Aktive ingredienser: Linagliptin
Trajenta 5 mg filmovertrukne tabletter
Indikationer Hvorfor bruges Trajenta? Hvad er det for?
Trajenta indeholder det aktive stof linagliptin, som tilhører en klasse af lægemidler kaldet 'orale antidiabetika'. Orale antidiabetika bruges til behandling af forhøjet blodsukker.
Disse lægemidler virker ved at hjælpe kroppen med at sænke blodsukkerniveauet. Trajenta bruges til 'type 2 -diabetes' hos voksne, hvis sygdommen ikke kan kontrolleres tilstrækkeligt med en oral antidiabetisk medicin (metformin eller sulfonylurinstof) eller kun med kost og motion. Trajenta kan bruges sammen med andre antidiabetika (insulin, metformin eller sulfonylurinstoffer f.eks. Glimepirid, glipizid).
Det er vigtigt, at du fortsat følger de råd, du modtager fra din læge eller sygeplejerske vedrørende kost og motion.
Kontraindikationer Når Trajenta ikke bør bruges
Tag ikke Trajenta
- hvis du er allergisk over for linagliptin eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i afsnit 6).
Forholdsregler ved brug Det skal du vide, før du begynder at tage Trajenta
Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske, før du tager Trajenta, hvis:
- har type 1 -diabetes (kroppen producerer ikke insulin) eller diabetisk ketoacidose (en komplikation af diabetes med forhøjet blodsukker, hurtigt vægttab, kvalme eller opkastning). Trajenta bør ikke anvendes til behandling af disse tilstande.
- hvis du tager en antidiabetisk medicin kendt som 'sulfonylurinstof' (f.eks. glimepirid, glipizid), kan din læge beslutte at reducere dosis sulfonylurinstof, hvis du tager den sammen med Trajenta for at undgå for lave blodsukkerniveauer.
- har haft allergiske reaktioner på andre lægemidler, du tager for at kontrollere mængden af sukker i dit blod.
- har bugspytkirtelsygdom eller tidligere har haft en.
Hvis du oplever symptomer på akut pancreatitis, såsom vedvarende og svær mavesmerter, skal du kontakte en læge.
De hudlæsioner, der er karakteristiske for diabetes, er en almindelig komplikation af denne sygdom. Du rådes til at følge anbefalingerne fra din læge eller sygeplejerske om hud- og fodpleje.
Børn og unge
Trajenta anbefales ikke til børn og unge under 18 år.
Ældre borgere
Erfaring hos patienter over 80 år er begrænset
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Trajenta
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig.
Især skal du fortælle det til din læge, hvis du tager medicin, der indeholder et af følgende aktive ingredienser:
- Carbamazepin, phenobarbital eller phenytoin. Disse kan bruges til at kontrollere anfald eller kroniske smerter.
- Rifampicin. Dette er et antibiotikum, der bruges til at behandle infektioner såsom tuberkulose.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Hvis du er gravid eller ammer, tror at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge eller apotek til råds, før du tager denne medicin. Det er at foretrække at undgå at tage Trajenta, hvis du er gravid. Det vides ikke, om Trajenta er farligt for fosteret.
Det vides ikke, om Trajenta passerer i modermælk.
Kørsel og brug af maskiner
Trajenta har ingen kendt indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
Hvis du tager Trajenta i kombination med medicin kaldet sulfonylurinstoffer og / eller insulin, kan det forårsage for lavt blodsukker (hypoglykæmi), hvilket kan påvirke din evne til at køre bil og betjene maskiner eller arbejde uden beskyttelsesbarrierer.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Trajenta: Dosering
Tag altid denne medicin nøjagtigt efter lægens anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.
Den anbefalede dosis Trajenta er en 5 mg tablet en gang dagligt.
Du kan tage Trajenta uanset mad.
Din læge kan ordinere Trajenta i kombination med en anden oral medicin mod diabetes. Husk at tage al medicin som foreskrevet af din læge, så du får de bedste resultater for dit helbred.
Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Trajenta
Hvis du har taget for meget Trajenta
Hvis du har taget for meget Trajenta, skal du straks kontakte din læge.
Hvis du har glemt at tage Trajenta
- Hvis du har glemt at tage en dosis Trajenta, skal du tage den, så snart du husker det. Men hvis det næsten er tid til din næste dosis, skal du springe den glemte dosis over.
- Tag ikke en dobbeltdosis som erstatning for en glemt dosis. Tag aldrig to doser på samme dag.
Hvis du holder op med at bruge Trajenta
Stop ikke med at bruge Trajenta uden først at konsultere din læge. Dit blodsukker kan stige, når du holder op med at tage Trajenta.
Spørg din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Trajenta
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Nogle symptomer kræver øjeblikkelig lægehjælp
Du skal stoppe med at tage Trajenta og straks kontakte din læge, hvis du oplever følgende symptomer på lavt blodsukker: rysten, svedtendens, angst, sløret syn, prikkende læber, bleghed, humørsvingninger eller forvirring (hypoglykæmi). Hypoglykæmi (hyppighed: meget almindelig, kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer) er en kendt bivirkning af kombinationen af Trajenta med metformin og sulfonylurinstof.
