Aktive ingredienser: Metformin, Vildagliptin
Eucreas 50 mg / 850 mg filmovertrukne tabletter
Eucreas indlægssedler er tilgængelige til pakningsstørrelser:- Eucreas 50 mg / 850 mg filmovertrukne tabletter
- Eucreas 50 mg / 1000 mg filmovertrukne tabletter
Hvorfor bruges Eucreas? Hvad er det for?
De aktive stoffer i Eucreas, vildagliptin og metformin, tilhører en gruppe lægemidler kaldet 'orale antidiabetika'.
Eucreas bruges til behandling af voksne patienter med diabetes type 2. Denne type diabetes er også kendt som ikke-insulinafhængig diabetes mellitus.
Type 2 -diabetes udvikler sig, når kroppen ikke producerer nok insulin, eller hvis insulinet, kroppen producerer, ikke fungerer, som det skal. Det kan også udvikle sig, når kroppen producerer for meget glukagon.
Både insulin og glukagon produceres i bugspytkirtlen. Insulin hjælper med at sænke blodsukkerniveauet, især efter måltider. Glucagon stimulerer leveren til at producere sukker, hvilket får blodsukkeret til at stige.
Sådan fungerer Eucreas
Begge aktive stoffer, vildagliptin og metformin, hjælper med at kontrollere blodsukkerniveauet. Stoffet vildagliptin virker ved at få bugspytkirtlen til at producere mere insulin og mindre glukagon. Stoffet metformin virker ved at hjælpe kroppen til bedre at udnytte insulin.
Denne medicin har vist sig at reducere blodsukkeret. Dette kan hjælpe med at forhindre komplikationer fra din diabetes.
Kontraindikationer Når Eucreas ikke skal bruges
Tag ikke Eucreas
- hvis du er allergisk over for vildagliptin, metformin eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i afsnit 6). Hvis du tror, du er allergisk over for nogen af disse stoffer, skal du tale med din læge, inden du tager Eucreas.
- hvis du har eller har haft alvorlige komplikationer af diabetes, såsom diabetisk ketoacidose (en komplikation af diabetes med hurtigt vægttab, kvalme og / eller opkastning) eller diabetisk koma.
- hvis du for nylig har haft et hjerteanfald, eller hvis du har hjertesvigt eller alvorlige kredsløbsproblemer eller vejrtrækningsbesvær, hvilket kan være tegn på hjerteproblemer.
- hvis du har nyreproblemer.
- hvis du har en alvorlig infektion eller er stærkt dehydreret (din krop har mistet meget vand).
- hvis du skal undergå en røntgenundersøgelse med et kontrastmiddel (en bestemt type røntgen, der involverer brug af et farvestof til injektion). Se i den forbindelse også oplysningerne i afsnittet "Advarsler og forsigtighedsregler" .
- hvis du har leverproblemer.
- hvis du drikker for meget alkohol (uanset om du gør det dagligt eller kun lejlighedsvis).
- hvis du ammer (se også "Graviditet og amning").
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Eucreas
Stop med at tage denne medicin, og fortæl det til din læge, hvis du udvikler et eller flere af følgende symptomer, som kan være forbundet med en tilstand kaldet 'mælkesyreacidose':
- føler sig kold eller utilpas
- muskelsmerter
- alvorlig kvalme eller opkastning
- smerter i maven eller de omkringliggende områder (mavesmerter)
- søvnighed eller svimmelhed
- hurtig vejrtrækning
Eucreas er ikke en erstatning for insulin. Derfor bør Eucreas ikke ordineres til dig til behandling af type 1 -diabetes.
Tal med din læge, apotek eller sygeplejerske med diabeteserfaring, før du tager Eucreas, hvis du har eller nogensinde har haft bugspytkirtelsygdom.
Tal med din læge, apotek eller diabetessygeplejerske, før du tager Eucreas, hvis du tager et antidiabetisk lægemiddel kendt som sulfonylurinstof. Hvis du tager det sammen med Eucreas, kan din læge måske reducere din dosis sulfonylurinstof for at undgå lavt blodsukker (hypoglykæmi).
Hvis du tidligere har taget vildagliptin, men måtte stoppe på grund af leversygdom, bør du ikke tage denne medicin.
Hudlæsioner er en almindelig komplikation af diabetes. Du rådes til at følge anbefalingerne for hud- og fodpleje fra din læge eller sygeplejerske. Du rådes også til at være særlig opmærksom på dannelsen af nye blærer eller sår, når du tager Eucreas. Hvis dette sker, skal du straks kontakte lægen læge.
Hvis du er stoppet med at bruge Eucreas til kirurgi (du skal stoppe mindst 48 timer før en planlagt operation under generel anæstesi, og efter operationen må du ikke starte igen, før mindst 48 timer er gået) eller til et røntgenbillede, der kræver brug af et injicerbart farvestof, skal du tale med din læge, før du genoptager behandlingen med Eucreas.
Inden behandlingen påbegyndes med Eucreas, vil der blive foretaget en undersøgelse for at evaluere leverens funktion, som vil blive gentaget hver tredje måned i løbet af det første behandlingsår og derefter periodisk. Dette er for at opdage tegn på øgede leverenzymer så hurtigt som muligt.
Mindst en gang om året vil din læge kontrollere, at dine nyrer fungerer korrekt. Din læge vil regelmæssigt kontrollere dit blod- og urinsukkerindhold.
Ældre patienter, der tager Eucreas, bør regelmæssigt kontrollere deres nyrefunktion. Kontrol bør være hyppigere hos patienter med nyreproblemer.
Børn og unge
Brug af Eucreas til børn og unge op til 18 år anbefales ikke.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre virkningen af Eucreas
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig. Dette er især vigtigt, hvis du allerede tager anden medicin til behandling af hjertesygdomme eller problemer i forbindelse med blodsukker-, nyre- eller blodtryksproblemer, såsom medicin, der indeholder:
- glukokortikoider, der normalt bruges til behandling af betændelse
- beta-2-agonister, der generelt bruges til behandling af luftvejslidelser
- anden medicin til behandling af diabetes
- diuretika
- ACE -hæmmere, der normalt bruges til behandling af forhøjet blodtryk
- visse lægemidler, der påvirker skjoldbruskkirtlen
- visse lægemidler, der påvirker nervesystemet
Eucreas med alkohol
Undgå alkohol, mens du tager Eucreas, da alkohol kan øge risikoen for laktatacidose (se også afsnittet "Mulige bivirkninger").
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
- Fortæl det til din læge, hvis du er gravid, hvis du tror, du kan være gravid, eller hvis du planlægger at blive gravid. Din læge vil diskutere med dig de potentielle risici ved at tage Eucreas under graviditeten.
- Brug ikke Eucreas, hvis du er gravid eller ammer (se også "Tag ikke Eucreas"). Spørg din læge eller apotek til råds, før du tager medicin.
Kørsel og brug af maskiner
Hvis du føler dig svimmel, når du tager Eucreas, må du ikke køre bil eller betjene maskiner.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Eucreas: Dosering
Mængden af Eucreas, der skal tages, varierer afhængigt af individuelle forhold. Din læge vil fortælle dig nøjagtigt, hvilken dosis du skal tage.
Tag altid denne medicin nøjagtigt efter lægens anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.
Den anbefalede dosis er en 50 mg / 850 mg eller 50 mg / 1000 mg filmovertrukket tablet taget to gange dagligt.
Hvis du har nyreproblemer, kan din læge ordinere en lavere dosis til dig. Din læge kan ordinere en lavere dosis, selvom du tager et antidiabetikum kaldet sulfonylurinstof.
Din læge kan ordinere denne medicin alene eller sammen med medicin, der sænker dit blodsukkerniveau.
Hvornår og hvordan man tager Eucreas
- Tag tabletterne hele med et glas vand.
- Tag den ene tablet om morgenen og den anden om aftenen, sammen med mad eller umiddelbart efter at have spist. Hvis du tager tabletten umiddelbart efter at have spist, reduceres risikoen for mavebesvær.
