ALPHEUS - INDLæGSSEDDEL - FOLDERE

Vigtigste / foldere / 2021

Alpheus - Indlægsseddel

Indikationer Kontraindikationer Forholdsregler ved brug Interaktioner Advarsler Dosering og anvendelsesmåde Overdosering Bivirkninger Holdbarhed og opbevaring

Aktive ingredienser: Simvastatin

ALPHEUS 20 mg filmovertrukne tabletter
ALPHEUS 40 mg filmovertrukne tabletter

Indikationer Hvorfor bruges Alpheus? Hvad er det for?

ALPHEUS indeholder det aktive stof simvastatin, der tilhører en gruppe lægemidler kaldet statiner. ALPHEUS er en medicin, der bruges til at reducere niveauerne af totalt kolesterol, "dårligt" kolesterol (LDL -kolesterol) og fedtsyrer kaldet triglycerider i blodet. Derudover øger ALPHEUS niveauerne af "godt" kolesterol (HDL -kolesterol).

Kolesterol er et af flere fedtstoffer, der findes i blodbanen. Total kolesterol består hovedsageligt af LDL -kolesterol og HDL -kolesterol.

LDL -kolesterol kaldes ofte "dårligt" kolesterol, fordi det kan bygge sig op i arterievægge og danne plaketter. Over tid kan denne plakopbygning føre til indsnævring af arterierne. Denne indsnævring kan bremse eller blokere blodgennemstrømningen til vitale organer som hjerte og hjerne. Denne blokering af blodgennemstrømningen kan forårsage et hjerteanfald eller slagtilfælde.

HDL -kolesterol kaldes ofte "godt" kolesterol, fordi det hjælper med at forhindre dårligt kolesterol i at bygge sig op i arterierne og beskytter mod hjertesygdomme.

Triglycerider er en anden form for fedt i blodet, der kan øge risikoen for hjertesygdomme. Du skal være på en kolesterolsænkende diæt, mens du tager denne medicin.

ALPHEUS bruges som et supplement til kosten til at reducere kolesterol, hvis du har:

forhøjet kolesteroltal i blodet (primær hyperkolesterolæmi) eller højt blodfedtindhold (blandet hyperlipidæmi).
en arvelig sygdom (homozygot familiær hyperkolesterolæmi), som øger dit kolesteroltal i blodet. Det er muligt, at du også bliver behandlet med andre behandlinger.
manifest kardiovaskulær sygdom eller diabetes mellitus ALPHEUS kan forlænge overlevelsen ved at reducere risikoen for problemer relateret til hjertesygdomme, uanset blodcholesterolværdier.

De fleste mennesker har ikke umiddelbare symptomer på forhøjet kolesterol. Din læge kan kontrollere dit kolesteroltal med en simpel blodprøve. Gå til din læge regelmæssigt, hold styr på dine kolesterolværdier og diskuter mål med din læge.

Kontraindikationer Når Alpheus ikke bør bruges

hvis du er allergisk over for simvastatin eller et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin
hvis du i øjeblikket har leverproblemer
hvis du er gravid eller ammer
hvis du tager medicin med et eller flere af følgende aktive stoffer:
- Itraconazol, ketoconazol, (bruges til behandling af svampeinfektioner)
- erythromycin, clarithromycin eller telithromycin (bruges til behandling - infektioner)
- HIV -proteasehæmmere (HIV -proteasehæmmere bruges til HIV -infektioner)
- nefazodon (bruges til behandling af depression)

Spørg din læge til råds, hvis du ikke er sikker på, om den medicin, du bruger, er en af dem, der er anført ovenfor.

Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Alpheus

Fortæl det til din læge eller apoteket, før du tager Alpheus:

hvis du har medicinske tilstande, herunder allergi.
hvis du indtager store mængder alkohol.
hvis du nogensinde har haft en leversygdom. I dette tilfælde er ALPHEUS muligvis ikke egnet til dig.
hvis du skal opereres. Du skal muligvis stoppe med at tage ALPHEUS i en kort periode.
hvis du tager eller har taget inden for de sidste syv dage et lægemiddel kaldet fusidinsyre (et lægemiddel, der bruges mod bakterielle infektioner) gennem munden eller ved injektion. Kombinationen af fusidinsyre og Alpheus kan forårsage alvorlige muskelproblemer (rabdomyolyse).

Din læge skal have foretaget en blodprøve, før du tager ALPHEUS, og hvis du har symptomer på leverproblemer, mens du tager ALPHEUS. Denne analyse udføres for at vide, om leveren fungerer korrekt.

Din læge kan også bestille blodprøver for at kontrollere din leverfunktion efter start af ALPHEUS -behandlingen.

Mens du behandles med denne medicin, vil din læge omhyggeligt kontrollere, at du ikke har diabetes, eller at du ikke er i risiko for at udvikle diabetes. Du er i risiko for at udvikle diabetes, hvis du har højt blodsukker og fedtindhold, hvis du er overvægtig og har forhøjet blodtryk.

Fortæl det til din læge, hvis du har alvorlig lungesygdom.

Kontakt straks din læge, hvis du oplever muskelsmerter, ømhed eller svaghed af ubestemte årsager uden grund. Dette skyldes, at muskelproblemer sjældent kan være alvorlige og kan omfatte skader på muskelvæv, der resulterer i nyreskader.

Fortæl også din læge eller apotek, hvis du har konstant muskelsvaghed. Yderligere tests og medicin kan være nødvendige for at diagnosticere og behandle denne tilstand.

Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre virkningen af Alpheus

Fortæl det til din læge eller apoteket, hvis du bruger, for nylig har brugt eller muligvis har brugt anden medicin. Det er især vigtigt, at din læge er informeret, hvis du tager medicin med et af følgende aktive stoffer. Hvis du tager ALPHEUS med nogen af disse lægemidler, kan det øge risikoen for muskelproblemer.

cyclosporin (bruges ofte til organtransplanterede patienter)
danazol (et menneskeskabt hormon, der bruges til behandling af endometriose, en tilstand, hvor slimhinden i livmoderen vokser uden for livmoderen)
medicin, der bruges til behandling af svampeinfektioner (såsom itraconazol, ketoconazol ()
fibrerer med aktive ingredienser såsom gemfibrozil og bezafibrat (bruges til at sænke kolesterol)
erythromycin, clarithromycin, telithromycin (bruges til behandling af bakterielle infektioner).
HIV -proteasehæmmere såsom indinavir, nelfinavir, ritonavir og saquinavir (bruges til behandling af AIDS)
nefazodon (bruges til behandling af depression)
amiodaron (bruges til behandling af uregelmæssig hjerterytme)
verapamil eller diltiazem (bruges til behandling af forhøjet blodtryk, brystsmerter forbundet med hjertesygdomme eller andre hjertesygdomme)

Hvis du skal tage oral fusidinsyre til behandling af bakterielle infektioner, skal du stoppe midlertidigt, mens du bruger denne medicin. Din læge vil fortælle dig, hvornår du skal starte Alpheus igen. Hvis du tager Alpheus sammen med fusidinsyre, kan det sjældent føre til muskelsvaghed, ømhed eller smerte (rabdomyolyse).

Fortæl også din læge, hvis du tager medicin med et af følgende aktive stoffer:

medicin med en aktiv ingrediens til at forhindre blodpropper, såsom warfarin, phenprocoumon eller acenocoumarol (antikoagulantia)
fenofibrat (bruges også til at sænke kolesterol)
niacin (bruges også til at sænke kolesterol) i høje doser (≥1 g pr. dag).