Nogle patienter har oplevet allergiske reaktioner (overfølsomhed; frekvens ikke kendt), som kan være alvorlig og kan omfatte hvæsen og åndenød (bronchial hyperreaktivitet, frekvens ikke kendt). Nogle patienter har oplevet udslæt (hyppighed ualmindelig), nældefeber (hyppighed sjælden) og hævelse af ansigt, læber, tunge og hals, som kan forårsage vejrtræknings- eller synkebesvær (angioødem, hyppighed sjælden). Hvis du oplever nogle af de tegn på sygdommen, der er nævnt ovenfor, skal du stoppe med at tage Trajenta og straks kontakte din læge.Din læge kan ordinere et lægemiddel til behandling af den allergiske reaktion og en anden medicin mod diabetes.
Nogle patienter oplevede betændelse i bugspytkirtlen (pancreatitis; frekvens ikke kendt, kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data).
STOP med at tage Trajenta, og kontakt straks en læge, hvis du bemærker nogen af følgende alvorlige bivirkninger:
- Alvorlige og vedvarende smerter i maven (maveområdet), som kan påvirke ryggen, samt kvalme og opkastning, da disse kan være tegn på betændt bugspytkirtel (pancreatitis).
Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de tager Trajenta alene:
- Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer): betændelse i næse eller hals (nasopharyngitis), hoste, øgede plasmaniveauer af enzymet amylase.
- Ikke kendt (hyppighed kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data): allergiske reaktioner (overfølsomhed).
Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de tager Trajenta og metformin:
- Ikke almindelig: betændelse i næse eller hals (nasopharyngitis), allergiske reaktioner (overfølsomhed), hoste.
Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de tager Trajenta og insulin:
- Ikke almindelig: betændelse i næse eller hals (nasopharyngitis), hoste, pancreatitis, forstoppelse, øgede plasmaniveauer af enzymet amylase.
- Ikke kendt: allergiske reaktioner (overfølsomhed).
Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, når de tager Trajenta, metformin og et sulfonylurinstof:
- Ikke kendt: betændelse i næse eller hals (nasopharyngitis), allergiske reaktioner (overfølsomhed), hoste, øgede plasmaniveauer af enzymet amylase.
Andre bivirkninger af Trajenta omfatter:
- Ikke kendt: blærer i huden (bulløs pemfigoid).
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske, hvis du får bivirkninger. Dette inkluderer eventuelle bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Bivirkninger kan hjælpe give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på blisteren og kartonen efter EXP. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
Brug ikke Trajenta, hvis du bemærker, at pakken er beskadiget eller viser tegn på manipulation.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Indeholder Trajenta
- Det aktive stof er linagliptin. Hver overtrukket tablet (tablet) indeholder 5 mg linagliptin
- Øvrige indholdsstoffer er Tabletkerne: Mannitol, prægelatineret stivelse, majsstivelse, copovidon, magnesiumstearat Filmovertræk: Hypromellose, titandioxid (E171), talkum, makrogol, rødt jernoxid (E172)
Beskrivelse af hvordan Trajenta ser ud og pakningens indhold
- Trajenta 5 mg tabletter er 8 mm i diameter, lysrøde, runde filmovertrukne tabletter med "D5" præget på den ene side og Boehringer Ingelheim-logoet præget på den anden.
- Trajenta fås i aluminium / aluminium perforerede enhedsdosisblister. Pakningerne indeholder 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 og 120 x 1 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er muligvis markedsført i dit land.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
TRAJENTA 5 mg tabletter belagt med film
▼ Lægemiddel underlagt yderligere overvågning. Dette vil muliggøre hurtig identifikation af nye sikkerhedsoplysninger. Sundhedspersonale bedes rapportere alle formodede bivirkninger. Se afsnit 4.8 for information om, hvordan du rapporterer bivirkninger.
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver tablet indeholder 5 mg linagliptin.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukket tablet (tablet).
Rund, 8 mm diameter, lys rød, filmovertrukket tablet præget med "D5" på den ene side og Boehringer Ingelheim-logoet præget på den anden.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Trajenta er indiceret til behandling af type 2 diabetes mellitus for at forbedre blodsukkerkontrollen hos voksne:
som monoterapi
• hos patienter, der er utilstrækkeligt kontrolleret med kost og motion alene, og for hvem metformin er upassende på grund af intolerance eller kontraindiceret på grund af nyreinsufficiens.
som kombinationsbehandling
• i kombination med metformin, når kost og motion sammen med metformin alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol.
• i kombination med et sulfonylurinstof og metformin, når kost og motion sammen med en kombinationsterapi af disse to lægemidler ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol.
• i kombination med insulin, med eller uden metformin, når denne monoterapibehandling sammen med kost og motion ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Linagliptindosis er 5 mg en gang dagligt. Når linagliptin tilsættes metformin, skal metformindosis opretholdes, og linagliptin bør administreres samtidigt. Når linagliptin bruges i kombination med et sulfonylurinstof eller insulin, kan en lavere dosis sulfonylurinstof eller insulin overvejes for at reducere risikoen for hypoglykæmi (se pkt. 4.4).
Særlige populationer
Patienter med nyreinsufficiens
Ingen dosisjustering af Trajenta er nødvendig hos patienter med nyreinsufficiens.
Patienter med leverinsufficiens
Farmakokinetiske undersøgelser tyder på, at dosisjustering ikke er nødvendig hos patienter med leverinsufficiens, men klinisk erfaring hos disse patienter mangler.
Ældre borgere
Dosisjustering er ikke nødvendig baseret på alder.
Den kliniske erfaring hos patienter> 80 år er imidlertid begrænset, og der skal udvises forsigtighed ved behandling af denne population.
Pædiatrisk population
Linagliptins sikkerhed og virkning hos børn og unge er endnu ikke fastslået.
