Aktive ingredienser: Ulipristal (Ulipristal acetat)
Esmya 5 mg tabletter
Hvorfor bruges Esmya? Hvad er det for?
Esmya indeholder det aktive stof ulipristalacetat. Det bruges til at behandle moderate til svære symptomer på livmoderfibroider (også kaldet myomer), som er godartede tumorer i livmoderen.
Esmya bruges til voksne kvinder (over 18 år), der ikke har nået overgangsalderen.
Hos nogle kvinder kan livmoderfibroider forårsage kraftig menstruationsblødning ("menstruation"), smerter i bækkenet (ubehag i underlivet) og tryk på andre organer.
Denne medicin virker ved at ændre aktiviteten af progesteron, et naturligt forekommende hormon i kroppen.Det bruges før operationen til at fjerne fibromer eller til langvarig behandling af fibromer for at reducere deres størrelse, stoppe eller reducere blødning og øge niveauet af røde blodlegemer.
Kontraindikationer Når Esmya ikke bør bruges
Du skal være opmærksom på, at de fleste kvinder ikke har menstruationsblødning (menstruation) under behandlingen og i et par uger derefter.
Tag ikke Esmya
- hvis du er allergisk over for ulipristalacetat eller et af de øvrige indholdsstoffer i Esmya
- hvis du er gravid eller ammer
- hvis du har vaginal blødning, der ikke er forårsaget af livmoderfibroider
- hvis du har kræft i livmoderen, livmoderhalsen (livmoderhalsen), æggestokke eller bryster.
Forholdsregler ved brug Det, du skal vide, før du tager Esmya
- Hvis du tager et hormonelt præventionsmiddel (f.eks. P -piller) (se "Anden medicin og Esmya"), skal du bruge en pålidelig alternativ præventionsmetode (f.eks. Kondom), mens du tager Esmya.
- Hvis du har en lever- eller nyresygdom, skal du fortælle det til din læge eller apotek, før du tager Esmya.
- Hvis du har alvorlig astma, er Esmya muligvis ikke egnet til dig. Diskuter dette med din læge.
Behandling med Esmya forårsager generelt en betydelig reduktion i menstruationsblødning (menstruation) eller kan endda stoppe den inden for de første 10 dage af behandlingen. Fortæl det dog til din læge, hvis du fortsat har overdreven blødning.
Menstruation genoptages normalt inden for 4 uger efter afslutning af behandling med Esmya. Livmoderslimhinden kan blive tykkere eller ændre sig som følge af behandling med Esmya. Disse ændringer forsvinder, når behandlingen slutter, og menstruationen genoptages.
Børn og unge
Børn under 18 år bør ikke tage Esmya.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Esmya
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig.
Hvis du tager en af nedenstående lægemidler, skal du fortælle det til din læge eller apotek, da disse lægemidler kan interagere med Esmya:
- Nogle lægemidler, der bruges til behandling af hjerteproblemer (f.eks. Digoxin).
- Nogle lægemidler, der bruges til at forhindre slagtilfælde og blodpropper (f.eks. Dabigatranethhexylat).
- Nogle lægemidler, der bruges til behandling af epilepsi (f.eks. Phenytoin, fosphenytoin, phenobarbital, carbamazepin, oxcarbazepin, primidon).
- Nogle lægemidler, der bruges til behandling af HIV -infektion (f.eks. Ritonavir, efavirenz, nevirapin).
- Lægemidler, der bruges til at behandle nogle bakterielle infektioner (f.eks. Rifampicin, telithromycin, clarithromycin, erythromycin, rifabutin).
- Nogle lægemidler, der bruges til behandling af svampeinfektioner (f.eks. Ketoconazol (undtagen shampoo), itraconazol).
- Naturlægemidler indeholdende perikon (Hypericum perforatum), der bruges til behandling af depression eller angst.
- Nogle lægemidler, der bruges til behandling af depression (f.eks. Nefazodon).
- Nogle lægemidler, der bruges til behandling af hypertension (f.eks. Verapamil).
Esmya vil sandsynligvis reducere effektiviteten af nogle hormonelle præventionsmidler. Hormonale præventionsmidler og gestagener (f.eks. Norethindron eller levonorgestrel) vil også sandsynligvis reducere Esmyas effektivitet. Derfor anbefales hormonelle præventionsmidler ikke, og du skal bruge en pålidelig alternativ barrieremetode til prævention, såsom kondom, under behandling med Esmya.
Esmya sammen med mad og drikke
Du bør undgå at drikke grapefrugtjuice, mens du tager Esmya.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Tag ikke Esmya, hvis du er gravid. Behandling under graviditet kan påvirke dets forløb (vi ved ikke, om Esmya kan skade fosteret eller forårsage abort). Hvis du bliver gravid, mens du tager Esmya, skal du straks stoppe med at tage Esmya og kontakte din læge eller apotek.
Esmya reducerer sandsynligvis effektiviteten af nogle hormonelle præventionsmidler (se "anden medicin og Esmya"). Esmya udskilles i modermælk. Du bør derfor ikke amme, mens du tager Esmya.
Spørg din læge eller apotek til råds, før du tager medicin.