Du skal også fortælle din læge, at han ordinerer en ny medicin, som du tager ALPHEUS.

ALPHEUS sammen med mad og drikke

Grapefrugtjuice indeholder et eller flere stoffer, der ændrer måden, hvorpå kroppen bruger visse lægemidler, herunder ALPHEUS.Forbrug af grapefrugtsaft bør undgås.

Advarsler Det er vigtigt at vide, at:

Graviditet og amning

Brug ikke ALPHEUS, hvis du er gravid, hvis du har tænkt dig at blive gravid, eller hvis du har mistanke om, at du er gravid. Hvis du bliver gravid, mens du tager ALPHEUS, skal du straks stoppe med at tage det og kontakte din læge.

Brug ikke ALPHEUS, hvis du ammer, da det ikke vides, om medicinen passerer i modermælk Spørg din læge eller apotek til råds, før du tager medicin.

Børn

Sikkerheden og effekten af ALPHEUS er blevet undersøgt hos drenge i alderen 10 til 17 år og hos piger, der er begyndt at menstruere (menstruation) i mindst et år (se afsnit 3: Sådan skal du tage ALPHEUS). ALPHEUS er ikke undersøgt hos børn under 10. Spørg din læge for mere information.

Kørsel og brug af maskiner

ALPHEUS forventes ikke at forstyrre din evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Det skal dog tages i betragtning, at der er rapporteret om svimmelhed efter at have taget ALPHEUS

ALPHEUS indeholder lactose

ALPHEUS tabletter indeholder et sukker kaldet lactose. Hvis din læge har fortalt dig, at du ikke tåler nogle sukkerarter, skal du kontakte din læge, før du tager denne medicin.

Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Alpheus: Dosering

Tag altid denne medicin nøjagtigt efter lægens anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek. Din læge vil afgøre, hvilken tabletstyrke der er egnet til dig, baseret på din tilstand, aktuelle behandling og din risikoprofil. Under behandling med ALPHEUS skal du følge en diæt for at sænke dit kolesteroltal.

Dosering

Den anbefalede dosis er en ALPHEUS 20 mg eller 40 mg tablet gennem munden en gang dagligt.

Voksne

Startdosis er normalt 20 mg eller i nogle tilfælde 40 mg dagligt. Din læge kan justere din dosis efter mindst 4 uger til maksimalt 80 mg om dagen. Tag ikke mere end 80 mg om dagen.

Din læge kan ordinere lavere doser, især hvis du tager nogle af ovenstående lægemidler eller har visse nyreproblemer.

Dosis på 80 mg anbefales kun til voksne patienter med meget høje kolesterolniveauer og med høj risiko for hjertesygdomme, som ikke har nået deres ideelle kolesterolniveau med de laveste doser.

Børn

For børn (i alderen 10-17 år) er den sædvanlige anbefalede startdosis 10 mg pr. Dag. Den maksimale anbefalede dosis er 40 mg dagligt.

Metode og varighed af behandlingen

Tag ALPHEUS om aftenen. Du kan tage det uanset måltider. Fortsæt med at tage ALPHEUS, medmindre din læge beder dig om at stoppe behandlingen.

Hvis din læge har ordineret ALPHEUS sammen med et andet kolesterolsænkende lægemiddel, der indeholder et galdesyresekvestrerende middel, skal du tage ALPHEUS mindst 2 timer før eller 4 timer efter indtagelse af galdesyresekvestrerende medicin.

Hvis du har glemt at tage ALPHEUS

Tag ikke en dobbeltdosis som erstatning for en glemt dosis; bare tage din sædvanlige dosis ALPHEUS den næste dag på det sædvanlige tidspunkt.

Hvis du holder op med at tage ALPHEUS

Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.

Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Alpheus

I tilfælde af utilsigtet overdosering af ALPHEUS, skal du straks underrette din læge eller gå til det nærmeste hospital.

Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Alpheus

Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hvis der opstår en af følgende alvorlige bivirkninger, skal du stoppe behandlingen og straks kontakte din læge eller gå til det nærmeste hospitals skadestue.

muskelsmerter, ømhed, svaghed eller kramper. I sjældne tilfælde kan disse muskelproblemer være alvorlige og kan omfatte skader på muskelvæv, der resulterer i nyreskader
- overfølsomhedsreaktioner (allergier), som omfatter:
- hævelse af ansigt, tunge og hals, hvilket kan forårsage vejrtrækningsbesvær
- svære muskelsmerter normalt i skuldre eller hofter udslæt med svaghed i ben og nakke muskler • ledsmerter eller betændelse (polymyalgia rheumatica)
- betændelse i blodkar (vaskulitis)
- usædvanlige blå mærker, udslæt og hævelse (dermatomyositis),
- nældefeber, hudfølsomhed over for solen, feber, rødme
- åndenød (dyspnø) og utilpashed
- lupuslignende symptomkompleks (herunder udslæt, ledforstyrrelser og virkninger på blodlegemer)

Følgende bivirkninger er blevet rapporteret:

Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 patienter):

lavt antal røde blodlegemer (anæmi)
følelsesløshed eller svaghed i arme og ben
hovedpine, prikkende fornemmelse, svimmelhed
fordøjelsesforstyrrelser (mavesmerter, forstoppelse, flatulens, fordøjelsesbesvær, diarré, kvalme, opkastning, betændelse i bugspytkirtlen, der ofte er forbundet med alvorlige mavesmerter)
leverproblemer, hepatitis, gulfarvning af hud og øjne (gulsot)
udslæt, kløe, hårtab
svaghed
forvirring.

Bivirkninger med ukendt frekvens (frekvensen kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige oplysninger):

Konstant muskelsvaghed

Yderligere mulige bivirkninger rapporteret med nogle statiner:

søvnforstyrrelser, herunder søvnløshed og mareridt
hukommelsestab
seksuelle vanskeligheder
depression
vejrtrækningsproblemer, herunder vedvarende hoste og / eller åndenød og feber.
diabetes.

Det er mere sandsynligt, hvis du har højt blodsukker og fedtindhold, er overvægtig og har forhøjet blodtryk. Din læge vil overvåge dig under behandlingen med denne medicin.

Der er observeret stigninger i nogle blodprøveværdier (serumtransaminaser) relateret til leverfunktion og muskelenzym (kreatinkinase).

Indberetning af bivirkninger

Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel.

Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem på: www.agenziafarmaco.it/it/responsabili.

Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give flere oplysninger om sikkerheden ved dette lægemiddel.

Udløb og opbevaring

Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn. Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.

Opbevares ved en temperatur under 25 ° C.

Smid ikke medicin ned i spildevand eller husholdningsaffald.

Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.

Andre oplysninger

ALPHEUS indeholder:

ALPHEUS 20 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder:

den aktive ingrediens er simvastatin 20 mg

Øvrige indholdsstoffer er: Lactosemonohydrat, butylhydroxyanisol, ascorbinsyre, citronsyremonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, forgelatiniseret stivelse, magnesiumstearat, hypromellose, hydroxypropylcellulose, titandioxid, talkum, gult jernoxid, rødt jernoxid.

ALPHEUS 40 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder:

den aktive ingrediens er simvastatin 40 mg

Beskrivelse af hvordan ALPHEUS ser ud og pakningens indhold:

ALPHEUS 20 mg filmovertrukne tabletter

Pakket i blisterpakninger med 10 og 28 tabletter à 20 mg.