Ingen data er tilgængelige.
Indgivelsesmåde
Trajenta kan tages med eller uden måltider når som helst på dagen. Hvis en dosis glemmes, skal den tages, så snart patienten husker den. En dobbelt dosis bør ikke tages samme dag.
04.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Generel
Trajenta bør ikke anvendes til patienter med type 1 -diabetes eller til behandling af diabetisk ketoacidose.
Hypoglykæmi
Linagliptin monoterapi viste en sammenlignelig "forekomst af hypoglykæmi til placebo. I kliniske forsøg med linagliptin som en del af en kombinationsbehandling med lægemidler, der ikke vides at forårsage hypoglykæmi (metformin), var hyppigheden af hypoglykæmi rapporteret med linaglitpin den samme, som rapporteret hos patienter, der tog placebo.
Når linagliptin blev tilsat til et sulfonylurinstof (metformin som baggrundsbehandling), blev forekomsten af hypoglykæmi øget sammenlignet med placebo (se pkt. 4.8).
Sulfonylurinstoffer og insulin vides at forårsage hypoglykæmi, derfor bør der udvises forsigtighed, når linagliptin anvendes i kombination med et sulfonylurinstof og / eller insulin. En dosisreduktion af sulfonylurinstof eller insulin kan overvejes (se pkt. 4.2).
Pankreatitis
Bivirkninger ved akut pancreatitis er spontant blevet rapporteret efter markedsføring med linagliptin.Patienterne bør informeres om det karakteristiske symptom på akut pancreatitis: alvorlige, vedvarende mavesmerter, pancreatitis. Hvis der er mistanke om pancreatitis, skal behandlingen med Trajenta afbrydes.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Evaluering af interaktioner in vitro
Linagliptin er en svag konkurrent og en svag til moderat hæmmer, mekanismebaseret hæmning af CYP3A4-isoenzymet, men hæmmer ikke andre CYP-isoenzymer Det er ikke en inducer af CYP-isoenzymer.
Linagliptin er et substrat for P-glycoprotein og hæmmer Pglycoprotein-medieret transport af digoxin
med lav effekt. Baseret på disse resultater og interaktionsundersøgelser in vivo, linagliptin anses for usandsynligt at forårsage interaktioner med andre P-gp-substrater.
Evaluering af interaktioner in vivo
Virkninger af andre lægemidler på linagliptin
De nedenfor beskrevne kliniske data tyder på, at risikoen for klinisk signifikante interaktioner som følge af samtidig administration af lægemidler er lav.
Metformin: Samtidig administration af 850 mg metformin i flere doser tre gange dagligt med 10 mg linagliptin én gang dagligt ændrede ikke signifikant linagliptins farmakokinetik hos raske frivillige.
Sulfonylurinstoffer: steady-state farmakokinetik for linagliptin 5 mg blev ikke påvirket af samtidig administration af en enkelt 1,75 mg dosis glibenclamid (glyburid).
Ritonavir: Samtidig administration af en enkelt 5 mg oral dosis linagliptin og flere 200 mg orale doser ritonavir, en stærk hæmmer af P-glycoprotein og CYP3A4, øget linagliptin AUC og Cmax med cirka to og tredobbelt. Ubundne lægemiddelkoncentrationer, som normalt er mindre end 1% ved den terapeutiske dosis linagliptin, blev øget 4 til 5 gange efter samtidig administration med ritonavir. Simuleringer af steady-state plasmakoncentrationer af linagliptin med og uden ritonavir indikerede, at øget eksponering ikke er forbundet med øget akkumulering Disse ændringer i linagliptins farmakokinetik betragtes ikke som klinisk relevante. Derfor forventes der ingen interaktioner. Klinisk relevant med andre hæmmere af P-glycoprotein og CYP3A4.
Rifampicin: multipel samtidig administration af linagliptin 5 mg med rifampicin, en potent inducer af P-glycoprotein og CYP3A4, resulterede i et fald på 39,6% og 43,8% i henholdsvis linagliptin AUC og Cmax. steady state og cirka 30% fald i DPP-4-hæmning nedstrøms. Derfor kan linagliptins fulde virkning i kombination med stærke P-gp-inducere muligvis ikke opnås, især hvis disse administreres på lang sigt. Samtidig administration med andre potente inducere af P-glycoprotein og CYP3A4, såsom carbamazepin, phenobarbital og phenytoin, er ikke undersøgt.
Linagliptins virkning på andre lægemidler
Som beskrevet nedenfor havde linagliptin ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken af metformin, glyburid, simvastatin, warfarin, digoxin eller orale præventionsmidler i kliniske undersøgelser, hvilket gav beviser in vivo lav tilbøjelighed til at forårsage interaktioner med lægemiddelsubstrater af CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glycoprotein og organisk kationtransportør (OLT).
Metformin: Samtidig administration af flere daglige doser på 10 mg linagliptin med 850 mg OCT-substrat metformin havde ingen relevant effekt på metformins farmakokinetik hos raske frivillige.Linagliptin er derfor ikke en hæmmer af OCT-medieret transport.
Sulfonylurinstoffer: Samtidig administration af flere orale 5 mg doser linagliptin og en enkelt oral dosis på 1,75 mg glibenclamid (glyburid) resulterede i et klinisk ubetydeligt fald på 14% i både glibenclamid AUC og Cmax. Da glibenclamid primært metaboliseres af CYP2C9, understøtter disse data også konklusionen om, at linagliptin ikke er en CYP2C9 -hæmmer Klinisk signifikante interaktioner forventes ikke med andre sulfonylurinstoffer (f.eks. glipizid, tolbutamid og glimepirid), som de ligesom glibenclamid hovedsageligt elimineres af CYP2C9.