Fortsæt med at følge de kostråd, din læge har givet dig, især hvis du følger en diæt med vægtkontrol, bør du fortsætte med dette, mens du tager Eucreas.
Hvis du har glemt at tage Eucreas
Hvis du glemmer at tage en tablet, skal du tage den med dit næste måltid, medmindre du alligevel skal tage en. Tag ikke en dobbeltdosis (to tabletter sammen) som erstatning for en glemt tablet.
Hvis du holder op med at tage Eucreas
Fortsæt med at tage denne medicin, så længe din læge har ordineret det, så du kan fortsætte med at overvåge dit blodsukker. Stop ikke med at tage Eucreas, medmindre din læge fortæller dig det. Spørg din læge, hvis du har spørgsmål om, hvor lang tid du skal tage denne medicin.
Spørg din læge, apotek eller diabetes sygeplejerske, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Eucreas
Hvis du tager for mange Eucreas -tabletter, eller hvis en anden tager dine tabletter, skal du straks tale med din læge eller apotek.Lægehjælp kan være påkrævet. Hvis du har brug for at gå til en læge eller et hospital, skal du tage pakningen og denne indlægsseddel med dig.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Eucreas
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Nogle symptomer kræver øjeblikkelig lægehjælp
Du skal stoppe med at tage Eucreas og kontakte din læge med det samme, hvis en af følgende bivirkninger opstår:
- Angiedema (sjælden: kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 mennesker): symptomer omfatter hævelse af ansigt, tunge eller hals, synkebesvær, vejrtrækningsbesvær, pludselige udslæt eller nældefeber, hvilket kan indikere en reaktion kaldet "angioødem".
- Leversygdom (hepatitis) (sjælden): Symptomer omfatter gul hud og øjne, kvalme, tab af appetit eller mørk urin, hvilket kan indikere leversygdom (hepatitis).
- Betændelse i bugspytkirtlen (pancreatitis) (frekvens ikke kendt). Symptomerne omfatter svære og vedvarende smerter i maven (maveområdet), der kan strække sig til ryggen, samt kvalme og opkastning.
Andre bivirkninger
Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, mens de tog Eucreas:
- Meget almindelig (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer): kvalme, opkastning, diarré, smerter i maven eller omgivende områder (mavesmerter), appetitløshed.
- Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer): Svimmelhed, hovedpine, tøven, der ikke kan kontrolleres, metallisk smag, lave blodsukkerniveauer.
- Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer): ledsmerter, træthed, forstoppelse, hævelse af hænder, ankler eller fødder (ødem).
- Meget sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 mennesker): ondt i halsen, løbende næse, feber; tegn på et højt niveau af mælkesyre i blodet (kendt som mælkesyreacidose) såsom søvnighed eller svimmelhed, alvorlig kvalme eller opkastning, mavesmerter, uregelmæssig hjerterytme eller hurtig og dyb vejrtrækning rødme i huden, kløe; reducerede niveauer af vitamin B12 (bleghed, træthed, psykiske symptomer såsom forvirring eller hukommelsesproblemer).
Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, mens de tog Eucreas og et sulfonylurinstof:
- Almindelig: svimmelhed, rysten, svaghed, lavt blodsukker, overdreven svedtendens.
Nogle patienter har oplevet følgende bivirkninger, mens de tog Eucreas og insulin:
- Almindelig: hovedpine, kuldegysninger, kvalme (lavt blodsukker), halsbrand.
- Ikke almindelig: diarré, flatulens.
Følgende bivirkninger er også blevet rapporteret under markedsføringen af dette lægemiddel.
- Frekvens ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data): kløende udslæt, betændelse i bugspytkirtlen, lokal hudafskalning eller blærer, muskelsmerter.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge, apotek eller diabetes sygeplejerske, hvis du får bivirkninger. Dette omfatter eventuelle bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Ved at indberette bivirkninger du kan hjælpe med at give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
- Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
- Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på blisterpakningen og æsken efter "EXP" / "EXP". Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i måneden.
- Må ikke opbevares over 30 ° C.
- Opbevares i den originale emballage (blister) for at beskytte medicinen mod fugt.
Deadline "> Andre oplysninger
Hvad Eucreas indeholder
- De aktive stoffer er vildagliptin og metforminhydrochlorid.
- Hver Eucreas 50 mg / 850 mg filmovertrukket tablet indeholder 50 mg vildagliptin og 850 mg metforminhydrochlorid (svarende til 660 mg metformin).
- Hver Eucreas 50 mg / 1000 mg filmovertrukket tablet indeholder 50 mg vildagliptin og 1000 mg metforminhydrochlorid (svarende til 780 mg metformin).
- Øvrige indholdsstoffer er: hydroxypropylcellulose, magnesiumstearat, hypromellose, titandioxid (E 171), gult jernoxid (E 172), macrogol 4000 og talkum.
Hvordan Eucreas ser ud og pakningens indhold
Eucreas 50 mg / 850 mg filmovertrukne tabletter er gule, ovale, med "NVR" på den ene side og "SEH" på den anden.
Eucreas 50 mg / 1000 mg filmovertrukne tabletter er mørkegule, ovale, med "NVR" på den ene side og "FLO" på den anden.
Eucreas fås i pakninger indeholdende 10, 30, 60, 120, 180 eller 360 filmovertrukne tabletter og i multipakninger indeholdende 120 (2x60), 180 (3x60) eller 360 (6x60) filmovertrukne tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er muligvis markedsført i dit land.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN -
EUCREAS 50 mg / 850 mg tabletter belagt med film
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING -
Hver filmovertrukket tablet indeholder 50 mg vildagliptin og 850 mg metforminhydrochlorid (svarende til 660 mg metformin).
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM -
Filmovertrukket tablet.
Oval, gul, filmovertrukket tablet med skrå kant præget med bogstaverne "NVR" på den ene side og "SEH" på den anden side.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER -
04.1 Terapeutiske indikationer -
Eucreas er indiceret til behandling af type 2 diabetes mellitus:
- Eucreas er indiceret til behandling af voksne patienter, der ikke er i stand til at opnå tilstrækkelig glykæmisk kontrol med den maksimalt tolererede dosis oralt metformin alene, eller som allerede er på en kombination af vildagliptin og metformin givet som separate tabletter.
- Eucreas er indiceret i kombination med et sulfonylurinstof (tredobbelt kombinationsbehandling) som supplement til kost og motion hos voksne patienter, der er utilstrækkeligt kontrolleret med metformin og et sulfonylurinstof.
- Eucreas er indiceret til tredobbelt kombinationsbehandling med insulin som supplement til kost og motion for at forbedre den glykæmiske kontrol hos voksne patienter, for hvilke stabil dosis insulin og metformin alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde -
Dosering
Voksne med normal nyrefunktion (GFR ≥ 90 ml / min)
Dosis af antihyperglykæmisk behandling med Eucreas bør individualiseres baseret på patientens nuværende regime, effekt og tolerabilitet uden at overskride den maksimalt anbefalede daglige dosis på 100 mg vildagliptin. Eucreas kan startes med enten 50 mg / 850 mg tablet eller 50 mg / 1000 mg tablet to gange dagligt, en tablet om morgenen og den anden om aftenen.
- For patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med den maksimalt tolererede dosis metformin som monoterapi:
Startdosen af Eucreas bør give vildagliptin 50 mg to gange dagligt (100 mg total daglig dosis) plus den metformindosis, der allerede er i brug.
- For patienter, der skifter fra samtidig administration af vildagliptin og metformin som separate tabletter:
Eucreas bør startes med den dosis vildagliptin og metformin, der allerede bruges.
- For patienter, der er utilstrækkeligt kontrolleret med den dobbelte kombination af metformin og et sulfonylurinstof:
Eucreas -doser skal give vildagliptin 50 mg to gange dagligt (100 mg total daglig dosis) og metformindosis svarende til den dosis, der allerede er i brug. Når Eucreas bruges i kombination med et sulfonylurinstof, kan en lavere dosis sulfonylurinstof overvejes for at reducere risikoen for hypoglykæmi.