ALPHEUS 40 mg filmovertrukne tabletter

Pakket i blisterpakninger med 10 og 28 tabletter à 40 mg.

Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.

Yderligere oplysninger om Alpheus findes på fanen "Oversigt over egenskaber". 01.0 LÆGEMIDLETS NAVN 02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 03.0 LÆGEMIDDELFORM 04.0 KLINISKE OPLYSNINGER 04.1 Terapeutiske indikationer 04.2 Dosering og indgivelsesmåde 04.3 Kontraindikationer 04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug 04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion4.6 og amning0.4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner0.4.8 Bivirkninger04.9 Overdosering0.0.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER0.1 Farmakodynamiske egenskaber0.5.2 Farmakokinetiske egenskaber0.3.3 Prekliniske sikkerhedsdata0.6.0 INFORMATION FARMACEUTISKE 06.1 Hjælpestoffer 06.2 Uforligeligheder 06.3 til opbevaring 06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold 06.6 Brugsanvisning og håndtering 07.0 INNEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE08 .0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER 09.0 FØRSTE DATO GODKENDELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN 10.0 DATO FOR GENNEMGANG AF TEKSTEN 11.0 FOR RADIOParma, FULLLE DATA OM INTERN STRÅLNINGSDOSIMETRI 12.0 FOR RADIO -STOFFER, YDERLIGERE DETALJEREDE INSTRUKTIONER OM ESTEMPORANEA PREPARATION

01.0 LÆGEMIDLETS NAVN

ALPHEUS TABLETTER OVERLAGET MED FILM

02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 20 mg simvastatin.

Hver tablet indeholder 40 mg simvastatin.

Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.

03.0 LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

04.0 KLINISKE OPLYSNINGER

04.1 Terapeutiske indikationer

Hyperkolesterolæmi.

Behandling af primær hyperkolesterolæmi eller blandet dyslipidæmi, som et kosttilskud, når reaktionen på diæt og andre ikke-farmakologiske behandlinger (f.eks. Træning, vægttab) er utilstrækkelig.

Behandling af homozygot familiær hyperkolesterolæmi som kosttilskud og andre lipidsænkende behandlinger (f.eks. LDL-aferese), eller hvis sådanne behandlinger ikke er egnede.

Kardiovaskulær forebyggelse

Reduktion af kardiovaskulær dødelighed og morbiditet hos patienter med manifest aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom eller diabetes mellitus med normale eller forhøjede kolesterolniveauer som supplement til korrektion af andre risikofaktorer og andre kardiobeskyttende behandlinger (se pkt.5.1).

04.2 Dosering og indgivelsesmåde

Dosisområdet er 5-80 mg / dag administreret oralt som en enkelt dosis om aftenen. Dosisjusteringer bør om nødvendigt foretages med intervaller på ikke mindre end 4 uger til maksimalt 80 mg / dag. Givet som en enkelt dosis om aftenen. Dosis på 80 mg anbefales kun til patienter med alvorlig hyperkolesterolæmi og høj risiko for kardiovaskulære komplikationer.

Hyperkolesterolæmi

Patienten bør placeres på en standard kolesterolsænkende diæt og bør fortsætte denne diæt under behandling med ALPHEUS. Startdosis er normalt 10-20 mg / dag givet som en enkelt dosis om aftenen. Patienter, der kræver en stor LDL-C-reduktion (større end 45%), kan starte med 20-40 mg / dag givet som en enkelt dosis om aftenen. Dosisjusteringer bør om nødvendigt foretages som angivet ovenfor.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Baseret på resultaterne af et kontrolleret klinisk studie er den anbefalede ALPHEUS -dosis 40 mg / dag om aftenen eller 80 mg / dag i tre opdelte doser på 20 mg, 20 mg og en aftendosis på 40 mg. ALPHEUS bør bruges som supplement til andre lipidsænkende behandlinger (f.eks. LDL-aferese) hos disse patienter, eller hvis disse behandlinger ikke er tilgængelige.

Kardiovaskulær forebyggelse

Den sædvanlige dosis af ALPHEUS er 20 til 40 mg / dag givet som en enkelt dosis om aftenen til patienter med høj risiko for koronar hjertesygdom (CHD, med eller uden hyperlipidæmi). Lægemiddelbehandling kan påbegyndes samtidigt med kost og motion. Dosisjusteringer bør om nødvendigt foretages som angivet ovenfor.

Samtidig behandling

ALPHEUS er effektivt alene eller i kombination med galdesyresekvestranter. Administration bør ske enten> 2 timer før eller> 4 timer efter administration af et galdesyresekvestreringsmiddel.

For patienter, der tager cyclosporin, danazol, gemfibrozil, andre fibrater (undtagen fenofibrat) eller niacin i lipidsænkende doser (≥ 1 g / dag) samtidigt med ALPHEUS, bør doseringen af ALPHEUS ikke overstige 10 mg / dag. Hos patienter, der tager amiodaron eller verapamil samtidigt med ALPHEUS, bør doseringen af ALPHEUS ikke overstige 20 mg / dag (se pkt. 4.4 og 4.5).

Dosering ved nyreinsufficiens

Ingen dosisjustering er påkrævet hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion.

Hos patienter med alvorlig nyreinsufficiens (kreatininclearance

Brug til ældre

Ingen dosisjusteringer er påkrævet.

Anvendelse til børn og unge (10-17 år)

For børn og unge (drenge med Tanner stadium II og derover og piger, der har været postmenarche i mindst et år i alderen 10 til 17 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, er den sædvanlige anbefalede startdosis 10 mg en gang dagligt. om aftenen. Børn og unge bør placeres på en standard kolesterolsænkende diæt før behandling med simvastatin og bør fortsætte denne diæt under behandling med simvastatin.

Det anbefalede dosisinterval er 10-40 mg / dag, den maksimale anbefalede dosis er 40 mg / dag. Doser bør individualiseres i henhold til det anbefalede terapeutiske mål i henhold til anbefalingerne til pædiatrisk behandling (se pkt. 4.4 og 5.1). Dosisjusteringer bør gennemføres med intervaller på 4 eller flere uger.

Erfaring med ALPHEUS hos præpubertale børn er begrænset.

04.3 Kontraindikationer

- Overfølsomhed over for simvastatin eller et eller flere af hjælpestofferne

Aktiv leversygdom eller vedvarende stigninger i serumtransaminaser uden indlysende årsag

- Graviditet og amning (se afsnit 4.6)

- Samtidig administration af potente CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Itraconazol, ketoconazol, HIV -proteasehæmmere, erythromycin, clarithromycin, telithromycin og nefazodon) (se pkt. 4.5).

04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug

Myopati / rabdomyolyse

Simvastatin kan ligesom andre HMG-CoA-reduktasehæmmere lejlighedsvis forårsage myopati, der manifesterer sig som muskelsmerter, ømhed eller svaghed forbundet med forhøjelser i kreatinkinase (CK) niveauer på mere end 10 gange den øvre normalgrænse. Undertiden manifesterer sig som rabdomyolyse med eller uden akut nyresvigt sekundært til myoglobinuri og dødelige virkninger er forekommet meget sjældent Risikoen for myopati øges med høje niveauer af HMG-CoA-reduktasehæmmende aktivitet i plasma.

