsnit af lograngsteststatistikken ved hjælp af den ustratificerede lograngstest til stigning i prøvestørrelse og den ustratificerede lograngtest fra den primære analyse. Vægtene er baseret på de hændelser, der blev observeret på datoen for det tredje møde i RCD og er baseret på forskellen mellem de observerede hændelser og de begivenheder, der forventes på tidspunktet for den primære analyse.
Den tilhørende sekventielle HR og den tilsvarende 95% CI præsenteres.
I studie MCL-002 i ITT-befolkningen var der en samlet tilsyneladende stigning i dødsfald inden for 20 uger i lenalidomid-armen, 22/170 (13%), sammenlignet med 6/84 (7%) i kontrolgruppen. Hos patienter med høj tumorbyrde var de tilsvarende tal 16/81 (20%) og 2/28 (7%) (se pkt. 4.4).
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har frafaldet forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med Revlimid i alle undergrupper af den pædiatriske population for multipelt myelom, myelodysplastiske syndromer og kappe -cellelymfom (se afsnit 4.2 for information om "pædiatrisk brug").
05.2 "Farmakokinetiske egenskaber -
Lenalidomid har et asymmetrisk carbonatom; derfor findes dets molekyle i de optisk aktive former S (-) og R (+). Lenalidomid fremstilles som en racemisk blanding. Lenalidomid er generelt mere opløseligt i organiske opløsningsmidler, men udviser maksimal opløselighed i 0,1 N HCI -opløsning.
Absorption
Lenalidomid absorberes hurtigt efter oral administration hos raske frivillige under faste betingelser og når maksimale plasmakoncentrationer mellem 0,5 og 2 timer efter dosering. Hos både patienter og raske frivillige er den maksimale koncentration (Cmax) og l "område under koncentration-tidskurven ( AUC) øges proportionalt med stigende dosis. Gentagne doser forårsager ikke signifikant lægemiddelakkumulering.I plasma er den relative koncentration af S- og R-enantiomererne af lenalidomid henholdsvis cirka 56% og 44%.
Samtidig administration af et måltid med højt kalorieindhold og fedtindhold hos raske frivillige reducerer absorptionen, hvilket resulterer i et fald på cirka 20% i området under AUC og et fald på 50% i plasma Cmax. Men i registreringsundersøgelser af registreringsundersøgelser, hvor lenalidomids sikkerhed og virkning blev fastslået, blev medicinen administreret uden hensyn til fødeindtagelse i de afgørende myelomatose og myelodysplastiske syndromer. Derfor kan lenalidomid administreres med eller uden mad.
Befolkningsfarmakokinetiske analyser indikerer, at absorptionshastigheden af oralt lenalidomid er ens blandt patienter med myelomatose, patienter med myelodysplastiske syndromer og patienter med kappe -cellelymfom.
Fordeling
In vitro, 14C-mærket lenalidomid er dårligt bundet til plasmaproteiner med en middelværdi på henholdsvis 23% og 29% hos patienter med myelomatose og raske frivillige.
Lenalidomid er til stede i sæd (
Biotransformation og eliminering
Resultaterne af humane metabolismeundersøgelser foretaget in vitro angiver, at lenalidomid ikke metaboliseres af cytochrom P450 -enzymer, hvilket tyder på, at administration af lenalidomid sammen med lægemidler, der hæmmer cytochrom P450 -enzymer, usandsynligt vil producere metaboliske lægemiddelinteraktioner hos mennesker. in vitro angiver, at lenalidomid ikke har nogen hæmmende virkning på CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A eller UGT1A1. Derfor er det usandsynligt, at lenalidomid forårsager klinisk relevante lægemiddelinteraktioner, når det administreres samtidigt med substrater af disse enzymer.