- For patienter, der er utilstrækkeligt kontrolleret med dobbelt kombinationsbehandling med insulin og maksimal tolereret dosis af metformin:
Eucreas -dosen skal give 50 mg vildagliptin to gange dagligt (100 mg total daglig dosis) og en dosis metformin svarende til den dosis, der allerede er i brug.
Sikkerheden og effekten af vildagliptin og metformin som oral trippelbehandling i kombination med thiazolidinedion er ikke fastslået.
Særlige populationer
Ældre (≥ 65 år)
Da metformin udskilles via nyrerne, og ældre patienter har en tendens til at have nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed, GFR), skal nyrefunktionen hos ældre patienter, der tager Eucreas, overvåges regelmæssigt (se pkt. 4.4 og 5.2).
Nedsat nyrefunktion
GFR bør vurderes inden behandling påbegyndes med metforminholdige lægemidler og mindst årligt derefter.Patienter med øget risiko for yderligere progression af nedsat nyrefunktion og hos ældre bør nyrefunktionen evalueres oftere, f.eks. Hver 3.-6. Måned .
Den maksimale daglige dosis metformin skal helst opdeles i 2-3 daglige doser. Faktorer, der kan øge risikoen for laktatacidose (se pkt. 4.4), bør gennemgås, før man overvejer at starte metforminbehandling hos patienter med GFR
Hvis der ikke er tilstrækkelig styrke af Eucreas, bør de enkelte monokomponenter bruges i stedet for den faste dosiskombination.
Nedsat leverfunktion
Eucreas bør ikke anvendes til patienter med nedsat leverfunktion, herunder patienter, der har alaninaminotransferase (ALAT) eller aspartataminotransferase (ASAT)> 3x øvre normalgrænse (ULN) før behandling (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.8).
Pædiatrisk population
Brug af Eucreas anbefales ikke til børn og unge (
Indgivelsesmåde
Oral brug.
Indtagelse af Eucreas sammen med mad eller umiddelbart efter et måltid kan reducere de gastrointestinale symptomer forbundet med metformin (se også pkt. 5.2).
04.3 Kontraindikationer -
• Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.
• Enhver form for akut metabolisk acidose (såsom laktacidose, diabetisk ketoacidose)
• Diabetisk prækoma
• Alvorlig nyreinsufficiens (GFR
• Akutte tilstande, der potentielt kan ændre nyrefunktionen, f.eks
• dehydrering
• alvorlig infektion
• chok,
• intravaskulær administration af joderede kontrastmidler (se pkt. 4.4).
• Akutte eller kroniske tilstande, der kan forårsage vævshypoxi, som f.eks
• hjerte- eller åndedrætssvigt,
• nylig myokardieinfarkt,
• chok.
• Nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).
• Akut alkoholforgiftning, alkoholisme.
• Amning (se afsnit 4.6).
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug -
Generel
Eucreas er ikke en erstatning for insulin hos insulinafhængige patienter og bør ikke bruges til patienter med type 1 -diabetes.
Mælkesyreacidose
Mælkesyreacidose, en meget sjælden, men alvorlig metabolisk komplikation, forekommer hyppigere på grund af akut forværring af nyrefunktionen eller kardiorespiratorisk sygdom eller sepsis Akkumulering af metformin sker med akut forværring af nyrefunktionen og øger risikoen for laktatacidose.
I tilfælde af dehydrering (svær diarré eller opkastning, feber eller reduceret væskeindtag) skal administrationen af metformin afbrydes midlertidigt, og patienten rådes til at konsultere en sundhedspersonale.
Der bør udvises forsigtighed ved initiering af behandling med lægemidler, der akut kan nedsætte nyrefunktionen (såsom antihypertensiva, diuretika og NSAID) hos patienter behandlet med metformin. Andre risikofaktorer for mælkesyreacidose er overdreven alkoholforbrug, nedsat leverfunktion, dårligt kontrolleret diabetes, ketose langvarig faste og andre tilstande forbundet med hypoxi samt samtidig brug af lægemidler, der kan forårsage mælkesyreacidose (se pkt. 4.3 og 4.5).
Patienter og / eller pårørende skal informeres om risikoen for mælkesyreacidose. Laktatacidose er kendetegnet ved acidotisk dyspnø, mavesmerter, muskelkramper, asteni og hypotermi efterfulgt af koma. Hvis der er mistanke om symptomer, skal patienten stoppe med at tage metformin og søge øjeblikkelig lægehjælp. Diagnostiske laboratoriefund er nedsat blod -pH (plasmalaktat (> 5 mmol / L) og øget aniongab og laktat / pyruvatforhold.
Administration af joderede kontrastmidler
Intravaskulær administration af joderede kontrastmidler kan føre til kontrastinduceret nefropati. Dette medfører ophobning af metformin og øger risikoen for laktatacidose.Metformin administration bør afbrydes før eller på tidspunktet for billeddannelse og bør ikke genoptages, før mindst 48 timer er gået efter undersøgelsen., Forudsat at nyrefunktionen er blevet genoptaget evalueret og fundet stabil (se afsnit 4.2 og 4.5.)
Nyrefunktion
GFR bør vurderes inden behandlingsstart og med regelmæssige mellemrum derefter (se pkt.4.2). Metformin er kontraindiceret hos patienter med GFR
Nedsat leverfunktion
Patienter med nedsat leverfunktion, herunder patienter med ALAT eller ASAT> 3x ULN før behandling, bør ikke behandles med Eucreas (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).
Kontrol af leverenzymer
Sjældne tilfælde af leverdysfunktion (herunder hepatitis) er blevet rapporteret med vildagliptin. I disse tilfælde var patienterne generelt asymptomatiske uden kliniske konsekvenser, og leverfunktionstest vendte tilbage til det normale efter seponering af behandlingen. Leverfunktionstest bør udføres før behandling med Eucreas påbegyndes for at kende patientens basisværdi. Under behandling med Eucreas skal leverfunktionen kontrolleres hver tredje måned i løbet af det første behandlingsår og derefter periodisk. Patienter, der udvikler forhøjede transaminase -niveauer, bør kontrolleres med en anden leverfunktionsvurdering for at bekræfte resultaterne og derefter følges op med hyppige leverfunktionstests, indtil abnormiteterne vender tilbage til det normale. Hvis stigningen i ASAT eller ALAT vedvarer 3 gange ULN eller derover, anbefales det at afbryde Eucreas. Patienter, der udvikler gulsot eller andre tegn, der tyder på nedsat leverfunktion, skal afbryde behandlingen med Eucreas.
Efter seponering af Eucreas -behandling og normalisering af leverfunktionsparametre bør Eucreas -behandlingen ikke genstartes.
Hudsygdomme
I ikke-kliniske toksikologiske undersøgelser er hudlæsioner, herunder vesikler og sårdannelser, på abernes ekstremiteter blevet rapporteret med vildagliptin (se pkt. 5.3). Selvom der ikke blev observeret en "øget forekomst af hudlæsioner" i kliniske forsøg, var der begrænset erfaring med patienter med diabetiske hudkomplikationer. Derudover har der været markedsføringsrapporter om bulløs og eksfolierende hudlæsioner.I overensstemmelse med den rutinemæssige pleje af diabetespatienten anbefales derfor overvågning af eventuelle hudsygdomme, såsom vabler og sår.
Akut pancreatitis
Brug af vildagliptin har været forbundet med en risiko for at udvikle akut pancreatitis.Patienterne bør informeres om det karakteristiske symptom på akut pancreatitis.
Hvis der er mistanke om pancreatitis, skal vildagliptin seponeres; hvis akut pancreatitis bekræftes, bør vildagliptin ikke genstartes. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med en historie med akut pancreatitis.
Hypoglykæmi
Sulfonylurinstoffer er kendt for at forårsage hypoglykæmi. Patienter, der får vildagliptin i kombination med et sulfonylurinstof, kan have risiko for hypoglykæmi. Derfor kan en lavere dosis sulfonylurinstof overvejes for at reducere risikoen for hypoglykæmi.