Der har været meget sjældne rapporter om immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM) under eller efter behandling med nogle statiner. IMNM er klinisk karakteriseret ved vedvarende proximal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, som vedvarer trods afbrydelse af statinbehandling.

Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er risikoen for myopati / rabdomyolyse dosisrelateret.

I en database med kliniske forsøg, hvor 41.050 patienter blev behandlet med simvastatin, med 24.747 patienter (ca. 60%) behandlet i mindst 4 år, var forekomsten af myopati cirka 0,02%, 0,08% og 0,53% ved 20, 40 og 80 mg / dag, henholdsvis I disse kliniske undersøgelser blev patienterne overvåget nøje, og nogle interagerende lægemidler blev udelukket.

Måling af kreatinkinase niveauer

CK -niveauer bør ikke måles efter anstrengende træning eller i nærvær af en anden årsag til CK -stigning, da dette gør datatolkning vanskelig.Hvis CK -niveauer er væsentligt forhøjede ved baseline (større end 5 gange grænsen højere end normalt) bør disse gentages -målt efter 5-7 dage for at bekræfte resultaterne.

Diabetes mellitus: nogle tegn tyder på, at statiner som en klasseeffekt øger blodglukosen, og hos nogle patienter med stor risiko for at udvikle diabetes kan forårsage et niveau af hyperglykæmi, så antidiabetisk behandling er passende. Denne risiko opvejes imidlertid af reduktionen i vaskulær risiko ved brug af statiner og bør derfor ikke være en grund til at afbryde behandlingen.Patienter i risiko (fastende glukose 5,6 - 6,9 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, forhøjede triglyceridniveauer, hypertension) bør overvåges både klinisk og biokemisk i overensstemmelse med nationale retningslinjer.

Inden behandlingen

Alle patienter, der starter simvastatinbehandling eller øger dosis, skal informeres om risikoen for myopati og instrueres i at rapportere uforklarlige muskelsmerter, ømhed eller svaghed med det samme.

Statiner bør ordineres med forsigtighed til patienter med predisponerende faktorer for rabdomyolyse. For at fastslå en baseline referenceværdi, bør CK -niveauet måles inden behandlingen påbegyndes i følgende tilfælde:

- Ældre (alder> 70 år)

- Nedsat nyrefunktion

- Ukontrolleret hypothyroidisme

- Personlig eller familiehistorie af arvelige muskelsygdomme

- Tilstedeværelse af tidligere episoder med muskeltoksicitet med statin eller fibrat

- Alkohol misbrug.

I de førnævnte tilfælde skal den risiko, som behandlingen medfører, vurderes i forhold til den mulige fordel, og i tilfælde af behandling anbefales tæt overvågning af patienten. Hvis patienten tidligere har haft muskelforstyrrelser under behandling med fibrat eller statin, bør behandling med et andet klassemedlem kun påbegyndes med forsigtighed. Hvis CK -niveauer er signifikant forhøjede ved baseline (større end 5 gange den øvre grænse for normalværdien), bør behandling ikke påbegyndes.

Under behandlingen

Hvis patienten rapporterer muskelsmerter, svaghed eller kramper uden tilsyneladende årsag under statinbehandling, skal CK -niveauer måles. I tilfælde af signifikant forhøjede CK -niveauer (over 5 gange den øvre grænse for normalværdien), hvis der ikke er krævet træning, bør behandlingen afbrydes. Desuden bør behandling afbrydes, hvis muskelsymptomer er alvorlige og forårsager ubehag i dagligdagen, selvom CK -værdier er mindre end 5 gange den øvre normalgrænse. Behandlingen bør afbrydes, hvis der er mistanke om myopati af anden årsag.

Kun hvis symptomerne går tilbage og CK -niveauerne vender tilbage til det normale, kan genindførelse af statinet eller indførelse af et alternativt statin ved den laveste dosis og under nøje overvågning overvejes.

Simvastatin -behandlingen bør midlertidigt afbrydes et par dage før større elektiv kirurgi, og hvis der opstår en større medicinsk eller kirurgisk tilstand.

Foranstaltninger til at reducere risikoen for myopati forårsaget af lægemiddelinteraktioner (se også afsnit 4.5)

Risikoen for myopati og rabdomyolyse øges signifikant ved samtidig brug af simvastatin med potente CYP3A4 -hæmmere (såsom itraconazol, ketoconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV -proteasehæmmere, nefazodon) og med gemospibrozil, cyklist (se afsnit 4.2).

Risikoen for myopati og rabdomyolyse øges også ved samtidig brug af andre fibrater, niacin ved lipidsænkende doser (≥ 1 g / dag) eller ved samtidig brug af amiodaron eller verapamil med de højere doser simvastatin (se pkt.4.2 og 4.5). Der er også en lidt øget risiko, når diltiazem bruges sammen med simvastatin 80 mg.

Med hensyn til CYP3A4 -hæmmere er samtidig brug af simvastatin og itraconazol, ketoconazol, HIV -proteasehæmmere, erythromycin, clarithromycin, telithromycin og nefazodon kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5). Hvis behandling med itraconazol, ketoconazol, erythromycin, clarithromycin eller telithromycin ikke kan undgås, bør behandling med simvastatin afbrydes under behandlingen. Derudover skal der udvises forsigtighed ved kombination af simvastatin med nogle andre mindre potente CYP3A4 -hæmmere: cyclosporin, verapamil, diltiazem (se afsnit 4.2 og 4.5). Samtidig indtagelse af grapefrugtjuice og simvastatin bør undgås.

Dosen af simvastatin bør ikke overstige 10 mg / dag hos patienter, der samtidig får cyclosporin, danazol, gemfibrozil eller lipidsænkende doser niacin (≥1 g / dag). Kombination af simvastatin og gemfibrozil bør undgås, medmindre fordelene sandsynligvis opvejer den øgede risiko, som kombinationen medfører. Fordelene ved at bruge simvastatin 10 mg / dag i kombination med andre fibrater (undtagen fenofibrat), niacin, cyclosporin eller danazol bør afvejes omhyggeligt mod de potentielle risici ved disse kombinationer (se afsnit 4.2 og 4.5).

Der skal udvises forsigtighed, når fenofibrat er ordineret med simvastatin, da begge lægemidler kan forårsage myopati, når de gives alene.

Samtidig brug af simvastatin i doser større end 20 mg / dag med amiodaron eller verapamil bør undgås, medmindre den kliniske fordel sandsynligvis opvejer den øgede risiko for myopati (se pkt. 4.2 og 4.5).

Alpheus bør ikke administreres samtidigt med systemiske formuleringer indeholdende fusidinsyre eller inden for 7 dage efter afslutning af behandling med fusidinsyre. Hos patienter, hvor brugen af fusidinsyre i systemisk behandling anses for væsentlig, bør behandling med statiner seponeres i hele fusidins varighed syrebehandling. Der er rapporteret tilfælde af rabdomyolyse (herunder nogle dødelige tilfælde) hos patienter, der fik fusidinsyre og kombinerede statiner (se pkt. 4.5). Patienter bør rådes til at søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis de oplever symptomer på muskelsvaghed, smerter eller ømhed.

Statinbehandling kan genindføres 7 dage efter den sidste dosis fusidinsyre.

I særlige tilfælde, hvor brugen af fusidinsyre er forlænget, f.eks. Til behandling af alvorlige infektioner, bør behovet for samtidig administration af Alpheus og fusidinsyre kun overvejes fra sag til sag og under nøje lægeovervågning .