Digoxin: Samtidig administration af flere doser på 5 mg linagliptin med flere doser på 0,25 mg digoxin havde ingen effekt på farmakokinetikken af digoxin hos raske frivillige. Linagliptin er derfor ikke en transporthæmmer in vivo medieret af P-glycoprotein.
Warfarin: Flere daglige doser på 5 mg linagliptin ændrede ikke farmakokinetikken for de to S (-) eller R (+) enantiomerer af CYP2C9-substrat warfarin, når de blev administreret som en enkelt dosis.
Simvastatin: Flere daglige doser linagliptin hos raske frivillige havde minimal effekt på steady-state farmakokinetik af CYP3A4-substratet simvastatin. Efter daglig administration af en højere end terapeutisk dosis på 10 mg linagliptin i kombination med 40 mg simvastatin i 6 dage, blev plasma -AUC for simvastatin øget med 34% og plasma Cmax med 10%.
Orale præventionsmidler: Samtidig administration med linagliptin 5 mg ændrede ikke steady-state farmakokinetik for levonorgestrel eller ethinylestradiol.
04.6 Graviditet og amning
Graviditet
Brugen af linagliptin hos gravide kvinder er ikke undersøgt Dyrestudier viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger med hensyn til reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3) Som en sikkerhedsforanstaltning foretrækkes det at undgå brug af Trajenta under graviditet.
Fodringstid
Tilgængelige farmakokinetiske data fra dyr har vist udskillelse af linagliptin / metabolitter i mælk.En risiko for den ammede baby kan ikke udelukkes. En beslutning om, hvorvidt man skal afbryde amningen eller afbryde / undgå behandling med Trajenta, skal tages under hensyntagen til fordelene ved amning for barnet og fordelen ved behandling for kvinden.
Fertilitet
Der er ikke udført undersøgelser af effekten af Trajenta på menneskelig fertilitet Dyrestudier indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger på fertiliteten (se pkt. 5.3).
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Trajenta har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
Patienter bør dog advares om risikoen for hypoglykæmi, især når de kombineres med sulfonylurinstof og / eller insulin.
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Sikkerheden ved Trajenta blev evalueret hos i alt 6.602 patienter med type 2 diabetes mellitus; af disse modtog 5.955 patienter måldosis på 5 mg.
I de placebokontrollerede undersøgelser blev 6.666 patienter inkluderet, og 4.302 patienter blev behandlet med den terapeutiske dosis på 5 mg linagliptin. 3.964 patienter blev udsat for linagliptin 5 mg én gang dagligt i ≥ 12 uger.
I den samlede analyse af placebokontrollerede undersøgelser var den samlede forekomst af bivirkninger hos patienter behandlet med placebo den samme som hos patienter behandlet med linagliptin 5 mg (63,1% versus 60,3%).
Afbrydelse af behandlingen på grund af bivirkninger var større hos patienter, der fik placebo end hos dem, der fik linagliptin 5 mg (4,4% versus 3,3%).
Den hyppigst rapporterede bivirkning var hypoglykæmi, som blev observeret hos 14,6% af patienterne, der blev behandlet med trippel kombinationsbehandling, linagliptin plus metformin plus sulfonylurinstof, sammenlignet med 7,6% hos patienter behandlet med placebo.
I de placebokontrollerede undersøgelser oplevede 6,2% af patienterne "hypoglykæmi" som en bivirkning på linagliptin. Af disse var 5,1% milde, 1,0% moderate og 0,1% blev klassificeret som alvorlige. Tilfælde af pancreatitis blev rapporteret hyppigere hos patienter randomiseret til linagliptin (5 hændelser hos 4.302 patienter behandlet med linagliptin versus 1 hændelse hos 2.364 placebobehandlede patienter ).
Tabel over bivirkninger
På grund af baggrundsterapiens indvirkning på bivirkninger (f.eks. Hypoglykæmi) blev bivirkninger analyseret og vist i henhold til de respektive behandlingsregimer (monoterapi, ud over metformin, ud over metformin og sulfonylurinstof og foruden insulin).
Placebokontrollerede undersøgelser omfattede undersøgelser, hvor linagliptin blev administreret som
• kortvarig monoterapi i op til 4 uger
• monoterapi med en varighed på ≥ 12 uger
• ud over metformin
• ud over metformin + sulfonylurinstof
• ud over insulin med eller uden metformin
Bivirkninger, klassificeret efter systemorganklasse og MedDRA-terminologi, rapporteret hos patienter administreret linagliptin 5 mg i dobbeltblindede undersøgelser, som monoterapi eller som tillægsbehandling, er vist i nedenstående tabel i henhold til det terapeutiske regime (se tabel 1 ).
Bivirkninger er angivet efter absolut frekvens. Frekvenser defineres som meget almindelige (≥1 / 10), almindelige (≥1 / 100,
Tabel 1 Bivirkninger rapporteret hos patienter, der fik linagliptin 5 mg dagligt som monoterapi eller tillægsbehandlinger (frekvenser fastlagt ved samlet analyse af placebokontrollerede undersøgelser) i kliniske forsøg og efter markedsføring
* Baseret på erfaring efter markedsføring
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør kontinuerlig overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem.