Kørsel og brug af maskiner
Esmya kan forårsage let svimmelhed (se afsnit 4 "Mulige bivirkninger"). Hvis du oplever disse symptomer, må du ikke køre bil eller betjene maskiner.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Esmya: Dosering
Tag altid denne medicin nøjagtigt efter lægens anvisning. Hvis du er i tvivl, skal du kontakte din læge eller apotek.
Den anbefalede dosis er en 5 mg tablet dagligt i behandlingscyklusser på op til 3 måneder hver. Hvis du har fået ordineret flere behandlinger med 3 måneders behandling med Esmya, skal du starte hvert kursus så hurtigt som muligt i løbet af den anden menstruationscyklus efter afslutningen af den tidligere behandling.
Du bør altid begynde at tage Esmya i den første uge af din menstruationscyklus.
Tabletten skal synkes med vand og kan tages med eller uden mad.
Overdosering Hvad skal man gøre, hvis man har taget for meget Esmya
Hvis du har taget for meget Esmya, end du burde
Erfaring med at tage flere doser Esmya på én gang er begrænset. Der er ikke rapporteret om alvorlige skadelige virkninger ved samtidig indtagelse af flere doser af denne medicin. Men hvis du har taget for meget Esmya, anbefales det, at du konsulterer din læge eller apotek herom.
Hvis du har glemt at tage Esmya
Hvis du glemmer en dosis, som du skulle tage for mindre end 12 timer siden, skal du tage den, så snart du opdager det. Hvis der er gået mere end 12 timer, skal du springe den glemte dosis over og kun tage en tablet som sædvanlig. Tag ikke en dobbeltdosis som erstatning for en glemt tablet.
Hvis du holder op med at tage Esmya
Esmya bør tages dagligt under behandlingscyklusser på op til 3 måneder. Under hvert behandlingsforløb må du ikke stoppe med at tage tabletterne uden din læges råd, selvom du føler dig bedre, da symptomerne kan vende tilbage senere.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Esmya
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Meget almindelige bivirkninger (forekommer hos mere end 1 ud af 10 personer):
- reduktion eller fravær af menstruationsblødning (amenoré)
- fortykkelse af livmoderslimhinden (fortykkelse af endometrium)
Almindelige bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 10 personer):
- hovedpine
- svimmelhed (svimmelhed)
- mavesmerter, kvalme (kvalme)
- acne
- smerter i muskler og knogler (muskuloskeletale)
- væskesæk i æggestokkene (ovariecyste), brystspænding / smerter, smerter i underlivet (bækken)
- hedeture
- træthed (træthed)
- vægtøgning.
Ikke almindelige bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 100 personer):
- angst
- humørsvingninger
- svimmelhed
- mundtørhed, forstoppelse
- hårtab, tør hud, øget svedtendens
- rygsmerter
- urintab
- blødning af livmoderen (livmoderblødning), vaginal udledning, unormal vaginal blødning, ubehag i brystet
- hævelse på grund af væskeophobning (ødem)
- ekstrem træthed (asteni)
- stigning i kolesterol i blodet påvist med test, stigning i blodfedt (triglycerider) påvist med test.
Sjældne bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 1.000 personer):
- næseblod
- fordøjelsesbesvær, oppustethed
- brud på væskesæk i æggestokkene (brud på ovariecyste)
- bryst hævelse.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på kartonen og blisterpakningen efter "EXP." Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.
Opbevar blisterpakningen i den ydre karton for at beskytte medicinen mod lys.
Smid ikke medicin via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Hvad Esmya indeholder
- Den aktive ingrediens er ulipristalacetat. En tablet indeholder 5 mg ulipristalacetat.
- Øvrige indholdsstoffer er mikrokrystallinsk cellulose, mannitol, croscarmellosenatrium, talkum og magnesiumstearat.
Beskrivelse af hvordan Esmya ser ud og pakningens indhold
Esmya er en hvid til råhvid 7 mm buet rund tablet med "ES5" præget på den ene side.
Esmya fås i Al / PVC / PE / PVDC -blisterpakninger i papkasser indeholdende 28, 30 og 84 tabletter eller i Al / PVC / PVDC -blisterpakninger i papkasser med 28 og 84 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
ESMYA 5 MG TABLETTER
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
En tablet indeholder 5 mg ulipristalacetat.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Tablet.
Rund, hvid til råhvid, 7 mm bikonveks tablet, præget med "ES5" på den ene side.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Ulipristalacetat er indiceret til præoperativ behandling af moderate til svære symptomer på livmoderfibroider hos voksne kvinder i reproduktiv alder.
Ulipristalacetat er indiceret til intermitterende behandling af moderate til svære symptomer på livmoderfibroider hos voksne kvinder i reproduktiv alder.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Behandlingen består af en 5 mg tablet, der skal tages gennem munden en gang dagligt i behandlingscyklusser på op til 3 måneder hver.
Behandlinger bør kun begynde, når menstruationen er sket:
- Det første behandlingsforløb skal starte i løbet af den første menstruationsuge.
- Efterfølgende kurser skal begynde så tidligt som muligt i løbet af den første uge af den anden menstruation efter afslutningen af det tidligere behandlingsforløb.
Den behandlende læge skal forklare patienten, at behandlingens tilbagetrækningsintervaller skal respekteres.