Levervirkninger

Vedvarende stigninger i serumtransaminaser (op til> 3 x ULN) er forekommet i kliniske forsøg hos nogle voksne patienter, der fik simvastatin. Når simvastatin blev afbrudt eller afbrudt hos disse patienter, vendte transaminaseniveauerne normalt langsomt tilbage til niveauet før behandlingen.

Det anbefales, at der udføres leverfunktionstest før behandlingens start og derefter, når det er klinisk indiceret. Patienter, for hvem der er fastlagt en dosis på 80 mg, bør underkastes yderligere test før dosering, 3 måneder efter påbegyndelse af 80 mg -dosis, og periodisk derefter (f.eks. Hver 6. måned). Måneder) i det første behandlingsår. Særlig opmærksomhed bør udbetales til de patienter, der udvikler forhøjede serumtransaminase -niveauer, og hos disse patienter skal målingerne gentages straks og derfor udføres oftere.Hvis transaminases niveauer viser en stigning, især hvis disse stiger til tre gange den øvre grænse for normal og er vedvarende, skal simvastatin seponeres.

Produktet skal bruges med forsigtighed til patienter, der indtager store mængder alkohol.

Som med andre lipidsænkende lægemidler er der rapporteret moderate (mindre end 3 gange den øvre grænse for normal) forhøjelser i serumtransaminaser efter behandling med simvastatin. Disse ændringer dukkede op kort efter begyndelsen af simvastatinbehandling, var ofte forbigående, blev ikke ledsaget af symptomer, og behandling var ikke nødvendig.

Reduceret funktionalitet af transportproteiner

Nedsat funktion af levertransportproteinerne OATP kan øge systemisk eksponering for simvastatin og øge risikoen for myopati og rabdomyolyse. Nedsat funktion kan forekomme både som følge af hæmning af interagerende lægemidler (f.eks. Cyclosporin} og hos patienter med genotypen SLC01B1 C.521T > C. Patienter, der bærer allelen af SLC01B1 -genet (C.521T> C), som koder for et mindre aktivt OATP1B1 -protein, har en "øget systemisk eksponering for simvastatin og en større risiko for myopati. Risiko for myopati relateret til en høj dosis (SO mg) af simvastatin er generelt ca. 1% uden genetisk testning. Baseret på resultaterne af SØG -undersøgelsen blev bærere af den homozygote C -allel (også kaldet CC) behandlet med SO mg 15% risiko for at udvikle myopati inden for et år , mens risikoen i heterozygote bærere af C {CT) allelen er 1,5%.Den relative risiko er 0,3% hos patienter med den mest almindelige genotype {TT) (se afsnit 5.2). Hvor det er tilgængeligt, bør genotypebestemmelse for tilstedeværelsen af C-allelen overvejes som en del af nytte-risiko-vurderingen, inden 80 mg simvastatin ordineres til individuelle patienter og høje doser hos dem med CC-genotypen, men fraværet bør dog undgås af dette gen ved genotyping udelukker ikke muligheden for at myopati udvikler sig.

Interstitiel lungesygdom

Der er rapporteret om exceptionelle tilfælde af interstitiel lungesygdom med nogle statiner, især ved langtidsbehandling (se pkt.4.8). Symptomer kan omfatte dyspnø, ikke-produktiv hoste og forringelse af det generelle helbred (træthed, vægttab og feber). Hvis det er mistanke om, at en patient har udviklet interstitiel lungesygdom, bør statinbehandling afbrydes.

Anvendelse til børn og unge (10-17 år)

Sikkerheden og effekten af simvastatin hos patienter i alderen 10 til 17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi blev evalueret i et kontrolleret klinisk studie med unge drenge med Tanner -fase II og højere og hos postmenarche -piger i mindst et år. Patienter behandlet med simvastatin havde en bivirkningsprofil, der generelt ligner den hos patienter, der blev behandlet med placebo. Doser over 40 mg blev ikke undersøgt i denne population. I denne begrænsede kontrollerede undersøgelse blev der ikke observeret nogen tydelige virkninger på vækst eller vækst. på seksuel modning hos unge drenge eller piger, eller indvirkning på menstruationscyklussens længde hos piger (se pkt. 4.2, 4.8 og 5.1). Piger i unge bør rådes til at anvende passende præventionsmetoder under simvastatinbehandling (se afsnit 4.3 og 4.6). Hos patienter under 18 år er virkning og sikkerhed ved behandling længere end 48 uger ikke undersøgt, og de langsigtede virkninger på fysisk, intellektuel og seksuel modning kendes ikke. Simvastatin kendes ikke. Er undersøgt hos patienter under 10 år, og ikke engang hos præpubertale børn og førmenarche-piger.

Advarsel, medicinen indeholder lactose : Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp-lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke tage denne medicin.

04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakodynamiske interaktioner

Interaktioner med lipidsænkende lægemidler, der kan forårsage myopati, når de gives alene

Risikoen for myopati, herunder rabdomyolyse, øges under samtidig administration med fibrater og niacin (nikotinsyre) (≥ 1 g / dag). Desuden er der en farmakokinetisk interaktion med gemfibrozil, der fører til øgede plasmaniveauer af simvastatin (se nedenfor Farmakokinetiske interaktioner og afsnit 4.2 og 4.4). Når simvastatin og fenofibrat administreres samtidigt, er der ingen tegn på, at risikoen for myopati er større end summen af de individuelle risici forbundet med begge lægemidler. Tilstrækkelig farmakovigilans og farmakokinetiske data er ikke tilgængelige for de andre fibrater.

Virkninger af andre lægemidler på simvastatin

Interaktioner med CYP3A4

Simvastatin er et substrat for cytochrom P450 3A4. Kraftige hæmmere af cytochrom P450 3A4 øger risikoen for myopati og rabdomyolyse ved at øge koncentrationen af HMG-CoA-reduktasehæmmende aktivitet i plasma under simvastatinbehandling. Sådanne hæmmere omfatter itraconazol, ketoconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV-proteasehæmmere og nefazodon. Samtidig administration af itraconazol resulterede i en mere end 10-faldig stigning i eksponeringen for simvastatinsyre (den aktive metabolit beta-hydroxysyre). Telithromycin forårsagede en 11 gange stigning i eksponeringen for simvastatinsyre.

Derfor er kombinationen med itraconazol, ketoconazol, HIV -proteasehæmmere, erythromycin, clarithromycin, telithromycin og nefazodon kontraindiceret. Hvis behandling med itraconazol, ketoconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin er uundgåelig, bør behandling med simvastatin afbrydes under behandlingsforløbet. Der skal udvises forsigtighed ved kombination af simvastatin med nogle andre mindre potente CYP3A4 -hæmmere: cyclosporin, verapamil, diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.4).

Cyclosporin

Risikoen for myopati / rabdomyolyse øges ved samtidig administration af cyclosporin, især med højere doser simvastatin (se pkt. 4.2 og 4.4). Dosen af simvastatin bør derfor ikke overstige 10 mg / dag hos patienter, der får samtidig cyclosporin. Selvom mekanismen ikke er fuldt ud forstået, har cyclosporin vist sig at øge AUC for HMG-CoA-reduktasehæmmere. Stigningen i AUC for simvastatinsyre skyldes formentlig delvis inhibering af CYP3A4.

Danazol: risikoen for myopati og rabdomyolyse øges ved samtidig administration af danazol med højere doser simvastatin (se pkt. 4.2 og 4.4).