04.9 Overdosering
Symptomer
Under kontrollerede kliniske forsøg med raske frivillige tolereredes enkeltdoser på op til 600 mg linagliptin (svarende til 120 gange den anbefalede dosis) generelt godt. Der er ingen erfaring med doser over 600 mg til mennesker.
Terapi
I tilfælde af overdosering er det rimeligt at anvende de sædvanlige understøttende foranstaltninger, f.eks. Fjernelse af uabsorberet materiale fra mave -tarmkanalen, ty til klinisk overvågning og om nødvendigt iværksættelse af kliniske foranstaltninger.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: Medicin anvendt til diabetes, dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) -hæmmere, ATC-kode: A10BH05.
Handlingsmekanisme
Linagliptin er en hæmmer af enzymet DPP-4 (Dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), et enzym involveret i inaktivering af inkretinhormonerne GLP-1 og GIP (glukagonlignende peptid-1, glukoseafhængigt insulinotropisk polypeptid) . Disse hormoner nedbrydes hurtigt af DPP-4-enzymet. Begge inkretiner er involveret i den fysiologiske regulering af glukosehomeostase. Incretiner udskilles på et lavt baseline-niveau i løbet af dagen og niveauer stiger umiddelbart efter mad. GLP-1 og GIP øger insulinbiosyntesen og dets sekretion fra pancreas-beta-celler i nærvær af normale og forhøjede niveauer af insulin. Blodglukose. Desuden reducerer GLP-1 også udskillelsen af glucagon fra alfaceller i bugspytkirtlen, hvilket fører til en reduktion i hepatisk glukoseproduktion. Linagliptin binder meget effektivt til DPP-4 på en reversibel måde og fører dermed til en vedvarende stigning og forlængelse af aktive inkretinniveauer. Linagliptin glukoseafhængigt øger insulinsekretion og reducerer glukagonsekretion, hvilket resulterer i en samlet forbedring af glukosehomeostase. Linagliptin binder selektivt til DPP-4 og manifesterer sig in vitro selektivitet> 10.000 gange DPP-8 eller DPP-9.
Klinisk effekt og sikkerhed
Otte randomiserede kontrollerede fase III -undersøgelser blev udført med 5.239 patienter med type 2 -diabetes, hvoraf 3.319 blev behandlet med linagliptin for at evaluere dets effekt og sikkerhed. Disse undersøgelser omfattede 929 patienter i alderen eller i alderen. Over 65 år tog linagliptin. 1.238 patienter med mild nedsat nyrefunktion og 143 patienter med moderat nedsat nyrefunktion tog også linagliptin. Linagliptin taget én gang dagligt gav klinisk betydningsfulde forbedringer i glykæmisk kontrol, uden klinisk relevant ændring i kropsvægt. Lignende reduktioner i glykosyleret hæmoglobin A1c (HbA1c) blev fundet på tværs af undergrupper, herunder dem relateret til køn, alder, nedsat nyrefunktion og body mass index (BMI). Et højere HbA1c -niveau ved baseline var forbundet med en større reduktion i HbA1c. I de samlede undersøgelser var der en signifikant forskel i HbA1c -reduktion mellem asiatiske patienter (0,8%) og kaukasiske patienter (0,5%).
Linagliptin som monoterapi hos patienter, der ikke kan behandles med metformin
Effekten og sikkerheden af linagliptin som monoterapi blev evalueret i et 24-ugers dobbeltblindet placebokontrolleret studie.Behandling med linagliptin 5 mg én gang dagligt resulterede i en signifikant forbedring af HbA1c (ændring i -0,69% versus placebo) hos patienter med baseline HbA1c på ca. 8%. Linagliptin viste også signifikante forbedringer i fastende glukose (FPG) og 2-timers glukose efter måltid (PPG) sammenlignet med placebo. Forekomsten af hypoglykæmi observeret hos patienter behandlet med linagliptin var den samme som hos patienter behandlet med placebo.
Effekten og sikkerheden af linagliptin-monoterapi blev også evalueret i et 18-ugers dobbeltblindet placebokontrolleret studie hos patienter, for hvem metformi-behandling er upassende på grund af intolerance eller kontraindiceret til årsag til nyresvigt. Linagliptin producerede betydelige forbedringer i HbA1c (-0,57% ændring fra placebo), fra en gennemsnitlig baseline HbA1c på 8,09%. Linagliptin viste også betydelige forbedringer i fastende glukose (FPG) sammenlignet med placebo. Forekomsten af hypoglykæmi observeret hos linagliptinbehandlede patienter var ligner den hos placebo-behandlede patienter.
Linagliptin i add-on kombinationsbehandling med metformin
Effekten og sikkerheden af linagliptin i kombination med metformin blev evalueret i et 24-ugers dobbeltblindet placebokontrolleret studie Linagliptin producerede betydelige forbedringer i HbA1c (-0,64% ændring i forhold til placebo)., Fra en gennemsnitlig baseline HbA1c på 8%. Linagliptin viste også signifikante forbedringer i fastende plasmaglukose (FPG) og 2-timers glukose efter måltid (PPG) sammenlignet med placebo. Forekomsten af hypoglykæmi observeret hos linagliptinbehandlede patienter var den samme som hos placebobehandlede patienter.