Intermitterende gentagen behandling er blevet undersøgt i op til 4 intermitterende behandlingscyklusser.
Hvis en patient glemmer at tage en dosis, skal hun tage ulipristalacetat så hurtigt som muligt. Hvis der er gået mere end 12 timer siden den glemte dosis, skal patienten ikke længere tage den glemte dosis, men blot genoptage sin sædvanlige doseringsplan.
Særlige populationer
Nyresvigt
Det anbefales ikke at justere dosis til patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion. I mangel af specifikke undersøgelser anbefales ulipristalacetat ikke til patienter med svært nedsat nyrefunktion, medmindre patienten overvåges nøje (se pkt. 4.4 og 5.2).
Leverinsufficiens
Det anbefales ikke at justere dosis til patienter med let nedsat leverfunktion. I mangel af specifikke undersøgelser anbefales ulipristalacetat ikke til patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion, medmindre patienten overvåges nøje (se pkt. 4.4 og 5.2).
Pædiatrisk population
Der er ingen indikation for en specifik anvendelse af ulipristalacetat i den pædiatriske population. Sikkerheden og effekten af ulipristalacetat er kun blevet bestemt hos kvinder i mindst 18 år.
Indgivelsesmåde
Tabletterne kan tages med eller uden mad.
04.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.
Graviditet og amning.
Vaginal blødning af ukendt ætiologi eller af andre årsager end livmoderfibroid.
Uterin, livmoderhalskræft, æggestokkene eller brystkræft.
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Ulipristalacetat bør kun ordineres efter omhyggelig diagnose. Før behandling er det nødvendigt at udelukke graviditet. Udfør en graviditetstest, hvis der er mistanke om graviditet, inden du starter et nyt behandlingsforløb.
Svangerskabsforebyggelse
Samtidig brug af en gestagenfrigivende intrauterin enhed, en gestagenfrigivende intrauterin enhed eller en kombineret oral p-pille anbefales ikke (se afsnit 4.5) Selvom størstedelen af kvinder, der tager en terapeutisk dosis ulipristalacetat, oplever anovulering, anbefaler det under behandling brug af en ikke-hormonel præventionsmetode.
Endometrielle ændringer
Ulipristalacetat udøver en specifik farmakodynamisk virkning på endometriet:
Ændringer i endometriumets histologi kan observeres hos patienter behandlet med ulipristalacetat. Disse ændringer er reversible efter behandlingens ophør.
Disse histologiske ændringer omtales som "progesteronreceptormodulatorassocierede endometrielle ændringer" (PAEC) og bør ikke forveksles med endometriehyperplasi (se pkt. 4.8 og 5.1).
En reversibel stigning i tykkelsen af endometrium kan også forekomme i løbet af behandlingen.
Ved gentagen intermitterende behandling anbefales periodisk overvågning af endometriet, herunder en årlig ultralydsscanning, der skal udføres efter genoptagelse af menstruation i behandlingsophængsperioden.
Hvis der er en fortykkelse af endometriet, der vedvarer efter genoptagelse af menstruation i behandlingsperioden eller i mere end 3 måneder efter afslutningen af behandlingsforløbene og / eller en ændret blødningsprofil observeres (se "blødningsprofil" ") , undersøgelser, herunder endometriebiopsi, bør udføres for at udelukke andre underliggende tilstande, herunder endometrial malignitet.
I tilfælde af hyperplasi (uden atypi) anbefales overvågning i henhold til sædvanlig klinisk praksis (f.eks. Opfølgningskontrol efter 3 måneder). I tilfælde af atypisk hyperplasi skal de undersøgelser og procedurer, der kræves ved almindelig klinisk praksis, udføres.
Behandlingsforløb bør ikke overstige 3 måneder hver, da risikoen for negative virkninger på livmoderslimhinden, hvis den fortsættes uden afbrydelse af behandlingen, er ukendt.
Blødningsprofil
Patienter skal informeres om, at behandling med ulipristalacetat generelt resulterer i en signifikant reduktion i menstruationsblodtab eller amenoré inden for de første 10 dage af behandlingen. Hvis overdreven blødning vedvarer, skal patienten informere sin læge. Menstruation vil generelt gentage sig inden for 4 uger efter afslutningen af hver behandlingscyklus.
Hvis der ved gentagen intermitterende behandling, efter indledende blødningsreduktion eller amenoré, detekteres et vedvarende eller uventet ændret blødningsmønster, såsom intermenstruel blødning, bør der foretages yderligere undersøgelser af endometrium, herunder endometrial biopsi, for at udelukke andre underliggende tilstande, herunder malignitet i livmoderen.
Intermitterende gentagen behandling er blevet undersøgt i op til 4 intermitterende behandlingscyklusser.
Nyresvigt
Nyreinsufficiens forventes ikke at ændre elimineringen af ulipristalacetat væsentligt. I mangel af specifikke undersøgelser anbefales ulipristalacetat ikke til patienter med svært nedsat nyrefunktion, medmindre patienten er nøje overvåget (se pkt.4.2).