Uddannelse in vitro angiver, at lenalidomid ikke er et substrat for humant brystkræftresistent protein (BCRP), multilægemiddelresistent protein (MRP) transportører MRP1, MRP2 eller MRP3, organiske aniontransportører (OAT) OAT1 og OAT3, polypeptid organisk aniontransportør (OATP) OATP1B1, organisk kationtransportører (OLT) OCT1 og OCT2, lægemiddel- og toksinekstruderingsprotein (MATE) MATE1 og nye organiske kationtransportører (OCTN) OCTN1 og OCTN2.
Uddannelse in vitro angive, at lenalidomid ikke har nogen hæmmende virkning på den humane galdesalteksportpumpe (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 og OCT2.
Det meste af lenalidomid elimineres ved udskillelse via urinen Bidrag fra renal udskillelse til total clearance hos personer med normal nyrefunktion var 90%, mens 4% af lenalidomid blev elimineret i fæces.
Lenalidomid metaboliseres dårligt, så 82% af dosis udskilles uændret i urinen. Hydroxy-lenalidomid og N-acetyl-lenalidomid tegner sig for henholdsvis 4,59% og 1,83% af den udskillede dosis. Renal clearance af lenalidomid overstiger den glomerulære filtrationshastighed, derfor udskilles det i det mindste til en vis grad aktivt.
Ved doser på 5 til 25 mg / dag er plasmahalveringstiden cirka 3 timer hos raske frivillige og varierer fra 3 til 5 timer hos patienter med myelomatose, myelodysplastiske syndromer eller kappe-cellelymfom.
Ældre patienter
Der er ikke udført specifikke kliniske undersøgelser for at evaluere lenalidomids farmakokinetik hos ældre patienter. Populationsfarmakokinetiske analyser omfattede patienter i alderen 39 til 85 år og indikerede, at alderen ikke påvirker clearance (plasmakoncentration) af lenalidomid. Da ældre patienter er mere tilbøjelige til at have nedsat nyrefunktion, anbefales det, at der udvises forsigtighed ved dosisudvælgelse og overvågning af nyrefunktionen anbefales som en sikkerhedsforanstaltning.
Nyresvigt
Farmakokinetikken for lenalidomid blev undersøgt hos personer med nyreinsufficiens forårsaget af ikke-maligne sygdomme. I denne undersøgelse blev der anvendt to metoder til klassificering af nyrefunktionen: urin-kreatininclearance målt over 24 timer og creatininclearance estimeret med Cockcroft-Gault-formlen. Resultaterne indikerer, at efterhånden som nyrefunktionen falder (halveringstiden for lenalidomid steg fra cirka 3,5 timer hos personer med kreatininclearance> 50 ml / min til mere end 9 timer hos personer med nedsat nyrefunktion
Leverinsufficiens
Populationsfarmakokinetiske analyser omfattede patienter med mild leverinsufficiens (N = 16, total bilirubin> 1 til ≤ 1,5 x ULN (øvre normalgrænse) eller ASAT> ULN) og indikerer, at "mild leverinsufficiens ikke påvirker clearance (plasmakoncentration) af lenalidomid Der er ingen data tilgængelige om patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion.
Andre iboende faktorer
Befolkningsfarmakokinetiske analyser indikerer, at kropsvægt (33-135 kg), køn, race og type hæmatologisk malignitet (MM, MDS eller MCL) ikke har nogen klinisk relevant effekt på lenalidomids clearance hos voksne patienter.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata -
Et embryo-fosterudviklingsstudie blev udført hos aber behandlet med lenalidomid i doser fra 0,5 til 4 mg / kg / dag. Resultaterne af denne undersøgelse indikerede, at lenalidomid forårsager ydre misdannelser, herunder anal-åbning uden patent og misdannelser i øvre og nedre ekstremiteter (dele af ekstremiteterne, der er buede, forkortede, misdannede, malroterede og / eller fraværende, oligo og / eller polydactyly) hos afkom. af kvindelige aber, der modtog stoffet under drægtigheden.
Forskellige viscerale virkninger er også blevet observeret hos individuelle fostre (misfarvning, røde foci i forskellige organer, lille farveløs masse over atrioventrikulær ventil, lille galdeblære, misdannet membran).