Kirurgiske indgreb
Metformin bør afbrydes på tidspunktet for operationen under generel, spinal eller epidural bedøvelse. Terapien kan genoptages tidligst 48 timer efter operationen eller genstart af oral ernæring, forudsat at nyrefunktionen er blevet revurderet og fundet stabil.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion -
Der er ikke udført formelle interaktionsundersøgelser for Eucreas. Det følgende afspejler de tilgængelige oplysninger om de enkelte aktive stoffer.
Vildagliptin
Vildagliptin har et lavt potentiale for interaktion, når det kombineres med andre lægemidler. Da vildagliptin ikke er et substrat for enzymet cytochrom P (CYP) 450 og ikke hæmmer eller inducerer CYP 450 -enzymer, er det ikke sandsynligt, at interaktion med aktive stoffer, der er substrater, hæmmere eller inducere af disse enzymer.
Resultaterne af kliniske undersøgelser udført med de orale antidiabetika pioglitazon, metformin og glibenclamid i kombination med vildagliptin afslørede ingen klinisk relevante farmakokinetiske interaktioner i referencepopulationen.
Lægemiddelinteraktionsundersøgelser udført med digoxin (substrat af p-glycoprotein) og warfarin (substrat for CYP2C9) hos raske forsøgspersoner afslørede ingen klinisk relevante farmakokinetiske interaktioner efter samtidig administration med vildagliptin.
Lægemiddelinteraktionsundersøgelser er blevet udført med amlodipin, ramipril, valsartan og simvastatin hos raske forsøgspersoner. I disse undersøgelser blev der ikke observeret klinisk relevante farmakokinetiske interaktioner efter samtidig administration med vildagliptin. Dette bevis blev imidlertid ikke bekræftet i referencepopulationen.
Kombination med ACE -hæmmere
Der kan være en øget risiko for angioødem hos patienter, der tager samtidige ACE -hæmmere (se pkt. 4.8).
Som med andre orale antidiabetika kan vildagliptins hypoglykæmiske virkning reduceres med nogle aktive stoffer, herunder thiazider, kortikosteroider, thyroidemedicin og sympatomimetika.
Metformin
Samtidig brug anbefales ikke
Alkohol
Akut alkoholforgiftning er forbundet med en øget risiko for laktatacidose, især i tilfælde af faste, fejlernæring eller nedsat leverfunktion.
Jodiserede kontrastmidler
Metformin administration bør afbrydes før eller på tidspunktet for billeddannelse og bør ikke genoptages, før mindst 48 timer er gået efter undersøgelse, forudsat nyrefunktionen er blevet revurderet og fundet stabil (se pkt. 4.2 og 4.4).
Kationiske aktive ingredienser
De kationiske aktive stoffer, der elimineres ved renal tubulær sekretion (f.eks. Cimetidin) kan interagere med metformin, fordi de konkurrerer med de samme renale tubulære transportsystemer og dermed reducerer eliminering af metformin, hvilket øger risikoen for mælkesyreacidose. Et studie foretaget. Hos raske frivillige det er blevet vist, at cimetidin, givet i en dosis på 400 mg to gange dagligt, øger systemisk eksponering (AUC) for metformin med 50%. Derfor bør omhyggelig overvågning af den glykæmiske kontrol, dosisjustering inden for den anbefalede dosering og ændringer i diabetesbehandling overvejes ved samtidig administration af kationiske lægemidler, der elimineres ved renal tubulær sekretion (se pkt. 4.4).
Foreninger, der kræver forholdsregler ved brug
Nogle lægemidler kan påvirke nyrefunktionen negativt og derved øge risikoen for mælkesyreacidose, f.eks. NSAID'er, herunder selektive cyclooxygenase (COX) II -hæmmere, ACE -hæmmere, angiotensin II -receptorantagonister og diuretika, især loop -diuretika. Når disse lægemidler anvendes i kombination med metformin, kræves nøje overvågning af nyrefunktionen.
Glukokortikoider, beta-2-agonister og diuretika besidder iboende hyperglykæmisk aktivitet. Patienten bør informeres, og blodsukkermåling bør udføres oftere, især i starten af behandlingen. Om nødvendigt kan dosis af Eucreas justeres under samtidig behandling og på tidspunktet for afbrydelse.
Angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACE -hæmmere) kan reducere blodglukoseniveauerne. Om nødvendigt bør dosis af det hypoglykæmiske lægemiddel justeres under behandling med det andet lægemiddel taget samtidigt og på tidspunktet for dets afbrydelse.
04.6 Graviditet og amning -
Graviditet
Der er ikke tilstrækkelige data om brugen af Eucreas til gravide. Undersøgelser med vildagliptin hos dyr har vist reproduktionstoksicitet ved høje doser. Undersøgelser med metformin hos dyr har ikke vist reproduktionstoksicitet. Undersøgelser med vildagliptin og metformin udført på dyr viste ingen teratogenicitet, men foetotoksiske virkninger ved doser, der er toksiske for moderen (se pkt. 5.3) Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Eucreas bør ikke anvendes under graviditet.
Fodringstid
Dyrestudier har vist, at både vildagliptin og metformin udskilles i mælk. Det vides ikke, om vildagliptin udskilles i modermælk, men metformin udskilles i modermælk i små mængder. Eucreas bør ikke anvendes under amning, hverken på grund af den potentielle risiko for hypoglykæmi hos den nyfødte på grund af metformin eller på grund af mangel på humane data om vildagliptin (se pkt. 4.3).
Fertilitet
Undersøgelser af Eucreas 'effekt på menneskelig fertilitet er ikke blevet udført (se pkt. 5.3).
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner -
Der er ikke udført undersøgelser af evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Patienter, der oplever svimmelhed som en bivirkning, bør undgå at køre bil eller betjene maskiner.
04.8 Bivirkninger -
Der er ikke udført terapeutiske kliniske undersøgelser med Eucreas. Imidlertid er Eucreas bioækvivalens med vildagliptin og metformin administreret samtidigt (se pkt. 5.2). De data, der præsenteres her, refererer til samtidig administration af vildagliptin og metformin, hvor vildagliptin blev føjet til metformin. Der er ikke udført undersøgelser, hvor metformin blev tilsat vildagliptin.
Resumé af sikkerhedsprofilen
De fleste bivirkninger var milde og forbigående og krævede ikke afbrydelse af behandlingen Der var ingen sammenhæng mellem bivirkninger og alder, etnicitet, eksponeringstid eller daglig dosis.
Sjældne tilfælde af leverdysfunktion (herunder hepatitis) er blevet rapporteret med vildagliptin. I disse tilfælde var patienterne generelt asymptomatiske uden kliniske konsekvenser, og leverfunktionen vendte tilbage til det normale efter seponering af behandlingen. Fra data fra kontrolleret monoterapi eller add-on terapistudier af op til 24 ugers varighed, forekomsten af ALAT- eller ASAT-forhøjelser ≥ 3 gange den øvre normalgrænse (klassificeret som til stede i mindst 2 på hinanden følgende kontroller eller ved sidste besøg under behandlingen) var henholdsvis 0,2%, 0,3% og 0,2% for vildagliptin 50 mg én gang dagligt, henholdsvis vildagliptin 50 mg to gange dagligt og alle sammenligninger Disse forhøjelser af transaminase var generelt asymptomatiske, ikke-progressive i naturen og var ikke forbundet med kolestase eller gulsot.
Sjældne tilfælde af angioødem er blevet rapporteret med vildagliptin, med en forekomst svarende til kontrolgruppen. Størstedelen af tilfældene blev rapporteret, når vildagliptin blev administreret i kombination med en ACE -hæmmer. De fleste hændelser var af moderat sværhedsgrad og forsvandt under behandling med vildagliptin.