Leverinsufficiens
Der er ingen terapeutisk erfaring med ulipristalacetat hos patienter med leverinsufficiens. Leverinsufficiens forventes at ændre eliminering af ulipristalacetat, hvilket resulterer i øget eksponering (se pkt. 5.2) Denne effekt anses ikke for klinisk relevant for patienter med let nedsat leverfunktion Anvendelse af ulipristalacetat til patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion, medmindre patienten overvåges nøje (se pkt. 4.2).
Samtidig behandling
Samtidig administration af moderate (f.eks. Erythromycin, grapefrugtjuice, verapamil) eller potente (f.eks. Ketoconazol, ritonavir, nefazodon, itraconazol, telithromycin, clarithromycin) hæmmere af CYP3A4 og ulipristalacetat anbefales ikke (se pkt. 4.5).
Samtidig brug af ulipristalacetat og stærke CYP3A4-inducere (f.eks. Rifampicin, rifabutin, carbamazepin, oxcarbazepin, phenytoin, fosphenytoin, phenobarbital, primidon, perikon, efavirenz, nevirapin, langvarig brug af ritonavir) anbefales ikke (se afsnit 4.5) ).
Astmatiske patienter
Brug til kvinder med svær astma, der utilstrækkeligt kontrolleres af orale glukokortikoider, anbefales ikke.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Potentiale for andre lægemidler til at forstyrre ulipristalacetat:
Hormonale præventionsmidler
Ulipristalacetat har en steroidstruktur og fungerer som en selektiv progesteronreceptormodulator med overvejende hæmmende virkninger på progesteronreceptoren. Hormonelle og progestogene præventionsmidler reducerer derfor sandsynligvis ulipristalacetats effekt på grund af en konkurrencedygtig virkning på progesteronreceptoren. Samtidig administration af gestagenholdige lægemidler anbefales derfor ikke (se pkt. 4.4 og 4.6).
CYP3A4 -hæmmere
Efter administration af den moderate CYP3A4-hæmmer erythromycinpropionat (500 mg to gange dagligt i 9 dage) til raske frivillige, øgede ulipristalacetat Cmax og AUC henholdsvis 1,2- og 2,9-fold; den aktive metabolit af ulipristalacetat steg 1,5 gange, mens Cmax for den aktive metabolit faldt (0,52 gange ændring).
Efter administration af den kraftige CYP3A4-hæmmer ketoconazol (400 mg én gang dagligt i 7 dage) til raske frivillige, steg Cmax og AUC for ulipristalacetat henholdsvis 2 gange og 5,9 gange; AUC for den aktive metabolit af ulipristalacetat steg med 2,4- fold, mens Cmax for den aktive metabolit faldt (0,53 gange ændring).
Ingen dosisjustering er nødvendig, når ulipristalacetat administreres til patienter, der samtidig får milde CYP3A4 -hæmmere. Samtidig administration af moderate eller stærke hæmmere af CYP3A4 og ulipristalacetat anbefales ikke (se pkt. 4.4).
CYP3A4 -inducere
Administration af den stærke CYP3A4-inducer rifampicin (300 mg to gange dagligt i 9 dage) til raske frivillige reducerede Cmax og AUC for ulipristalacetat og dets aktive metabolit betydeligt med 90% eller mere og reducerede ulipristals halveringstid. Acetat 2,2 gange, svarende til et cirka 10-faldet fald i eksponeringen for ulipristalacetat. Samtidig brug af ulipristalacetat og kraftige CYP3A4-inducere (f.eks. rifampicin, rifabutin, carbamazepin, oxcarbazepin, phenytoin, fosphenytoin, phenobarbital, primidon, perikon, efavirenz, nevir langvarig brug af ritonavir) anbefales ikke (se pkt. 4.4).
Lægemidler, der påvirker pH i maven
Administration af ulipristalacetat (10 mg tabletter) i kombination med protonpumpehæmmeren esomeprazol (20 mg dagligt i 6 dage) gav en reduktion på cirka 65% i gennemsnitlig Cmax, en forsinkelse i Tmax (fra en median på 0,75 timer til 1,0 timer) og en stigning på 13% i middelværdien af AUC. Denne effekt af lægemidler, der øger pH i maven, forventes ikke at være klinisk relevant ved daglig administration af ulipristalacetat i tabletter.
Mulighed for ulipristalacetat forstyrre andre lægemidler:
Hormonale præventionsmidler
Ulipristalacetat kan forstyrre virkningen af hormonelle præventionsmidler (kun gestagener, progestogenfrigivende enheder eller kombinerede orale p-piller) og gestagener administreret af andre årsager. Samtidig administration af progestogenholdige lægemidler anbefales derfor ikke (se pkt. 4.4 og 4.6 ) Lægemidler indeholdende gestagen bør ikke tages i 12 dage efter ophør af behandling med ulipristalacetat.
P-gp-substrater
Data in vitro angiver, at ulipristalacetat kan være en hæmmer af P-gp ved klinisk relevante koncentrationer på mave-tarmvæggen under absorption.Simultan administration af ulipristalacetat og et substrat af P-gp er ikke undersøgt, og en interaktion kan ikke udelukkes. Resultaterne in vivo viser, at ulipristalacetat (administreret som en enkelt 10 mg tablet) 1,5 time før administration af P-gp-substratet fexofenadin (60 mg) ikke har nogen klinisk relevant effekt på fexofenadins farmakokinetik. Det anbefales derfor, at samtidig administration af ulipristalacetat og P-gp-substrater (f.eks. Dabigatranethhexylat, digoxin, fexofenadin) er i afstand med mindst 1,5 time.