Gemfibrozil

Gemfìbrozil øger AUC for simvastatinsyre med 1,9 gange muligvis på grund af hæmning af glucuronideringsvejen (se pkt. 4.2 og 4.4).

Amiodaron og verapamil

Risikoen for myopati og rabdomyolyse øges ved samtidig administration af amiodaron eller verapamil med højere doser simvastatin (se pkt. 4.4). I et igangværende klinisk studie blev myopati rapporteret hos 6% af patienterne behandlet med simvastatin 80 mg og amiodaron.

En "analyse af de tilgængelige kliniske undersøgelser viste en" forekomst af myopati på cirka 1% hos patienter behandlet med simvastatin 40 mg eller 80 mg og verapamil. I et farmakokinetisk studie resulterede samtidig administration med verapamil i en stigning på 2,3 gange eksponeringen for simvastatin syre, der formodentlig delvis skyldes hæmning af CYP3A4. Simvastatindosering bør derfor ikke overstige 20 mg / dag hos patienter, der får samtidig amiodaron eller verapamil, medmindre den kliniske fordel sandsynligvis ikke opvejer den øgede risiko for myopati og rabdomyolyse.

Diltiazem

En "analyse af tilgængelige kliniske forsøg viste en" 1% forekomst af myopati hos patienter behandlet med simvastatin 80 mg og diltiazem. Risikoen for myopati hos patienter, der tog 40 mg simvastatin, blev ikke øget ved samtidig diltiazem (se i en farmakokinetisk undersøgelse, samtidig administration af diltiazem forårsagede en 2,7 gange stigning i eksponeringen for simvastatinsyre, muligvis på grund af hæmning af CYP3A4. Derfor bør dosis af simvastatin ikke overstige 40 mg / dag hos patienter i samtidig behandling med diltiazem, medmindre den kliniske fordel sandsynligvis vil opveje den øgede risiko for myopati og rabdomyolyse.

Grapefrugtjuice

Grapefrugtjuice hæmmer cytochrom P450 3A4. Samtidig indtagelse af simvastatin og store mængder (mere end en liter dagligt) grapefrugtsaft resulterede i en 7-faldig stigning i eksponeringen for simvastatinsyre. Indtagelse af 240 ml grapefrugtjuice om morgenen og simvastatin om aftenen resulterede i en 1,9 -fold stigning. Indtagelse af grapefrugtjuice under behandling med simvastatin bør derfor undgås.

Virkninger af simvastatin på andre lægemidlers farmakokinetik

Simvastatin har ingen hæmmende virkning på cytochrom P450 3A4. Derfor forventes ingen virkning af simvastatin på plasmakoncentrationer af stoffer, der metaboliseres via cytochrom P450 3A4.

Orale antikoagulantia

I to kliniske forsøg, den ene hos normale frivillige og den anden hos hyperkolesterolæmiske patienter, havde simvastatin 20-40 mg / dag en beskeden forstærkende virkning af coumarin-antikoagulantia: protrombintid rapporteret som International Normalized Ratio (INR) steg fra en baseline på 1,7 til 1,8 og en baseline på henholdsvis 2,6 til 3,4 hos frivillige og studiepatienter. Meget sjældne tilfælde af forhøjet INR er blevet rapporteret. Hos patienter behandlet med kumarinantikoagulantia bør protrombintiden bestemmes, før behandling med simvastatin påbegyndes og hyppigt nok i de tidlige stadier af terapi for at sikre, at der ikke sker nogen signifikant ændring i protrombintid Når en stabil protrombintid er blevet dokumenteret, kan protrombintider overvåges med de intervaller, der rutinemæssigt anbefales til patienter, der får coumarin -antikoagulantia. tina ændres eller afbrydes, skal den samme procedure gentages. Simvastatinbehandling har ikke været forbundet med blødning eller ændringer i protrombintid hos patienter, der ikke er i behandling med antikoagulantia.

Fusidinsyre

Risikoen for myopati, herunder rabdomyolyse, kan øges ved samtidig brug af systemisk fusidinsyre og statiner. Mekanismen for denne interaktion (uanset om den er farmakodynamisk, farmakokinetisk eller begge dele) er stadig ukendt. Tilfælde af rabdomyolyse (herunder nogle dødelige tilfælde) er blevet rapporteret hos patienter, der tager denne kombination.

Hvis behandling med fusidinsyre er nødvendig, skal behandlingen med Alpheus afbrydes under behandling med fusidinsyre. (se også afsnit 4.4)

04.6 Graviditet og amning

Graviditet

ALPHEUS er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Sikkerhed hos gravide er ikke fastslået. Der er ikke udført kontrollerede kliniske undersøgelser med simvastatin hos gravide kvinder. Der har været sjældne rapporter om medfødte abnormiteter efter intrauterin eksponering for HMG-CoA-reduktasehæmmere. I en prospektiv analyse af cirka 200 graviditeter, der i løbet af første trimester blev udsat for ALPHEUS eller en anden nært beslægtet HMG-CoA-reduktasehæmmer, var forekomsten af medfødte anomalier sammenlignelig med den, der blev observeret i den generelle befolkning. Dette antal graviditeter var statistisk tilstrækkeligt til at udelukke en stigning i medfødte anomalier på 2,5 gange eller større end baseline -forekomsten.

Selvom der ikke er tegn på, at forekomsten af medfødte abnormiteter i afkommet af patienter behandlet med ALPHEUS eller andre nært beslægtede HMG-CoA-reduktasehæmmere adskiller sig fra det, der ses i den generelle befolkning, kan behandling af mødre med ALPHEUS reducere fosterniveauet af mevalonat, en forløber for kolesterolbiosyntese. Aterosklerose er en kronisk proces, og rutinemæssigt ophør af lipidsænkende lægemidler under graviditet bør have begrænset indflydelse på den langsigtede risiko forbundet med primær hyperkolesterolæmi. Af disse årsager bør ALPHEUS ikke bruges til gravide kvinder , ønsker at blive gravid eller har mistanke om, at de er gravide Behandlingen med ALPHEUS bør afbrydes i graviditeten eller indtil det er fastslået, at kvinden ikke er gravid (se pkt. 4.3).

Fodringstid

Det vides ikke, om simvastatin eller dets metabolitter udskilles i modermælk. Da mange lægemidler udskilles i modermælken, og der kan forekomme alvorlige bivirkninger, bør kvinder, der tager ALPHEUS, ikke amme (se pkt. 4.3).

04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

ALPHEUS har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Det skal dog tages i betragtning, at svimmelhed under kørsel eller betjening af maskiner sjældent er blevet rapporteret efter markedsføring.

04.8 Bivirkninger

Hyppigheden af følgende bivirkninger, rapporteret i kliniske forsøg og / eller post-marketing brug, er rangeret baseret på vurderingen af deres forekomst i store langtids placebokontrollerede kliniske forsøg, herunder HPS og 4S med 20.536 og 4.444 patienter henholdsvis (se afsnit 5.1). For HPS blev der kun registreret alvorlige bivirkninger ud over myalgi, stigninger i serumtransaminaser og CK. For 4S blev alle bivirkninger anført nedenfor registreret. Hvis forekomsten for simvastatin var lavere eller lignende dem, der var relateret til placebo i disse undersøgelser , og der var rapporter om spontane hændelser, der med rimelighed kunne klassificeres som årsagssammenhængende, blev disse bivirkninger klassificeret som "sjældne".