Linagliptin i add-on kombinationsterapi med metformin og sulfonylurinstof
En 24 ugers placebokontrolleret undersøgelse blev udført for at evaluere effekten og sikkerheden af linagliptin 5 mg versus placebo hos patienter, der var utilstrækkeligt kontrolleret på en kombination af metformin og sulfonylurinstof. Linagliptin producerede betydelige forbedringer i HbA1c (-0,62% ændring fra placebo), fra en gennemsnitlig baseline HbA1c på 8,14%. Linagliptin viste også betydelige forbedringer i fastende blodsukker (FPG) og 2-timers postprandial (PPG) hos patienter, sammenlignet med placebo .
Linagliptin i kombinationsterapi med insulin
Effekten og sikkerheden af linagliptin 5 mg i kombination med insulin alene eller i kombination med metformin og / eller pioglitazon blev evalueret i et 24-ugers dobbeltblindt placebokontrolleret studie Linagliptin gav betydelige forbedringer i blodtrykket. HbA1c (-0,65% ændring fra placebo), fra en gennemsnitlig baseline HbA1c på 8,3%. Linagliptin resulterede også i betydelige forbedringer i fastende glukose (FPG) og en højere andel af patienterne opnåede en HbA1c målkropsvægt mellem grupper. Virkninger på plasmalipider var ubetydelige. Forekomsten af hypoglykæmi observeret hos linagliptinbehandlede patienter svarede til den hos placebobehandlede patienter (linagliptin 22,2%; placebo 21,2%).
24-måneders data om linagliptin i kombinationsbehandling med metformin versus glimepirid
I en undersøgelse, der sammenlignede effekt og sikkerhed ved at tilføje 5 mg linagliptin eller glimepirid (middeldosis 3 mg) til metformin alene, hos patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol var den gennemsnitlige reduktion i HbA1c - 0,16% med linagliptin (gennemsnitlig baseline HbA1c 7,69% ) og -0,36% med glimepirid (gennemsnitlig baseline HbA1c 7,69%) med en gennemsnitlig behandlingsforskel på 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299). Forekomsten af hypoglykæmi i linagliptingruppen (7,5%) var signifikant lavere end i glimepiridgruppen (36,1%). Linagliptinbehandlede patienter viste et signifikant gennemsnitligt fald i kropsvægt fra baseline sammenlignet med signifikant vægtøgning hos patienter, der fik glimepirid (-1,39 versus +1,29 kg).
Linagliptin i kombinationsbehandling hos patienter med svært nedsat nyrefunktion, 12 ugers placebokontrollerede data (stabil baggrundsbehandling) og placebokontrolleret 40-ugers forlængelse (variabel baggrundsbehandling)
Effekten og sikkerheden af linagliptin blev også evalueret hos patienter med diabetes type 2 med svært nedsat nyrefunktion i et 12-ugers, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie, hvor baggrundshypoglykæmisk behandling blev holdt stabil De fleste patienter (80,5%) fik insulin som baggrund behandling alene eller i kombination med andre orale antidiabetika, såsom sulfonylurinstof, glinid og pioglitazon.
Dette blev efterfulgt af en yderligere 40-ugers opfølgende behandlingsperiode, hvor dosisjustering af antidiabetika var tilladt.
Linagliptin producerede betydelige forbedringer i HbA1c (ændring på -0,59% i forhold til placebo efter 12 uger), fra en gennemsnitlig baseline HbA1c på 8,2%. Den observerede forskel i HbA1c sammenlignet med placebo var -0, 72% efter 52 uger.
Der var ingen signifikante forskelle i kropsvægt mellem grupperne. Forekomsten af hypoglykæmi observeret hos linagliptin-behandlede patienter var højere end hos placebo-behandlede patienter på grund af en stigning i asymptomatisk hypoglykæmi Der var ingen forskel mellem grupper i forekomsten af alvorlig hypoglykæmi.
Linagliptin i kombinationsbehandling til ældre (≥ 70 år) med type 2 -diabetes
Effekten og sikkerheden af linagliptin hos ældre (≥ 70 år) med type 2-diabetes blev evalueret i en 24-ugers dobbeltblind undersøgelse. Patienter modtog metformin og / eller sulfonylurinstof og / eller insulin som baggrundsbehandling. Doser af baggrundslægemiddel mod diabetes produkterne blev holdt stabile i løbet af de første 12 uger, hvorefter dosisjusteringer var tilladt Linagliptin producerede betydelige forbedringer i HbA1c (-0,64% ændring i forhold til placebo efter 24 uger) fra en gennemsnitlig baseline HbA1c på 7,8%. Linagliptin gav også betydelige forbedringer i fastende plasmaglukose (FPG) sammenlignet med placebo. Tendenserne i kropsvægt var ikke signifikant forskellige mellem grupper.
Kardiovaskulær risiko
I en uafhængigt vurderet prospektiv metaanalyse af kardiovaskulære hændelser fra 19 kliniske forsøg (i varighed fra 18 uger til 24 måneder), der involverede 9.459 patienter med type 2-diabetes, var behandling med linagliptin ikke forbundet med en øget kardiovaskulær risiko. Det primære endepunkt, bestående af: forekomst af hændelse eller tid til første begivenhed med kardiovaskulær død, ikke-dødeligt myokardieinfarkt, ikke-dødeligt slagtilfælde eller hospitalsindlæggelse for ustabil angina, var ikke signifikant lavere for linagliptin end i den behandlede komparatorgruppe. en kombination af aktivt stof og placebo [hazard ratio 0,78 (95% konfidensinterval 0,55; 1,12)]. I alt forekom 60 primære hændelser i linagliptingruppen og 62 i sammenligningsgrupperne. Til dato er der ingen tegn på en øget kardiovaskulær risiko, men antallet af hændelser i kliniske forsøg udelukker endelige konklusioner. Kardiovaskulære hændelser var dog ens mellem linagliptin og placebo (1,03% med linagliptin mod 1,35% med placebo).