04.6 Graviditet og amning
Kvindelig prævention
Ulipristalacetat vil sandsynligvis interagere negativt med piller, der kun indeholder gestagen, apparater, der frigiver gestagen eller kombinerede orale p-piller; Samtidig brug anbefales derfor ikke. Selvom størstedelen af de kvinder, der tager en terapeutisk dosis ulipristalacetat, udviser anovulation, anbefales det at anvende en ikke-hormonel præventionsmetode under behandlingen (se pkt. 4.4 og 4.5).
Graviditet
Ulipristalacetat er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).
Der er ingen eller begrænsede data om brugen af ulipristalacetat til gravide kvinder.
Selvom der ikke blev fundet et teratogent potentiale, er data om dyrearter utilstrækkelige til at vurdere reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).
Fodringstid
Tilgængelige toksikologiske data på dyr viste, at ulipristalacetat udskilles i mælk (for detaljer, se afsnit 5.3). Ulipristalacetat udskilles i modermælk. Virkninger på spædbørn er ikke undersøgt. Tilstedeværelsen af risici for den nyfødte kan ikke udelukkes. Ulipristalacetat er kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3 og 5.2).
Fertilitet
Størstedelen af kvinder, der tager en terapeutisk dosis ulipristalacetat, udviser anovulering, men fertilitetsniveauet, mens de tager flere doser ulipristalacetat, er ikke undersøgt.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Ulipristalacetat kan forringe evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner lidt, da mild svimmelhed er blevet observeret efter at have taget ulipristalacetat.
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Sikkerheden ved ulipristalacetat blev evalueret hos 1.053 kvinder med livmoderfibroider behandlet med 5 mg eller 10 mg ulipristalacetat under fase III -undersøgelser. Den mest almindelige effekt i kliniske forsøg var amenoré (79,2%), hvilket blev betragtet som et ønskeligt resultat for patienter (se pkt. 4.4).
Den hyppigste bivirkning var hot flash. Langt de fleste bivirkninger var milde og moderate (95,0%), forårsagede ikke seponering af lægemidlet (98,0%) og forsvandt spontant.
I denne gruppe på 1.053 kvinder blev sikkerheden ved gentagne intermitterende behandlingsforløb (hver begrænset til 3 måneder) evalueret hos 551 kvinder med livmoderfibroider behandlet med 5 eller 10 mg ulipristalacetat i to fase III -undersøgelser (inklusive 457 udsatte kvinder fire kurser intermitterende behandling), hvor lægemidlet udviste en sikkerhedsprofil, der ligner den, der kun ses med et behandlingsforløb.
Tabel over bivirkninger
Baseret på samlede data fra fire fase III -undersøgelser hos patienter med livmoderfibroider behandlet i 3 måneder, blev følgende bivirkninger rapporteret. Bivirkningerne anført nedenfor er klassificeret efter hyppighed og efter systemorgan. Inden for hver frekvensklasse er bivirkninger angivet i faldende sværhedsgrad.Frekvenser defineres som meget almindelige (≥1 / 10), almindelige (≥1 / 100 til
* se afsnittet "Beskrivelse af nogle bivirkninger"
** det bogstavelige udtryk "mildt hårtab" er blevet kodificeret med udtrykket "alopecia"
Ved sammenligning af gentagne behandlingsforløb var hyppigheden af bivirkninger generelt lavere i efterfølgende behandlingscyklusser end i det første forløb, og hver bivirkning var mindre hyppig eller forblev i samme frekvenskategori (undtagen dyspepsi, der blev klassificeret som ualmindelig i behandlingscyklus 3 som det forekom hos en patient).
Beskrivelse af nogle bivirkninger
Fortykkelse af endometrium
Hos 10-15% af patienterne blev fortykkelse af endometriet (> 16 mm ved ultralyd eller MR ved behandlingens afslutning) observeret med ulipristalacetat i slutningen af det første 3-måneders behandlingsforløb. Af endometriet var mindre hyppigt ( Henholdsvis 4,9% og 3,5% af patienterne ved afslutningen af den anden og fjerde behandlingscyklus) Fortykkelsen af endometriet forsvinder, når behandlingen stoppes, og menstruationscyklussen genoptages.
Endvidere betegnes de reversible ændringer af endometriet PAEC og adskiller sig fra endometrial hyperplasi. Ved afsendelse af hysterektomi eller endometriebiopsiprøver til histologisk undersøgelse skal patologen informeres om, at patienten har taget ulipristalacetat (se pkt. 4.4 og 5.1).
Hot flush
Hot flashes blev rapporteret af 8,1% af patienterne, men hyppigheden var forskellig fra forsøg til forsøg. I den aktive komparatorstyrede undersøgelse var satserne 24% (10,5% moderate eller svære) med ulipristalacetat og 60,4% (39,6% moderat eller svær ) for leuprorelin-behandlede patienter. I det placebokontrollerede studie var hot flash-hastigheden 1,0% for ulipristalacetat og 0% for placebo. I den første 3-måneders behandlingscyklus af de to langsigtede fase III-forsøg var frekvensen henholdsvis 5,3% og 5,8% med ulipristalacetat.