Lenalidomid viser en potentiel risiko for akut toksicitet; hos gnavere var minimale dødelige doser efter oral administration> 2.000 mg / kg / dag. Gentagen oral administration af 75, 150 og 300 mg / kg / dag i op til 26 uger resulterede i en reversibel behandlingsrelateret stigning i nyrebekkenmineralisering hos rotter, hovedsageligt hunner, ved alle dosisniveauer. Niveauet af ingen observerbare bivirkninger (NOAEL, intet observeret bivirkningsniveau) blev anset for at være mindre end 75 mg / kg / dag og er cirka 25 gange større end den daglige menneskelige eksponering baseret på AUC -værdier. Hos aber gav gentagen oral administration af 4 og 6 mg / kg / dag i perioder op til 20 uger signifikant dødelighed og toksicitet (markant vægttab, reduceret antal hvide blodlegemer, røde blodlegemer og trombocyttal, blødninger i flere organer, betændelse i mave -tarmkanalen, atrofi af lymfevævet og knoglemarv). Også hos aber gav gentagen oral administration af 1 og 2 mg / kg / dag i perioder op til 1 år reversible ændringer i knoglemarvscellularitet, en lille reduktion i myelo-erythroid-celleforholdet og tymisk atrofi. Et let fald i antallet af hvide blodlegemer blev observeret til 1 mg / kg / dag, hvilket svarer til omtrent den samme dosis hos mennesker, baseret på AUC -sammenligning.
Mutagenicitetsundersøgelser udført in vitro (bakteriel mutation, humane lymfocytter, murint lymfom, transformation til embryonale celler i syriske hamster) og in vivo (rotte mikronukleustest) afslørede ingen lægemiddelrelaterede virkninger hverken på genniveau eller på kromosomniveau. Carcinogenicitetsundersøgelser er ikke blevet udført med lenalidomid.
Udviklingstoksicitet er tidligere undersøgt hos kaniner. I disse undersøgelser fik kaniner oralt 3, 10 og 20 mg / kg / dag lenalidomid. Fravær af lunge -mellemlappen blev observeret ved en dosis på 10 og 20 mg / kg / dag, med en korrelation med dosis og ektopisk nyre i en dosis på 20 mg / kg / dag. Selvom disse betingelser blev observeret ved en dosis på 20 mg / kg / dag. doser giftige for moderen, de kan tilskrives en direkte effekt Ved doser på 10 og 20 mg / kg / dag er der også observeret ændringer i blødt væv og skelet hos fostre.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER -
06.1 Hjælpestoffer -
Kapselindhold
Vandfri lactose
Mikrokrystallinsk cellulose
Croscarmellosenatrium
Magnesiumstearat
Kapselskal
Gele
Titandioxid (E171)
Indigo karmin (E132)
Gul jernoxid (E172)
Blæk af ordlyden
Shellac
Propylenglycol
Sort jernoxid (E172)
Kaliumhydroxid
06.2 Uforenelighed "-
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode "-
3 år.
06.4 Særlige opbevaringsforhold -
Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold -
Polyvinylchlorid (PVC) / polychlortrifluorethylen (PCTFE) / aluminiumsfolieblister indeholdende 7 hårde kapsler.
Pakke med 21 kapsler.
06.6 Brugsanvisning og håndtering -
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
07.0 INDEHAVER AF "MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN" -
Celgene Europe Limited
1 Longwalk Road
Stockley Park
Uxbridge
UB11 1DB
Storbritannien
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER -
EU/1/07/391/002
038016022
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN -
Dato for første godkendelse: 14. juni 2007
Dato for seneste fornyelse: 14. juni 2012
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN -
D.CCE september 2016
11.0 FOR RADIOParma, FULDFØRTE DATA OM DEN INTERNE STRÅLINGSDOSIMETRI -
12.0 FOR RADIO -STOFFER, YDERLIGERE DETALJEREDE INSTRUKTIONER OM EKTEMPORÆR FORBEREDELSE OG KVALITETSKONTROL -