Tabel over bivirkninger
Bivirkninger rapporteret hos patienter, der modtog vildagliptin i dobbeltblinde undersøgelser som monoterapi og tilføjelser, er angivet nedenfor efter systemorganklasse og absolut frekvens. Bivirkningerne anført i tabel 5 er baseret på oplysninger fra produktresuméet for metformin, der er tilgængelig på europæisk (EU) niveau. Frekvenser defineres som meget almindelige (≥1 / 10), almindelige (≥1 / 100, ≤1 / 10), ualmindelige (≥1 / 1.000,
Tabel 1 Bivirkninger rapporteret hos patienter, der fik vildagliptin 100 mg dagligt i tillæg til metformin sammenlignet med placebo plus metformin i dobbeltblinde undersøgelser (N = 208)
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
I kontrollerede kliniske forsøg med kombinationen af vildagliptin 100 mg dagligt plus metformin blev der ikke rapporteret om tilbagetrækning på grund af bivirkninger i hverken vildagliptin 100 mg dagligt plus metformingruppen eller placebo plus metformingruppen.
I kliniske forsøg var forekomsten af hypoglykæmi almindelig hos patienter, der fik vildagliptin i kombination med metformin (1%) og ualmindeligt hos patienter, der fik placebo + metformin (0,4%). Der blev ikke rapporteret om alvorlige hændelser. Hypoglykæmi i vildagliptin -armene.
I kliniske undersøgelser ændrede vægten sig ikke fra baseline, da vildagliptin 100 mg pr. Dag blev kombineret med metformin (+0,2 kg og -1,0 kg for henholdsvis vildagliptin og placebo).
Kliniske undersøgelser af op til mere end 2 års varighed har ikke vist yderligere sikkerhedssignaler eller uventede risici, når vildagliptin blev kombineret med metformin.
Kombination med et sulfonylurinstof
Tabel 2 Bivirkninger rapporteret hos patienter, der fik vildagliptin 50 mg to gange dagligt i kombination med metformin og et sulfonylurinstof (N = 157)
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Der var ingen tilbagetrækning på grund af bivirkninger rapporteret i vildagliptin + metformin + glimepirid -behandlingsgruppen sammenlignet med 0,6% i placebo + metformin + glimepirid -behandlingsgruppen.
Forekomsten af hypoglykæmi var almindelig i begge behandlingsgrupper (5,1% for vildagliptin + metformin + glimepirid -gruppen mod 1,9% for placebo + metformin + glimepirid -gruppen). En hændelse blev rapporteret i vildagliptin -gruppen. Alvorlig hypoglykæmi.
Ved afslutningen af undersøgelsen var effekten på middel kropsvægt neutral (+0,6 kg i vildagliptingruppen og -0,1 kg i placebogruppen).
Forening med insulin
Tabel 3 Bivirkninger rapporteret hos patienter, der fik vildagliptin 100 mg dagligt i kombination med insulin (med eller uden metformin) i dobbeltblinde undersøgelser (N = 371)
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
I kontrollerede kliniske forsøg med kombinationen af vildagliptin 50 mg to gange dagligt plus insulin, med eller uden samtidig metformin, var den samlede forekomst af tilbagetrækninger på grund af bivirkninger 0,3% i vildagliptin -behandlingsgruppen. Og der var ingen tilbagetrækninger i placebogruppen.
Forekomsten af hypoglykæmi var ens i begge behandlingsgrupper (14,0% i vildagliptin -gruppen mod 16,4% i placebogruppen). To patienter i vildagliptin -gruppen og 6 patienter i placebogruppen oplevede alvorlige hypoglykæmiske hændelser.
Ved afslutningen af undersøgelsen var effekten på middel kropsvægt neutral (+0,6 kg fra baseline i vildagliptin -gruppen og ingen vægtændring i placebogruppen).
Yderligere information om de enkelte aktive ingredienser i den faste kombination
Vildagliptin
Tabel 4 Bivirkninger rapporteret hos patienter, der fik vildagliptin 100 mg dagligt som monoterapi i dobbeltblindede undersøgelser (N = 1855)
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Den samlede forekomst af tilbagetrækninger fra kontrollerede monoterapistudier på grund af bivirkninger var ikke højere hos patienter behandlet med vildagliptin i doser på 100 mg dagligt (0,3%) sammenlignet med dem, der blev behandlet med placebo (0,6%) eller komparatormedicin (0,5%).
I sammenlignende kontrollerede monoterapistudier var hypoglykæmi usædvanlig og rapporteret hos 0,4% (7 ud af 1.855) af patienterne behandlet med vildagliptin i en dosis på 100 mg dagligt sammenlignet med 0,2% (2 af 1.082) af patienterne. Patienter i komparatoren eller placebogrupperne. , uden at der er rapporteret alvorlige eller alvorlige hændelser.
I kliniske undersøgelser ændrede vægten sig ikke fra baseline, da vildagliptin 100 mg dagligt blev givet som monoterapi (-0,3 kg og -1,3 kg for henholdsvis vildagliptin og placebo).
Kliniske undersøgelser af op til 2 års varighed har ikke vist yderligere sikkerhedssignaler eller uventede risici, når vildagliptin blev kombineret med metformin.
Metformin
Tabel 5 Bivirkninger relateret til metforminkomponenten
* Reduceret absorption af vitamin B12 med nedsat serumniveau er meget sjældent observeret hos patienter behandlet med metformin i lange perioder.Hvis patienten har megaloblastisk anæmi, anbefales det at overveje denne ætiologi.
** Der har været isolerede rapporter om abnormiteter i leverfunktionstest eller hepatitis, som forsvandt efter seponering af metformin.
Gastrointestinale bivirkninger forekommer oftere ved behandlingsstart og løser sig spontant i de fleste tilfælde. For at forhindre dem anbefales det at tage metformin i 2 daglige doser, med eller efter måltider. Selv en langsom dosisforøgelse kan forbedres. Gastrointestinal tolerabilitet .
Efter markedsføring erfaring
Tabel 6 Bivirkninger efter markedsføring
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør kontinuerlig overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance.Professionelle sundhedspersoner anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem. I "bilag V .
04.9 Overdosering -
Der er ingen data om overdosering med Eucreas.
Vildagliptin
Information om overdosering med vildagliptin er begrænset.
Symptomer
Oplysninger om sandsynlige symptomer på overdosering med vildagliptin blev afledt af et dosis-eskaleringstolerabilitetsstudie hos raske personer behandlet med vildagliptin i 10 dage. Ved 400 mg var der tre tilfælde af muskelsmerter og individuelle tilfælde af mild og forbigående paræstesi, feber, ødem og en forbigående stigning i lipaseniveauer. Ved 600 mg udviklede et emne ødem i fødder og hænder og øgede niveauer af kreatinfosfokinase (CPK), AST, C-reaktivt protein (CRP) og myoglobin. Tre andre forsøgspersoner udviklede fodødem med paræstesi i to tilfælde.Alle symptomer og laboratorieabnormiteter forsvandt uden behandling efter afbrydelse af studielægemidlet.
Metformin
Alvorlig overdosis af metformin (eller den eksisterende risiko for laktatacidose) kan føre til laktatacidose, som er en akut medicinsk tilstand og skal behandles på hospitalet.
Behandling
Den mest effektive metode til fjernelse af metformin er hæmodialyse, men Vildagliptin kan ikke elimineres ved hæmodialyse, selvom den største hydrolyse-afledte metabolit kan være (LAY 151). Støttende behandling anbefales.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER -
05.1 "Farmakodynamiske egenskaber -
Farmakoterapeutisk gruppe: lægemidler, der anvendes til diabetes, kombinationer af orale hypoglykæmiske lægemidler.
ATC -kode: A10BD08.
Handlingsmekanisme
Eucreas kombinerer to hypoglykæmiske midler med komplementære virkningsmekanismer til forbedring af glykæmisk kontrol hos patienter med type 2 -diabetes: vildagliptin, en komponent i klassen af bugspytkirtel -ø -modulatorer og metforminhydrochlorid, en komponent i biguanidklassen.
Vildagliptin tilhører klassen af pancreatiske ø-modulatorer og er en potent og selektiv hæmmer af dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4). Metformin virker hovedsageligt ved at reducere leverens endogene produktion af glukose.
Farmakodynamiske virkninger
Vildagliptin
Vildagliptin virker primært ved at hæmme DPP-4, enzymet, der er ansvarligt for nedbrydningen af incretinerne GLP-1 (glukagonlignende peptid-1) og GIP (glukoseafhængig insulinotrop polypeptid).