Hovedpine
Hovedpine af mild eller moderat sværhedsgrad blev rapporteret af 5,8% af patienterne.
Ovariecyste
Funktionelle ovariecyster blev observeret under og efter behandling hos 1,0% af patienterne; i de fleste tilfælde forsvandt cysterne spontant inden for få uger.
Livmoderblødning
Patienter med kraftig menstruationsblødning på grund af livmoderfibroider risikerer overdreven blødning, hvilket kan kræve operation.Enkelte tilfælde er blevet rapporteret under behandling med ulipristalacetat og inden for 2-3 måneder efter behandling med ulipristalacetat.
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør kontinuerlig overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance.Professionelle sundhedspersoner anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem. I "bilag V .
04.9 Overdosering
Erfaring med overdosering af ulipristalacetat er dårlig.
Et begrænset antal forsøgspersoner fik enkeltdoser af lægemidlet op til 200 mg og daglige doser på 50 mg i 10 på hinanden følgende dage uden at observere alvorlige eller alvorlige bivirkninger.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: kønshormoner og modulatorer i kønssystemet, progesteronreceptormodulatorer.
ATC -kode: G03XB02.
Ulipristalacetat er en oralt aktiv syntetisk selektiv progesteronreceptormodulator karakteriseret ved en vævsspecifik partiel antagonistisk virkning mod progesteron.
Endometrium
Ulipristalacetat har en direkte effekt på endometriet. Hvis den daglige administration af en dosis på 5 mg startes i løbet af en menstruationscyklus, vil de fleste mennesker (inklusive patienter med myoma) afslutte deres første menstruation, men vil ikke have den næste periode før i slutningen behandling Når behandlingen med ulipristalacetat er stoppet, genoptages menstruationscyklussen normalt inden for 4 uger.
Den direkte virkning på endometrium forårsager specifikke histologiske ændringer af denne kategori af lægemidler og defineret PAEC. Typisk er det histologiske aspekt et inaktivt og svagt prolifererende epitel forbundet med asymmetri af stromal og epitelvækst, der producerer fremtrædende kirtler med cystisk dilatation og kombineret østrogen ( mitotiske) og progestin (sekretoriske) epitelvirkninger. Dette mønster blev observeret hos cirka 60% af patienterne behandlet med ulipristalacetat i 3 måneder. Disse ændringer er reversible efter behandlingens ophør. Disse ændringer bør ikke forveksles med endometriehyperplasi.
Omkring 5% af patienter med reproduktiv alder med tung menstruation har en endometrietykkelse større end 16 mm. Hos cirka 10-15% af patienterne behandlet med ulipristalacetat kan endometriet blive tykkere (> 16 mm) i løbet af det første 3-måneders behandlingsforløb.I tilfælde af gentagne behandlingsforløb blev hyppigheden af endometrieltykkelse fundet mindre (4,9 % af patienterne efter det andet behandlingsforløb og 3,5% efter det fjerde behandlingsforløb). Fortykkelsen forsvinder efter afbrydelse af behandlingen og genoptagelse af menstruation. I tilfælde af at fortykkelse af endometrium vedvarer efter genoptagelse af menstruation i behandlingsophængsperioden eller efter de 3 måneder efter behandlingscyklussernes afslutning, kan det være nødvendigt at foretage yderligere undersøgelser i henhold til sædvanlig klinisk praksis for at udelukke andre underliggende patologier .
Fibromer
Ulipristalacetat udøver en direkte virkning på fibroider, der reducerer deres størrelse ved at hæmme celleproliferation og inducere apoptose.
Hypofyse
En daglig dosis på 5 mg ulipristalacetat hæmmer ægløsning hos de fleste patienter, hvilket indikeres ved konstante progesteronniveauer omkring 0,3 ng / ml.
En daglig dosis på 5 mg ulipristalacetat undertrykker delvist FSH-niveauer, men serum-østradiolniveauer opretholdes i midten af follikulært område hos de fleste patienter og ligner niveauer, der findes hos patienter, der får placebo.
Ulipristalacetat påvirker ikke serum TSH-, ACTH- eller prolactinniveauer.
Klinisk effekt og sikkerhed
Pre-operativ brug:
Effekten af faste doser ulipristalacetat 5 mg og 10 mg én gang dagligt blev evalueret i to 13-ugers randomiserede, dobbeltblinde fase 3-undersøgelser hos patienter med tung menstruation forbundet med livmoderfibroider. Undersøgelse 1 var dobbeltblindet, placebokontrolleret Patienter i dette forsøg forventedes at være anæmiske ved studiestart (Hb jern ved mund, 80 mg Fe ++ plus undersøgelsesmedicin. Undersøgelse 2 omfattede en aktiv komparator, 3,75 mg leuprorelin administreret en gang om måneden med en intramuskulær injektion. En dobbelt placebo blev brugt til at opretholde blindet undersøgelse 2. I begge undersøgelser blev menstruationsblodtab vurderet ved hjælp af diagrammet for vurdering af blødning, PBAC) En PBAC -værdi> 100 i de første 8 dage af menstruationen blev betragtet som tegn på overdreven menstruationstab.