I "HPS (se afsnit 5.1) for 20.536 patienter behandlet med simvastatin 40 mg / dag (n = 10.269) eller placebo (n = 10.267) var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige mellem patienter behandlet med simvastatin 40 mg og patienter behandlet med placebo i medianundersøgelsens varighed på 5 år. Afbrydelsesgraden på grund af bivirkninger var sammenlignelig (4,8% hos patienter behandlet med simvastatin 40 mg versus 5,1% hos patienter behandlet med placebo). myopati var mindre end 0,1% hos patienter behandlet med simvastatin 40 mg. Der var forhøjede transaminase -niveauer (større end 3 gange den øvre normalgrænse bekræftet ved gentagen test) hos 0,21% (n = 21) af patienterne behandlet med simvastatin 40 mg sammenlignet med 0,09% (n = 9) af patienterne behandlet med placebo.

Frekvensen af bivirkninger sorteres efter følgende kriterium: meget almindelig (> 1/10), almindelig (≥ 1/100,

Ændringer i blod og lymfesystem:

Sjælden: anæmi.

Lidelser i nervesystemet:

Sjælden: hovedpine, paræstesi, svimmelhed, perifer neuropati.

Mave -tarmsystemet:

Sjælden: forstoppelse, mavesmerter, oppustethed, dyspepsi, diarré, kvalme, opkastning, pancreatitis.

Lever -galde system:

Sjælden: hepatitis / gulsot.

Hud og vedhæng:

Sjælden: udslæt, kløe, alopeci.

Muskuloskeletalsystem, bindevæv og knoglevæv:

Sjælden: myopati, rabdomyolyse (se pkt. 4.4), myalgi, muskelkramper.

Frekvens ikke kendt: immunmedieret nekrotiserende myopati (se pkt. 4.4).

Generelle lidelser og ændringer på administrationsstedet:

Sjælden: asteni.

Tilsyneladende overfølsomhedssyndrom inklusive nogle af følgende funktioner er sjældent blevet rapporteret: angioødem, lupuslignende syndrom, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vaskulitis, trombocytopeni, eosinofili, øget ESR, gigt og artralgi, urticaria, lysfølsomhed, feber, rødme, dyspnø og .

Søgninger:

Sjælden: stigninger i serumtransaminaser (alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, gamma-glutamyltranspeptidase) (se pkt. 4.4 Levervirkninger), stigninger i alkalisk fosfatase; stigninger i serum -CK -niveauer (se pkt. 4.4).

Klasseeffekter: søvnforstyrrelser, herunder søvnløshed og mareridt, hukommelsestab, seksuel dysfunktion, depression.

Diabetes mellitus: hyppigheden afhænger af tilstedeværelse eller fravær af risikofaktorer (fastende blodglukose ≥ 5,6 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, forhøjede triglyceridniveauer, hypertension).

Ekstraordinære tilfælde af interstitiel lungesygdom, især ved langtidsbehandling (se pkt. 4.4).

Børn og unge (10-17 år)

I en 48-ugers undersøgelse af børn og unge (drenge med Tanner fase II og derover og piger i postmenarche i mindst et år) i alderen 10 til 17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (n = 175), profilen Sikkerhed og tolerabilitet af simvastatin -gruppen var generelt magen til placebogruppens. De langsigtede virkninger på fysisk, intellektuel og seksuel modning er ukendte. Der er i øjeblikket utilstrækkelige data tilgængelige efter et års behandling. (se afsnit 4.2, 4.4 og 5.1).

Indberetning af formodede bivirkninger

Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør løbende overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance. Sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem. "Adresse www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Overdosering

Et begrænset antal tilfælde af overdosering er blevet rapporteret til dato; den maksimale dosis, der blev taget, var 3,6 g. Alle patienter kom sig uden konsekvenser. Der er ingen specifik behandling i tilfælde af overdosering. I dette tilfælde bør symptomatiske og støttende foranstaltninger træffes.

05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

05.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: HMG-CoA-reduktasehæmmere.

ATC -kode: C10A A01.

Efter oral indtagelse hydrolyseres simvastatin, som er en inaktiv lacton, i leveren til den tilsvarende aktive beta-hydroxysyreform, som har kraftig hæmmende aktivitet på HMG-CoA-reduktase (3 hydroxy-3 methylglutaryl CoA-reduktase). Dette enzym katalyserer omdannelsen af HMG-CoA til mevalonat, en tidlig og begrænsende reaktion i biosyntesen af kolesterol.

Simvastatin har vist sig at reducere både normale og forhøjede LDL-C-koncentrationer. LDL dannes af protein med meget lav densitet (VLDL) og kataboliseres hovedsageligt af LDL -receptoren med høj affinitet.Mekanismen for den LDL-sænkende effekt af simvastatin kan involvere både reduktion af VLDL-kolesterolkoncentrationen (C-VLDL) og induktion af LDL-receptoren, der fører til en reduktion i produktionen og en stigning i LDL-C-katabolisme. Apolipoprotein B også falder betydeligt under behandling med simvastatin. Desuden øger simvastatin moderat HDL-C og reducerer plasma-TG. Som et resultat af disse ændringer reduceres forholdet mellem totalt kolesterol og HDL-C og LDL-C og HDL-C.

Stor risiko for koronar hjertesygdom (CHD) eller eksisterende koronar hjertesygdom

I "Hjertebeskyttelsesundersøgelsen (HPS) virkningerne af simvastatinbehandling blev undersøgt på 20.536 patienter (40-80 år) med eller uden hyperlipidæmi og med koronar hjertesygdom, andre okklusive arterielle sygdomme eller diabetes mellitus. I denne undersøgelse blev 10.269 patienter behandlet med simvastatin, 40 mg / dag og 10.267 med placebo i en gennemsnitlig varighed på 5 år. Ved baseline havde 6.793 patienter (33%) LDL-C-niveauer under 116 mg / dL; 5.063 patienter (25%) havde niveauer mellem 116 mg / dL og 135 mg / dL; og 8.680 patienter (42%) havde niveauer over 135 mg / dL.

Behandling med simvastatin 40 mg / dag sammenlignet med placebo reducerede signifikant risikoen for dødelighed af alle årsager (1.328 [12,9%] for simvastatinbehandlede patienter mod 1.507 [14,7%] for patienter behandlet med placebo; p = 0,0003) på grund af en 18% reduktion i koronar dødelighed (587 [5,7%] vs. 707 [6,9%]; p = 0,0005; 1,2 % reduktion i absolut risiko). Reduktionen i ikke-vaskulære dødsfald nåede ikke statistisk signifikans Simvastatin reducerede også risikoen for større koronarhændelser (et sammensat endepunkt inklusive ikke-fatal MI- og CHD-dødsfald) med 27 % (p

Simvastatin reducerede behovet for koronar revaskulariseringsprocedurer (herunder koronar bypass-podning eller perkutan transluminal koronar angioplastik) og perifer revaskulariseringsprocedurer og andre ikke-koronar revaskulariseringsprocedurer med 30% (slagtilfælde med 25% (LDL-kolesterol) under 3,0 mmol / L ved inklusion .