Administration af vildagliptin resulterer i hurtig og fuldstændig hæmning af DPP-4-aktivitet, hvilket resulterer i øget endogen fastende og postprandiale niveauer af incretin GLP-1 og GIP.
Ved at øge de endogene niveauer af incretiner øger vildagliptin beta-cellers følsomhed over for glukose, hvilket resulterer i en forbedring af glukoseafhængig insulinsekretion. Behandling med vildagliptin 50-100 mg dagligt hos patienter med type 2-diabetes forbedrede signifikant i markør betacellefunktion, herunder HOMA-β (Homeostasis Modelvurdering -β), forholdet mellem proinsulin og insulin og målingerne af betacellernes responsivitet i tolerancetesten for måltider med hyppig prøveudtagning. Hos ikke-diabetikere (normalt blodsukker) stimulerer vildagliptin ikke insulinsekretion eller reducerer glukoseniveauer.
Ved at øge de endogene niveauer af GLP-1 øger vildagliptin også alfa-cellers følsomhed over for glukose, hvilket resulterer i en mere passende glukagonsekretion for glukosemængder.
Stigningen i insulin / glucagon -forholdet i hyperglykæmi forårsaget af en stigning i inkretinniveauer forårsager en reduktion i fastende og postprandial hepatisk glukoseproduktion, hvilket resulterer i en reduktion i blodglukose.
Den kendte effekt af øgede GLP-1-niveauer, der bremser gastrisk tømning, ses ikke ved vildagliptinbehandling.
Metformin
Metformin er et biguanid med hypoglykæmiske virkninger, som reducerer både basal og postprandial plasmaglukose. Det stimulerer ikke insulinsekretion, så det producerer ikke hypoglykæmi eller vægtøgning.
Metformin kan sænke glukoseniveauet med tre mekanismer:
- reducering af produktionen af hepatisk glucose ved at hæmme gluconeogenese og glycogenolyse;
- i musklen, moderat stigende insulinfølsomhed, forbedringoptagelse og perifer anvendelse af glucose;
- forsinket intestinal absorption af glukose.
Metformin stimulerer den intracellulære syntese af glykogen ved at virke på glykogensyntetase og øger transportkapaciteten for bestemte typer membranglucosetransportører (GLUT-1 og GLUT-4).
Hos mennesker, uanset dets virkning på blodglukose, har metformin gunstige virkninger på lipidmetabolismen.Dette er blevet påvist ved terapeutiske doser i mellem- eller lang sigt kontrollerede kliniske forsøg: metformin reducerer serumniveauer af totalt kolesterol, LDL-kolesterol og triglycerider.
Den britiske prospektive diabetesstudie (UKPDS) randomiseret prospektiv undersøgelse fastslog den langsigtede fordel ved intensiv blodsukkerkontrol ved type 2-diabetes.:
-en signifikant reduktion i den absolutte risiko for diabetesrelaterede komplikationer i metformingruppen (29,8 hændelser / 1.000 patientår) kontra den kun-diæt-gruppe (43.3 hændelser / 1.000 patientår), p = 0, 0023 og kontra kombinationen af sulfonylurinstof- og insulinmonoterapigrupperne (40,1 hændelser / 1.000 patientår), p = 0,0034;
-en signifikant reduktion i den absolutte risiko for diabetesrelateret dødelighed: metformin 7,5 hændelser / 1.000 patientår, kost alene 12.7 hændelser / 1.000 patientår, p = 0.017;
-en signifikant reduktion i den absolutte risiko for samlet dødelighed: metformin 13,5 hændelser / 1.000 patientår versus diæt alene 20.6 hændelser / 1.000 patientår (p = 0.011) og kombinationen af sulfonylurinstof-monoterapien og insulin 18.9 hændelser / 1.000 patient- år (p = 0,021);
-en signifikant reduktion i den absolutte risiko for myokardieinfarkt: metformin 11 hændelser / 1.000 patientår, kost alene 18 hændelser / 1.000 patientår (p = 0.01).
Klinisk effekt og sikkerhed
Vildagliptin, givet til patienter, hvis glykæmisk kontrol var utilfredsstillende på trods af metformin -monoterapi, resulterede efter 6 måneders behandling i yderligere statistisk signifikant gennemsnitlig reduktion i HbA1c sammenlignet med placebo (forskelle mellem -0,7% til -1,1% for vildagliptin 50 mg og 100 mg) Andelen af patienter, der opnåede ≥ 0,7% reduktion i HbA1c fra baseline var statistisk signifikant højere i både vildagliptin plus metformingrupper (henholdsvis 46% og 60%) sammenlignet med metformin plus placebogruppen (20%).
I et 24-ugers klinisk studie blev vildagliptin (50 mg to gange dagligt) sammenlignet med pioglitazon (30 mg en gang dagligt) hos patienter, der var utilstrækkeligt kontrolleret med metformin (gennemsnitlig daglig dosis: 2020 mg). Sammenlignet med baseline HbA1c på 8,4% var den gennemsnitlige reduktion -0,9% med vildagliptin i kombination med metformin og -1,0% med pioglitazon i kombination med metformin. Hos patienter, der fik pioglitazon i kombination med metformin, er det en gennemsnitlig vægtforøgelse på +1,9 kg blev observeret sammenlignet med +0,3 kg observeret hos dem, der fik vildagliptin i kombination med metformin.
I en undersøgelse af op til mere end 2 års varighed blev vildagliptin (50 mg to gange dagligt) sammenlignet med glimepirid (op til 6 mg / dag - 2 -årig gennemsnitlig dosis: 4,6 mg) hos patienter behandlet med metformin. (Gennemsnitlig daglig dosis : 1894 mg). Efter 1 år var den gennemsnitlige reduktion i HbA1c -0,4% med vildagliptin i kombination med metformin og -0,5% med glimepirid i kombination med metformin sammenlignet med en gennemsnitlig baseline HbA1c på 7,3%. Ændringen i kropsvægt var -0,2 kg med vildagliptin sammenlignet med +1,6 kg med glimepirid. Forekomsten af hypoglykæmi var signifikant lavere i vildagliptingruppen (1,7%) end i glimepiridgruppen (16,2%). Ved undersøgelsens endepunkt (2 år), i begge behandlingsgrupper, blev HbA1c fundet at ligne baseline -værdier og ændringer i kropsvægt og forskelle i hypoglykæmi blev opretholdt.
I et 52-ugers studie blev vildagliptin (50 mg to gange dagligt) sammenlignet med gliclazid (gennemsnitlig daglig dosis: 229,5 mg) hos patienter, der var utilstrækkeligt kontrolleret med metformin (baseline metformindosis 1928 mg / dag). Efter 1 år var gennemsnitlige reduktioner i HbA1c -0,81% med vildagliptin i kombination med metformin (gennemsnitlig baseline HbA1c 8,4%) og -0,85% med gliclazid i kombination med metformin (gennemsnitlig baseline HbA1c 8,5%)); statistisk non -inferioritet blev opnået (95% CI -0,11 -0,20). Ændringen i kropsvægt var + 0,1 kg med vildagliptin sammenlignet med en vægtforøgelse på +1,4 kg med gliclazid.
Effekten af den faste kombination af vildagliptin og metformin (gradvist titreret til en dosis på 50 mg / 500 mg to gange dagligt eller 50 mg / 1000 mg to gange dagligt) som terapi blev evalueret i et 24-ugers studie. I tidligere ubehandlet (de- novo) patienter. HbA1c blev reduceret med -1,82% med vildagliptin / metformin 50 mg / 1000 mg to gange dagligt, med -1,61% med vildagliptin / metformin 50 mg / 500 mg to gange dagligt, -1,36% med metformin 1000 mg to gange dagligt og - 1,09 % med vildagliptin 50 mg to gange dagligt med udgangspunkt i en gennemsnitlig baseline HbA1c på 8,6 %. Reduktionen i HbA1c observeret hos patienter med en baseline ≥10,0% var mere fremtrædende.