I undersøgelse 1 blev der observeret en statistisk signifikant forskel i reduktionen i menstruationsblodtab til fordel for patienter behandlet med ulipristalacetat sammenlignet med placebo (se tabel 1 nedenfor), hvilket resulterede i en hurtigere og mere effektiv korrektion af anæmi. Sammenlignet med jern alene. På samme måde viste patienter behandlet med ulipristalacetat en større reduktion i størrelsen af myomer på MR.
I undersøgelse 2 var reduktionen i menstruationsblodtab ens hos patienter behandlet med ulipristalacetat og den gonadotropinfrigivende hormon (leuprorelin) agonist. De fleste patienter behandlet med ulipristalacetat stoppede med at miste blod inden for den første behandlingsuge (amenoré).
Størrelsen af de tre største myomer blev vurderet med ultralyd i slutningen af behandlingen (uge 13) og i yderligere 25 uger uden behandling hos patienter, der ikke gennemgik hysterektomi eller myomektomi.Reduktionen i myomas størrelse blev generelt opretholdt i denne opfølgningsperiode hos patienter behandlet med ulipristalacetat, mens der opstod en vis genvækst hos patienter behandlet med leuprorelin.
Tabel 1: Resultater af primære effektvurderinger og nogle sekundære effektvurderinger i fase III -undersøgelser
a I undersøgelse 1 blev ændring fra baseline i det totale myomvolumen målt ved MR. I undersøgelse 2 blev volumenændringen af de tre største myomer målt ved ultralyd. Fede værdier i de skraverede felter angiver en signifikant forskel i sammenligninger mellem ulipristalacetat og kontrollen. Disse forskelle var altid til fordel for ulipristalacetat.
P-værdier: 1 =
Intermitterende gentagen brug:
Effekten af gentagne behandlingsforløb med faste doser ulipristalacetat 5 mg eller 10 mg én gang dagligt blev evalueret i to fase 3-undersøgelser, der analyserede op til 4 intermitterende 3-måneders behandlingscyklusser hos patienter med meget tung menstruation forbundet med livmoderfibroider. Undersøgelse 3 var et åbent studie, der evaluerede 10 mg ulipristalacetat, hvor hver 3-måneders behandling blev fulgt af 10 dages dobbeltblindet progestogen eller placebo-behandling.Undersøgelse 4 var et randomiseret klinisk forsøg med dobbeltblind undersøgelse, der evaluerede ulipristalacetat 5 eller 10 mg.
Undersøgelser 3 og 4 viste effekt ved at kontrollere symptomerne på livmoderfibroider (f.eks. Uterin blødning) og reducere størrelsen af fibroid efter 2 og 4 behandlingsforløb.
I studie 3 blev behandlingseffekt påvist for længere end 18 måneders gentagen intermitterende behandling (4 kurser à 10 mg en gang dagligt); 89,7% af patienterne havde amenoré ved afslutningen af behandlingsforløbet 4.
I studie 4 havde 61,9% og 72,7% af patienterne amenoré ved afslutningen af behandlingscyklusser 1 og 2 kombineret (henholdsvis 5 mg dosis og 10 mg dosis p = 0,032); 48,7% og 60,5% af patienterne havde amenoré ved afslutningen af alle fire behandlingscykler (henholdsvis 5 mg dosis og 10 mg dosis p = 0,027). Ved afslutningen af behandlingscyklus 4 havde 158 forsøgspersoner (69,6%) og 164 forsøgspersoner (74,5%) amenoré med henholdsvis 5 mg og 10 mg dosis (p = 0,290).
Tabel 2: Resultater af primære effektvurderinger og nogle sekundære effektvurderinger i langsigtede fase III-undersøgelser
en vurdering af behandlingscyklus 2 svarer til behandlingscyklus 2 plus en menstruationsblødning.
b Patienter, for hvem der manglede data, blev ekskluderet fra analysen.
c N og% inkluderer tilbagetrukne patienter
Kontrolleret blødning blev defineret som ingen episoder med kraftig blødning og maksimalt 8 dages blødning (eksklusive pletdage) i løbet af de sidste to måneder af et behandlingsforløb.
Endometrial fund:
I alle fase III -undersøgelser, herunder intermitterende gentagne behandlingsstudier, blev der i alt observeret 7 tilfælde af hyperplasi hos 789 patienter med tilstrækkelige biopsier (0,89%). I langt de fleste tilfælde vendte endometriet spontant tilbage til det normale efter genoptagelse af menstruation i behandlingsperioden.Forekomsten af hyperplasi steg ikke ved gentagne behandlingsforløb. Den observerede hyppighed svarer til kontrolgruppernes og prævalensen rapporteret i litteraturen for symptomatiske præmenopausale kvinder i denne aldersgruppe (gennemsnit på 40 år).
Det Europæiske Lægemiddelagentur har frafaldet forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med Esmya i alle undergrupper af den pædiatriske population af livmoderfibroider (se afsnit 4.2 for information om pædiatrisk brug).