I den skandinaviske Simvastatin Survival Study (4S) blev effekten af simvastatinbehandling på total dødelighed evalueret hos 4.444 patienter med CHD og et total kolesterol på 212-309 mg / dL (5,5-8,0 mmol / L) ved denne randomiserede, dobbelte -blind, placebokontrolleret, multicenterundersøgelse, patienter med angina eller tidligere myokardieinfarkt (MI) blev behandlet med diæt, standardbehandlingsforanstaltninger og simvastatin 20-40 mg / dag (n = 2.221) eller placebo (n = 2.223) for en medianvarighed på 5,4 år Simvastatin reducerede risikoen for død med 30% (absolut risikoreduktion 3,3%). Risikoen for død af KD blev reduceret med 42% (absolut risikoreduktion på 3,5%). Simvastatin reducerede også risikoen for større koronar hændelser (død af kardiovaskulær sygdom plus sygehusbevist stille ikke-dødelig MI) med 34%. Desuden reducerede simvastatin signifikant risikoen for cerebrovaskulære hændelser dødelige og ikke-dødelige (slagtilfælde og anfald forbigående iskæmisk) med 28%. Der var ingen signifikant statistisk forskel mellem grupperne i ikke-kardiovaskulær dødelighed.

Primær hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi

I sammenlignende effekt- og sikkerhedsundersøgelser af simvastatin 10, 20, 40 og 80 mg / dag hos patienter med hyperkolesterolæmi var den gennemsnitlige reduktion i LDL-C henholdsvis 30, 38, 41 og 47%. I undersøgelser hos patienter med kombineret (blandet) hyperlipidæmi af simvastatin 40 mg og 80 mg var medianreduktionerne i triglycerider henholdsvis 28 og 33%(placebo: 2%), og den gennemsnitlige stigning i HDL-C var 2%.13 og Henholdsvis 16% (placebo: 3%).

Kliniske undersøgelser af børn og unge (10-17 år)

I et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie var 175 patienter (99 drenge med Tanner fase II og derover og 76 piger i postmenarche i mindst et år) i alderen 10 til 17 år (gennemsnitsalder på 14,1 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (heFH) blev randomiseret til behandling med simvastatin eller placebo i 24 uger (grundstudie). Undersøgelsens inklusionskriterium krævede et baseline LDL-C-niveau mellem 160 og 400 mg / dL og mindst en forælder med et LDL-C-niveau> 189 mg / dL. Simvastatindosen (en gang dagligt om aftenen) var 10 mg i de første 8 uger, 20 mg i de anden 8 uger og derefter 40 mg. I en 24-ugers forlængelse af undersøgelsen blev 144 patienter udvalgt til at fortsætte behandlingen og fik simvastatin 40 mg eller placebo.

Simvastatin reducerede signifikant plasma LDL-C, TG og Apo B. Resultaterne opnået i undersøgelsesforlængelsen til 48 uger var sammenlignelige med dem, der blev observeret i basisundersøgelsen.

Efter 24 ugers behandling var den opnåede gennemsnitlige LDL-C-værdi 124,9 mg / dL (interval: 64,0-289,0 mg / dL) i 40 mg simvastatin-gruppen sammenlignet med 207,8 mg / dL (område: 128,0-334,0 mg / dL) i placebogruppen.

Efter 24 ugers behandling med simvastatin (med dosisstigninger fra 10, 20 til 40 mg pr. Dag med 8 ugers intervaller) var der en reduktion i gennemsnitlige LDL-C-niveauer på 36,8% (placebo: øget 1,1% fra baseline), Apo B med 32,4% (placebo: 0,5%) og median TG-niveauer med 7,9% (placebo: 3,2%) og øgede gennemsnitlige HDL-C-niveauer på 8,3% (placebo: 3,6%). De langsigtede fordele ved ALPHEUS ved kardiovaskulære hændelser kendes ikke hos børn med heFH.

Hos børn med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er sikkerhed og effekt af doser over 40 mg om dagen ikke undersøgt. Langtidseffekten af simvastatinbehandling i barndommen til reduktion af sygelighed og dødelighed i voksenalderen er ikke blevet fastslået.

05.2 Farmakokinetiske egenskaber

Simvastatin er en inaktiv lacton, der let hydrolyseres in vivo til den tilsvarende beta-hydroxysyreform, en potent hæmmer af HMG-CoA-reduktase. Hydrolyse finder hovedsageligt sted i leveren; hydrolysehastigheden i humant plasma er meget langsom.

Farmakokinetiske egenskaber blev evalueret hos voksne. Der er ingen farmakokinetiske data tilgængelige for børn og unge.

Absorption

Hos mennesker absorberes simvastatin godt og gennemgår en omfattende primær ekstraktionsproces i leveren. Hepatisk ekstraktion afhænger af omfanget af blodgennemstrømning til leveren. Leveren er det primære virkningssted for den aktive form. Tilgængeligheden af beta- hydroxysyrederivat ind i systemisk kredsløb efter en oral dosis simvastatin viste sig at være mindre end 5% af dosis Den maksimale plasmakoncentration af de aktive hæmmere nås 1-2 timer efter administration af simvastatin. samtidig mad påvirker ikke absorptionen.

Enkelt- og flerdosisfarmakokinetik af simvastatin viste, at der ikke er nogen lægemiddelakkumulering efter flere doser.

Fordeling

Simvastatin og dets aktive metabolit er mere end 95% bundet til proteiner.

Eliminering

Simvastatin transporteres aktivt til hepatocytter via bæreren OATP1B1.

Simvastatin er et substrat for CYP 3A4 (se afsnit 4.3 og 4.5). De vigtigste metabolitter af simvastatin, der findes i human plasma, er beta-hydroxysyre og 4 andre aktive metabolitter. Efter en oral dosis radioaktiv simvastatin til mennesker blev 13% af radioaktiviteten udskilt i urinen og 60% i fæces inden for 96 timer. Mængden fundet i fæces repræsenterer de absorberede ækvivalenter, der udskilles i galden og de ikke-absorberede. Efter intravenøs injektion af beta-hydroxyacidmetabolitten var dens gennemsnitlige halveringstid 1,9 timer. Kun et gennemsnit på 0,3% af den intravenøse dosis udskilles i urinen som inhiberende stoffer.

Særlige populationer

Alial -bærere SLC01B1 og S21T> C har reduceret OATP1B1 -aktivitet. Den gennemsnitlige eksponering (AUC) for den vigtigste aktive metabolit, simvastatinsyre, er 120% i heterozygote bærere af C -allelen (CT) og 221% i homozygoter (CC) sammenlignet med den for patienter, der har den mest almindelige genotype (TT) C -allelen har en frekvens på 18% i den europæiske befolkning. Hos patienter med SLCOIBI polymorfisme er der risiko for øget eksponering for simvastatin, hvilket kan føre til en øget risiko for rabdomyolyse (se pkt. 4.4).

05.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Baseret på konventionelle dyreforsøg med farmakodynamik, toksicitet ved gentagen dosering, gentoksicitet og carcinogenicitet, er der ingen andre risici for patienten end dem, der forventes baseret på den farmakologiske mekanisme. Ved maksimalt tolererede doser hos rotter og kaniner producerede simvastatin ingen fostermisdannelser og havde ingen virkninger på fertilitet, reproduktiv funktion eller neonatal udvikling.

06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER

06.1 Hjælpestoffer

1 20 mg filmovertrukket tablet indeholder :

Hjælpestoffer: Lactosemonohydrat, butylhydroxyanisol, ascorbinsyre, citronsyremonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, forgelatiniseret stivelse, magnesiumstearat, hypromellose, hydroxypropylcellulose, titandioxid, talkum, gult jernoxid, rødt jernoxid.

1 40 mg filmovertrukket tablet indeholder :