Der blev udført et 24-ugers, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie med 318 patienter for at evaluere effekten og sikkerheden af vildagliptin (50 mg to gange dagligt) i kombination med metformin (≥ 1500 mg dagligt) og glimepirid (≥4 mg dagligt). Vildagliptin i kombination med metformin og glimepirid faldt signifikant HbA1c sammenlignet med placebo Den gennemsnitlige placebojusterede reduktion af HbA1c fra en gennemsnitlig baseline på 8,8% var -0, 76%.
En 24-ugers, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse blev udført hos 449 patienter for at evaluere effekten og sikkerheden af vildagliptin (50 mg to gange dagligt) i kombination med en stabil dosis basal eller forblandet insulin (gennemsnitlig daglig dosis 41 enheder), ved samtidig brug af metformin (N = 276) eller uden samtidig metformin (N = 173). Vildagliptin i kombination med insulin reducerede HbA1c signifikant sammenlignet med placebo. I den generelle befolkning var den placebo -justerede gennemsnitlige reduktion i HbA1c fra en gennemsnitlig baseline HbA1c på 8,8% -0,72%. I undergrupperne, der blev behandlet med insulin med eller uden samtidig metformin, var den gennemsnitlige placebo -justerede reduktion i HbA1c henholdsvis -0,63% og -0,84%. Forekomsten af hypoglykæmi i den generelle befolkning var henholdsvis 8,4% og 7,2% i vildagliptin- og placebogrupperne. Patienter, der fik vildagliptin, oplevede ingen vægtforøgelse (+0,2 kg), mens patienter, der fik placebo, havde manifesteret vægtreduktion (-0,7 kg).
I et andet 24-ugers studie med patienter med mere avanceret type 2-diabetes, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret på insulin (kort og længere virkende, gennemsnitlig insulindosis på 80 IE / dag), blev den gennemsnitlige reduktion i HbA1c, når vildagliptin (50 mg to gange dagligt) blev tilføjet til insulin var statistisk og signifikant større end med placebo + insulin (0,5% vs. 0,2%). Forekomsten af hypoglykæmi var lavere i vildagliptingruppen end i placebogruppen (22,9% vs. 29,6%).
Kardiovaskulær risiko
Der blev udført en metaanalyse af 25 fase III kliniske forsøg med mere end 2 års varighed af uafhængigt og prospektivt tildelte kardiovaskulære hændelser. Denne analyse viste, at vildagliptin -behandling ikke var forbundet med en øget kardiovaskulær risiko sammenlignet med sammenligninger. Det sammensatte endepunkt for dokumenterede kardiovaskulære og cerebrovaskulære (CCV) hændelser [akut koronarsyndrom (ACS), forbigående iskæmisk anfald (med tegn på hjerteanfald ved billeddannelse), slagtilfælde eller CCV -død] var ens for vildagliptin sammenlignet med kombinationen af sammenligning af aktiv og placebo [Mantel-Haenszel risikoforhold 0,84 (95% konfidensinterval 0,63-1,12)]. I alt 99 ud af 8.956 patienter i vildagliptin -gruppen rapporterede en hændelse mod 91 ud af 6.061 patienter i sammenligningsgruppen.
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har frafaldet forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med vildagliptin i kombination med metformin i alle undergrupper af den pædiatriske population med type 2 diabetes mellitus (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk brug).
05.2 "Farmakokinetiske egenskaber -
Eucreas
Absorption
Bioækvivalens er påvist mellem tre styrker af Eucreas (50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg og 50 mg / 1000 mg) og den frie kombination af vildagliptin og metforminhydrochlorid -tabletter i de tilsvarende doser.
Fødevarer påvirker ikke graden og hastigheden af vildagliptins absorption af Eucreas. Hastigheden og omfanget af absorption af metformin fra Eucreas 50 mg / 1000 mg faldt ved administration sammen med mad, som det fremgår af 26% reduktion i Cmax, 7% reduktion i AUC og nedsat Tmax (fra 2, 0 til 4,0 timer).
Nedenstående oplysninger afspejler de enkelte aktivstoffers farmakokinetiske egenskaber i Eucreas.
Vildagliptin
Absorption
Efter oral administration i fastende tilstand absorberes vildagliptin hurtigt, med maksimal plasmakoncentration efter 1,7 timer. Fødevarer forsinker lidt (2,5 timer) tiden til at nå maksimal plasmakoncentration, men ændrer ikke den samlede eksponering (AUC). Administration af vildagliptin med mad resulterer i en reduceret Cmax (19%) i forhold til Ændringens omfang er imidlertid ikke klinisk signifikant, så vildagliptin kan tages uanset mad. Den absolutte biotilgængelighed er 85%.
Fordeling
Plasmaproteinbinding af vildagliptin er lav (9,3%), og vildagliptin fordeles ligeligt mellem plasma og røde blodlegemer. Efter intravenøs administration er den gennemsnitlige steady-state distributionsvolumen for vildagliptin (Vss) 71 liter, hvilket tyder på ekstravaskulær fordeling.
Biotransformation
Hos mennesker er metabolisme den vigtigste eliminationsvej for vildagliptin og tegner sig for 69% af dosis.Hovedmetabolitten (LAY 151) er farmakologisk inaktiv og er hydrolyseproduktet fra cyanogruppen og tegner sig for 57% af dosis, efterfulgt af fra hydrolyseproduktet af amid (4% af dosis). DPP-4 bidrager delvist til vildagliptinhydrolyse ifølge en undersøgelse in vivo udført ved anvendelse af DPP-4-frie rotter. Vildagliptin metaboliseres ikke i et kvantificerbart omfang af CYP 450 -enzymer, og derfor forventes metabolisk clearance af vildagliptin ikke at blive påvirket af samtidig administration af CYP 450 -hæmmere og / eller inducerende lægemidler. in vitro påvist, at vildagliptin ikke hæmmer / inducerer CYP 450 -enzymer. Derfor påvirker vildagliptin sandsynligvis ikke metabolisk clearance af lægemidler, der metaboliseres af CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 eller CYP 3A4 / 5, når det administreres samtidigt.
Eliminering
Efter oral administration af [14C] vildagliptin udskilles ca. 85% af dosis i urinen, og 15% af dosis genvindes i fæces. Efter oral administration udgør nyreudskillelsen af uændret vildagliptin 23% af dosis. Hos raske personer efter intravenøs administration er den totale plasma og renale clearance af vildagliptin henholdsvis 41 og 13 L / time. Efter administration intravenøst efter administration, den gennemsnitlige eliminationshalveringstid er ca. 2 timer. Efter oral administration er eliminationshalveringstiden cirka 3 timer.
Linearitet / ikke-linearitet
Inden for det terapeutiske dosisområde øges vildagliptin Cmax og arealet under plasmakoncentration-tidskurven (AUC) cirka dosis proportionalt.
Særlige patientgrupper
Køn: Der blev ikke observeret klinisk relevante forskelle i vildagliptins farmakokinetik mellem raske mandlige og kvindelige forsøgspersoner over en "bred vifte af alder og kropsmasseindeks (BMI). DPP-4-hæmning af vildagliptin blev ikke påvirket af køn.
Alder: Hos ældre raske forsøgspersoner (≥ 70 år) steg den samlede eksponering af vildagliptin (100 mg én gang dagligt) med 32% med en stigning på 18% i maksimal plasmakoncentration sammenlignet med raske unge forsøgspersoner. (18-40 år) Disse ændringer betragtes imidlertid ikke som klinisk relevante Hæmning af DPP-4 af vildagliptin påvirkes ikke af alder.
Nedsat leverfunktion: Der var ingen klinisk signifikante ændringer i vildagliptin-eksponeringen (maksimum ≥30%) hos personer med let, moderat eller svær (Child-Pugh AC) nedsat leverfunktion.
Nedsat nyrefunktion: Hos personer med let, moderat eller svært nedsat nyrefunktion var den systemiske eksponering for vildagliptin øget (Cmax 8-66%; AUC 32-134%), og den samlede kropsclearance blev reduceret sammenlignet med personer med normal nyrefunktion.
Etniske grupper: Begrænsede data tyder på, at etnicitet ikke har stor indflydelse på vildagliptins farmakokinetik.