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Efter oral administration af en enkelt 5 eller 10 mg dosis absorberes ulipristalacetat hurtigt med Cmax på 23,5 ± 14,2 ng / ml og 50,0 ± 34,4 ng / ml cirka 1 time efter l "indtagelse og med AUC0-∞ på 61,3 ± 31,7 ng.h / ml og 134,0 ± 83,8 ng.h / ml. Ulipristalacetat omdannes hurtigt til en farmakologisk aktiv metabolit med Cmax på 9,0 ± 4,4 ng / ml og 20,6 ± 10,9 ng / ml, igen cirka 1 time efter indtagelse og AUC0-∞ på henholdsvis 26,0 ± 12,0 ng.h / ml og 63, 6 ± 30,1 ng.h / ml.
Administration af ulipristalacetat (30 mg tablet) ledsaget af en fedtfattig morgenmad resulterede i en reduktion i gennemsnitlig Cmax på cirka 45%, en forsinkelse i Tmax (median 0,75 til 3 timer) og en 25% stigning i middelværdien af AUC0-∞ sammenlignet med dosering i fastende tilstand. Lignende resultater blev opnået for den aktive mono-N-desmethylmetabolit. Denne kinetiske effekt af mad forventes ikke at være klinisk relevant ved daglig administration af ulipristalacetat -tabletter.
Fordeling
Ulipristalacetat binder stærkt (> 98%) til plasmaproteiner, herunder albumin, alfa-1-syreglycoprotein, højdensitetslipoprotein og lavdensitetslipoprotein.
Ulipristalacetat og dets aktive mono-N-demethylerede metabolit udskilles i modermælk med et mælk / plasma AUCt-forhold på 0,74 ± 0,32 for ulipristalacetat.
Biotransformation / eliminering
Ulipristalacetat omdannes hurtigt til dets mono-N-demethylerede og efterfølgende til dets di-N-demethylerede metabolitter. Dataene in vitroangiver, at denne omdannelse hovedsageligt medieres af cytochrom P450 isoform 3A4 (CYP3A4) .Den primære eliminationsvej er via fæces og mindre end 10% udskilles i urinen.Den estimerede halveringstid for ulipristalacetat i plasma efter en enkelt Dosis på 5 eller 10 mg anslås at være cirka 38 timer med en gennemsnitlig oral clearance (CL / F) på cirka 100 L / t.
Dataene in vitro angiver, at ulipristalacetat og dets aktive metabolit ikke hæmmer CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4, og de inducerer heller ikke CYP1A2 ved klinisk relevante koncentrationer. Derfor er det usandsynligt, at ulipristalacetat ændrer clearance af lægemidler, der metaboliseres af disse enzymer.
Dataene in vitro angiver, at ulipristalacetat og dets aktive metabolit ikke er substrater for P-gp (ABCB1).
Særlige populationer
Farmakokinetiske undersøgelser af ulipristalacetat er ikke blevet udført hos kvinder med nedsat nyre- eller leverfunktion. På grund af CYP -medieret metabolisme forventes leverinsufficiens at ændre elimineringen af ulipristalacetat, hvilket resulterer i øget eksponering (se pkt. 4.2 og 4.4).
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Ikke-kliniske data afslører ingen særlig fare for mennesker baseret på konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet og gentoksicitet ved gentagne doser.
De fleste af resultaterne opnået i generelle toksicitetsundersøgelser relaterede til virkning på progesteronreceptorer (og højere koncentrationer på glucocorticoidreceptorer) og viste antiprogesteronaktivitet ved eksponeringer svarende til terapeutiske niveauer. I et 39-ugers studie på cynomolgus aber var PAEC-lignende histologiske ændringer noteret ved lave doser.
På grund af sin virkningsmekanisme har ulipristalacetat en embryoletal virkning hos rotter, kaniner (ved gentagne doser over 1 mg / kg), marsvin og aber. Der er ingen data om menneskets embryos sikkerhed. Ved doser, der var lave nok til at opretholde drægtighed hos dyrearter, blev der ikke observeret noget teratogent potentiale.
Reproduktionsundersøgelser udført på rotter i doser som f.eks. Til frembringelse af eksponering svarende til den dosis, der blev anvendt hos mennesker, viste ingen tegn på fertilitetsskader forårsaget af ulipristalacetat hos behandlede dyr eller i afkom fra behandlede hunner.
Kræftfremkaldende undersøgelser (hos rotter og mus) viste, at ulipristalacetat ikke er kræftfremkaldende.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Mikrokrystallinsk cellulose
Mannitol
Croscarmellosenatrium
Talc
Magnesiumstearat
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode
3 år.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Opbevar vablerne i den ydre karton for at beskytte medicinen mod lys.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Al / PVC / PE / PVDC eller Al / PVC / PVDC blister.
Pakninger med 28, 30 og 84 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ingen særlige instruktioner.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Gedeon Richter Plc.
Gyömroi út 19-21.
1103 Budapest
Ungarn
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU/1/12/750/001
042227013
EU/1/12/750/002
042227025
EU/1/12/750/003
042227037
EU/1/12/750/004
042227049
EU/1/12/750/005
042227052
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 23. februar 2012
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
D.CCE maj 2015