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med linagliptin i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved type 2 -diabetes (se afsnit 4.2 for information om pædiatrisk brug).
05.2 "Farmakokinetiske egenskaber
Linagliptins farmakokinetik blev i vid udstrækning karakteriseret hos raske forsøgspersoner og hos patienter med diabetes type 2. Efter oral administration af en dosis på 5 mg til raske patienter eller frivillige blev linagliptin hurtigt absorberet, med maksimale plasmakoncentrationer (median Tmax) forekommet. 1,5 timer efter tager dosis.
Plasmakoncentrationer af linagliptin falder på en trifasisk måde med en lang terminal halveringstid (terminal halveringstid for linagliptin større end 100 timer), hvilket for det meste er relateret til den tætte mættelige binding af linagliptin til DPP-4, og som ikke bidrager til ophobning af medicin ..
Den effektive halveringstid for linagliptinakkumulering, bestemt efter oral administration af flere 5 mg linagliptindoser, er cirka 12 timer. Efter en gang daglig administration af 5 mg linagliptin opnås steady-state plasmakoncentrationer ved den tredje dosis. Plasma-AUC for linagliptin steg ca. 33%efter steady-state doser på 5 mg i forhold til den første dosis. Inter-individuelle og inter-individuelle linagliptin AUC-variationskoefficienter var lave (henholdsvis 12,6%og 28,5%).Da linagliptins binding til DPP-4 er koncentrationsafhængig, er linagliptins farmakokinetik baseret på total eksponering ikke lineær; faktisk blev den totale plasma AUC for linagliptin øget i mindre grad end dosisproportionaliteten. "AUC for ubundet lægemiddel stiger næsten dosis proportionalt. Linagliptins farmakokinetik var generelt ens hos raske forsøgspersoner og hos patienter med type 2 -diabetes.
Absorption
Linagliptins absolutte biotilgængelighed er ca. 30%. Samtidig administration af et fedtfattigt måltid med linaglitpin forlængede tiden for at nå Cmax med 2 timer og reducerede Cmax med 15%, men der blev ikke observeret nogen effekt på AUC0-72h. Der forventes ingen klinisk relevant ændring i Cmax og Tmax; derfor forventes linagliptin kan administreres med eller uden mad.
Fordeling
Som et resultat af vævsbinding er det gennemsnitlige tilsyneladende fordelingsvolumen ved steady state efter en enkelt 5 mg intravenøs dosis linagliptin hos raske forsøgspersoner cirka 1.110 liter, hvilket indikerer, at linagliptin i vid udstrækning fordeles til væv. Plasmaproteinbinding af linagliptin er koncentrationsafhængig og falder fra ca. 99% ved 1 nmol / L til 75-89% ved ≥ 30 nmol / L, hvilket afspejler mætning af DPP-4-binding med øget linagliptinkoncentration Ved høje koncentrationer, hvor DPP- 4 er fuldstændigt mættet, 70-80% af linagliptin var bundet til andre plasmaproteiner end DPP-4, derfor var 30-20% i frit plasma.
Biotransformation
Efter en 10 mg oral dosis [14C] linagliptin blev ca. 5% af radioaktiviteten elimineret i urinen. Metabolisme spiller en underordnet rolle ved eliminering af linagliptin. En større metabolit blev påvist med en 13,3% relativ eksponering af linagliptin ved steady state, som var farmakologisk inaktiv og derfor ikke bidrager til den hæmmende aktivitet af linagliptin på plasma DPP-4.
Eliminering
Efter en oral dosis af [14C] linagliptin til raske personer blev cirka 85%af den administrerede radioaktivitet elimineret i fæces (80%) eller urin (5%) inden for 4 dage efter administrationen. Nyreclearance ved steady-state var ca. 70 ml / min.
Særlige populationer
Nyresvigt
Der blev udført et åbent flerdosisundersøgelse for at evaluere linagliptins farmakokinetik (5 mg dosis) hos patienter med varierende grader af kronisk nyresvigt sammenlignet med raske kontrolpersoner. Undersøgelsen omfattede patienter med nyreinsufficiens klassificeret på basis af kreatininclearance som mild (50 til hæmodialyse. Desuden patienter med T2DM og alvorlig nyreinsufficiens (kreatininclearance blev vurderet ved 24-timers urin kreatininclearance-målinger eller blev estimeret ud fra serumkreatinin) baseret på Cockcroft-Gault-formlen:
CrCl = (140 - alder) x vægt / 72 x serumkreatinin [x 0,85 for kvindelige patienter], hvor alder udtrykkes i år, vægt i kg og serumkreatinin i mg / dl.
Ved steady state var eksponeringen for linagliptin hos patienter med let nedsat nyrefunktion den samme som hos raske forsøgspersoner. Ved moderat nedsat nyrefunktion blev der observeret en moderat 1,7 gange stigning i eksponeringen sammenlignet med kontrol. L "eksponering hos T2DM-patienter med alvorlig nyreinsufficiens var steg ca. 1,4 gange sammenlignet med T2DM-patienter med normal nyrefunktion. Forudsigelser for steady-state linagliptin AUC hos patienter med ESRD indikerede eksponering svarende til den hos patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion. Desuden forventes det ikke, at linagliptin elimineres terapeutisk signifikant ved hæmodialyse eller peritonealdialyse. Derfor er dosisjustering af linagliptin ikke påkrævet hos patienter med nedsat nyrefunktion.