Metformin
Absorption
Efter en oral dosis metformin opnås den maksimale plasmakoncentration (Cmax) efter cirka 2,5 timer. Den absolutte biotilgængelighed af en 500 mg metformintablet er cirka 50-60% hos raske forsøgspersoner. Efter en oral dosis er den uabsorberede fraktion, der findes i fæces, 20-30%.
Efter oral administration er absorptionen af metformin mættelig og ufuldstændig. Det antages, at absorptionskinetikken for metformin er ikke-lineær.Ved doser og i henhold til den normale dosering af metformin opnås steady-state plasmakoncentrationer inden for 24-48. timer og er generelt mindre end 1 μg / ml I kontrollerede kliniske forsøg oversteg maksimale plasmametforminniveauer (Cmax) ikke 4 μg / ml, selv ved maksimale doser.
Mad forsinker lidt og reducerer omfanget af absorption af metformin. Efter administration af dosis på 850 mg var maksimal plasmakoncentration 40% lavere, AUC faldt med 25%, og tiden til maksimal plasmakoncentration blev forlænget med 35 minutter. Klinisk relevans af dette fald er ukendt.
Fordeling
Plasmaproteinbinding er ubetydelig. Metformin fordeler sig i erythrocytter. Det gennemsnitlige fordelingsvolumen (Vd) varierede fra 63 til 276 liter.
Metabolisme
Metformin udskilles uændret i urinen. Ingen metabolitter er blevet identificeret hos mennesker.
Eliminering
Metformin elimineres ved renal udskillelse. Renal clearance af metformin er> 400 ml / min, hvilket indikerer, at metformin elimineres ved glomerulær filtrering og tubulær sekretion. Efter en oral dosis er den tilsyneladende terminale eliminationshalveringstid cirka 6,5 timer. Når nyrefunktionen er nedsat, reduceres renal clearance i forhold til kreatinins, og dermed forlænges eliminationshalveringstiden, hvilket resulterer i øgede plasmametforminniveauer.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata -
Dyrestudier af op til 13 ugers varighed er blevet udført med de tilhørende stoffer i Eucreas. Ingen nye kombinationsrelaterede toksiciteter blev identificeret: Følgende data er resultaterne af individuelle undersøgelser med vildagliptin eller metformin.
Vildagliptin
Intra-kardial impulsledningsforsinkelse blev observeret hos hunde med en effektfri dosis på 15 mg / kg (7 gange den menneskelige eksponering baseret på Cmax).
En ophobning af skummende alveolære makrofager i lungerne blev observeret hos rotter og mus. Ingen effekt -dosis var 25 mg / kg (5 gange den menneskelige eksponering baseret på AUC) hos rotter og 750 mg / kg (142 gange den menneskelige eksponering) hos mus.
Mave -tarm -symptomer, især blød afføring, mucoid afføring, diarré og ved højere doser er blod i afføringen blevet observeret hos hunde. Et no-effect-niveau er ikke fastlagt.
I konventionelle genotoksicitetsundersøgelser in vitro Og in vivo vildagliptin var ikke mutagent.
Hos rotter viste et fertilitets- og tidlig embryonisk udviklingsstudie ikke, at vildagliptin forårsager nedsat fertilitet, reproduktionsevne eller tidlig embryonal udvikling. Embryo-føtal toksicitet blev vurderet hos rotter og kaniner. Hos rotter blev der observeret en øget forekomst af flydende ribben i forbindelse med et fald i moderens kropsvægtparametre, med en effektfri dosis på 75 mg / kg (10 gange den menneskelige eksponering). Hos kaniner, nedsat fostervægt og skeletændringer, tegn på udviklingsforsinkelse, blev kun observeret i nærvær af alvorlig maternel toksicitet med en dosis uden effekt på 50 mg / kg (9 gange den menneskelige eksponering) En undersøgelse af præ- og postnatal udvikling blev udført hos rotter Effekter blev observeret kun i forbindelse med maternel toksicitet med ≥ 150 mg / kg og inklusive en forbigående reduktion i kropsvægt og reduceret motorisk aktivitet i F1 -generationen.
Der blev udført et toårigt kræftfremkaldende studie med rotter med orale doser på op til 900 mg / kg (ca. 200 gange den menneskelige eksponering ved den maksimalt anbefalede dosis). Der blev ikke observeret nogen stigning i forekomsten af tumorer, der kan tilskrives vildagliptin. Endnu et toårigt carcinogenicitetsstudie blev udført på mus med orale doser op til 1000 mg / kg. kg (59 gange den menneskelige eksponering) og 100 mg / kg (16 gange den menneskelige eksponering). Den øgede forekomst af disse tumorer hos mus blev ikke anset for at udgøre en signifikant risiko for mennesker på grund af mangel på vildtagliptins genotoksicitet og dens største metabolit, udvikling af tumorer hos en art og alle. Højt systemisk eksponeringsforhold, hvor tumorer blev observeret .
I et 13-ugers toksikologisk studie hos aber cynomolgus hudlæsioner er blevet rapporteret ved doser ≥ 5 mg / kg / dag. Læsionerne var konsekvent lokaliseret til ekstremiteterne (hænder, fødder, ører og hale). Ved en dosis på 5 mg / kg / dag (omtrent ækvivalent med den humane AUC efter eksponering for dosis på 100 mg) blev der kun observeret vesikler. Disse faldt tilbage på trods af fortsat behandling og var ikke forbundet med histopatologiske abnormiteter. Ved doser ≥ 20 mg / kg / dag (ca. 3 gange AUC hos mennesker efter eksponering for dosis på 100 mg) blev der observeret afskalning og afskalning af hud, skorper og halesår med relaterede histopatologiske ændringer. Nekrotiske læsioner i halen blev observeret ved doser ≥ 80 mg / kg / dag. I løbet af en 4-ugers restitutionsperiode faldt hudlæsioner ikke tilbage hos aber behandlet med 160 mg / kg / dag.
Metformin
Ikke-kliniske data om metformin afslører ingen særlig fare for mennesker baseret på konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet ved gentagen dosering, gentoksicitet, kræftfremkaldende potentiale og reproduktionstoksicitet.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER -
06.1 Hjælpestoffer -
Tabletkerne:
Hydroxypropylcellulose
Magnesiumstearat
Belægningsfilm:
Hypromellose
Titandioxid (E 171)
Gul jernoxid (E 172)
Macrogol 4000
Talc
06.2 Uforenelighed "-
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode "-
PA / Alu / PVC / Alu 2 år
PCTFE / PVC / Alu 18 måneder
06.4 Særlige opbevaringsforhold -
Må ikke opbevares over 30 ° C.
Opbevares i den originale emballage (blister) for at beskytte medicinen mod fugt.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold -
Aluminium / aluminium blister (PA / Alu / PVC / Alu)
Fås i pakninger med 10, 30, 60, 120, 180 eller 360 filmovertrukne tabletter og i multipakninger indeholdende 120 (2 pakninger med 60), 180 (3 pakninger med 60) eller 360 (6 pakninger med 60) filmovertrukne tabletter. .
Polychlortrifluorethylen (PCTFE) / PVC / Alu blister
Fås i pakninger med 10, 30, 60, 120, 180 eller 360 filmovertrukne tabletter og i multipakninger indeholdende 120 (2 pakninger med 60), 180 (3 pakninger med 60) eller 360 (6 pakninger med 60) filmovertrukne tabletter. .
Ikke alle pakningsstørrelser og styrker er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering -
Ingen særlige instruktioner.
07.0 INDEHAVER AF "MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN" -
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Storbritannien
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER -
EU / 1/07/425 / 001-006
038252019
038252021
038252033
038252045
038252058
038252060
EU / 1/07/425 / 013-015
038252134
038252146
038252159
EU / 1/07/425 / 019-024
038252197
038252209
038252211
038252223
038252235
038252247
EU / 1/07/425 / 031-033
038252312
038252324
038252336
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN -
Dato for første godkendelse: 14. november 2007
Dato for seneste fornyelse: 23. juli 2012