Leverinsufficiens
Hos ikke-diabetiske patienter med let, moderat og alvorligt nedsat leverfunktion (ifølge Child-Pugh-klassifikationen) var den gennemsnitlige AUC og Cmax for linagliptin den samme som for deres sunde kontroller efter administration af flere doser på 5 mg linagliptin Ingen dosisjustering linagliptin foreslås til diabetespatienter med let, moderat og svært nedsat leverfunktion.
Kropsmasseindeks (BMI)
Det er ikke nødvendigt at justere dosis baseret på BMI. I en populationsfarmakokinetisk analyse af fase I- og fase II -data havde body mass index ingen klinisk relevant effekt på linagliptins farmakokinetik. Kliniske undersøgelser før markedsføringstilladelse blev udført med BMI -værdier op til 40 kg / m2.
Køn
Ingen dosisjustering er nødvendig baseret på køn. I en populationsfarmakokinetisk analyse af fase I- og fase II -data havde køn ingen klinisk relevant effekt på linagliptins farmakokinetik.
Ældre borgere
Ingen dosisjustering er påkrævet baseret på alder op til 80 år, da alder ikke havde nogen klinisk relevant indvirkning på linagliptins farmakokinetik i en populationsfarmakokinetisk analyse af fase I og fase II-data. Ældre personer (65-80 år, den ældste patient var 78 år gammel ) havde plasmakoncentrationer af linagliptin, der var sammenlignelige med de for yngre forsøgspersoner.
Pædiatrisk population
Undersøgelser til karakterisering af linagliptins farmakokinetik hos pædiatriske patienter er endnu ikke udført.
Race
Ingen dosisjustering er nødvendig baseret på race. I en sammensat analyse af tilgængelige farmakokinetiske data, herunder patienter af kaukasisk, latinamerikansk, afrikansk og asiatisk afstamning, havde race ingen tilsyneladende effekt på plasma linagliptinkoncentrationer.Derudover var linagliptins farmakokinetiske egenskaber ens i kliniske undersøgelser. Fase I dedikeret til raske Japanske, kinesiske og kaukasiske frivillige.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Lever, nyre og mave -tarmkanal er vigtige målorganer for toksicitet hos mus og rotter ved gentagne doser linagliptin 300 gange højere end menneskelig eksponering.
Hos rotter blev der observeret virkninger på reproduktive organer, skjoldbruskkirtlen og lymfatiske organer på niveauer, der var større end 1.500 gange den menneskelige eksponering. Hos hunde blev der observeret stærke pseudo-allergiske reaktioner ved mellemdoser, som sekundært til kardiovaskulære ændringer, betragtes som specifikke. Leveren, nyrer, mave, reproduktive organer, thymus, milt og lymfeknuder var målorganer for toksicitet hos Cynomolgus aber ved niveauer større end 450 gange den menneskelige eksponering. Ved niveauer over 100 gange menneskelig eksponering var hovedresultatet i disse aber maveirritation.
Linagliptin og dets vigtigste metabolitter viser ingen genotoksisk potentiale.
2-årige orale kræftfremkaldende undersøgelser hos rotter og mus viste ingen tegn på kræftfremkaldende egenskaber hos hanrotter eller mus. Kun hos hunmus var der en signifikant højere forekomst af malignt lymfom ved den højeste dosis (> 200 gange den menneskelige eksponering), men det anses ikke for relevant for mennesker (forklaring: forekomst er ikke relateret til behandling, men på grund af den store variation af Baseret på disse undersøgelser er der ingen bekymring for kræftfremkaldende egenskaber hos mennesker.
NOAEL for fertilitet, tidlig embryonal udvikling og teratogenicitet hos rotter blev sat til> 900 gange den menneskelige eksponering. NOAEL for toksicitet hos mor, embryo-foster og afkom hos rotter var 49 gange den menneskelige eksponering. Der blev ikke observeret teratogene virkninger hos kaniner ved> 1.000 gange den menneskelige eksponering. En NOAEL på 78 gange den humane eksponering blev afledt for embryo-føtal toksicitet hos kaniner, og for moderens toksicitet var NOAEL 2.1 gange eksponering for mennesker.
Derfor anses linagliptin for usandsynligt at påvirke reproduktionen ved terapeutisk eksponering hos mennesker.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Kernen i tabletten
Mannitol
Pregelatiniseret stivelse (fra majs)
Majsstivelse
Copovidon
Magnesiumstearat
Belægningsfilm
Hypromellose
Titandioxid (E171)
Talc
Macrogol
Rødt jernoxid (E172)
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode
3 år
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Aluminium / aluminium perforerede enhedsdosisblister, i kartoner indeholdende 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 og 120 x 1 filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU/1/11/707/001 (10 tabletter)
041401011
EU/1/11/707/002 (14 tabletter)
041401023
EU/1/11/707/003 (28 tabletter)
041401035
EU/1/11/707/004 (30 tabletter)
041401047
EU/1/11/707/005 (56 tabletter)
041401050
EU/1/11/707/006 (60 tabletter)
041401062
EU/1/11/707/007 (84 tabletter)
041401074
EU/1/11/707/008 (90 tabletter)
041401086
EU/1/11/707/009 (98 tabletter)
041401098
EU/1/11/707/010 (100 tabletter)
041401100
EU/1/11/707/011 (120 tabletter)
041401112
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 24. august 2011
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
D.CCE september 2014