Aktive ingredienser: Abiraterone (Abiraterone acetat)
ZYTIGA 250 mg tabletter
Hvorfor bruges Zytiga? Hvad er det for?
ZYTIGA indeholder et lægemiddel kaldet abirateronacetat. Det bruges til behandling af prostatakræft hos voksne mænd, der har spredt sig til andre dele af kroppen. ZYTIGA stopper kroppen fra at lave testosteron, hvilket kan bremse væksten af prostatakræft.
Når du tager denne medicin, vil din læge også ordinere en anden medicin kaldet prednison eller prednisolon. Denne medicin bruges til at reducere muligheden for at have forhøjet blodtryk, for meget vand i kroppen (væskeretention) eller lave blodniveauer af et kemikalie kendt som kalium.
Kontraindikationer Når Zytiga ikke bør bruges
Tag ikke ZYTIGA
- hvis du er allergisk over for abirateronacetat eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i afsnit 6).
- hvis du er kvinde, især hvis du er gravid. Brug af ZYTIGA er kun indiceret til mænd.
- hvis du har alvorlig leverskade.
Tag ikke denne medicin, hvis nogen af disse gælder for dig. Spørg din læge eller apoteket, før du tager denne medicin, hvis du er i tvivl.
Forholdsregler ved brug Det, du skal vide, før du tager Zytiga
Tal med din læge eller apotek, før du tager denne medicin:
- hvis du har leverproblemer
- hvis du har fået at vide, at du har forhøjet blodtryk eller hjertesvigt eller lavt kaliumindhold i dit blod (et lavt kaliumindhold kan øge risikoen for hjerterytmeproblemer)
- hvis du nogensinde har haft andre problemer med dit hjerte eller dine blodkar
- hvis du har uregelmæssig eller hurtig hjerterytme
- hvis du er forpustet
- hvis du hurtigt har taget på i vægt
- hvis du har hævelse af dine fødder, ankler eller ben
- hvis du tidligere har taget et lægemiddel kaldet ketoconazol mod prostatakræft
- om behovet for at tage dette lægemiddel med prednison eller prednisolon
- om de mulige virkninger på knoglerne
- hvis du har et højt blodsukker.
Fortæl det til din læge, hvis du har fået at vide, at du har problemer med dit hjerte eller dine blodkar, herunder hjerterytmeproblemer (arytmi), eller hvis du behandles med medicin mod disse tilstande.
Fortæl det til din læge, hvis du har gul hud eller øjne, mørk urin eller alvorlig kvalme eller opkastning, da det kan være tegn eller symptomer på leverproblemer. Sjældent kan der opstå et problem med leverfunktionen (kaldet akut leversvigt), hvilket kan føre til døden.
Nedsatte røde blodlegemer, nedsat sexlyst (libido), muskelsvaghed og / eller muskelsmerter kan forekomme.
Hvis du ikke er sikker på, om et af ovenstående punkter gælder for dig, skal du tale med din læge eller apotek, før du tager denne medicin.
Blodovervågning
ZYTIGA kan påvirke leveren og har muligvis ikke symptomer. Når du tager denne medicin, vil din læge med jævne mellemrum teste blod for at kontrollere, om ZYTIGA påvirker leveren.
Børn og unge
Lægemidlet er ikke indiceret til børn og unge. Hvis ZYTIGA ved et uheld indtages af et barn eller en ung, skal du straks gå til hospitalet og tage indlægssedlen med dig for at vise lægen på skadestuen.
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre virkningen af Zytiga
Spørg din læge eller apotek, før du tager medicin.
Fortæl det til din læge eller apotek, hvis du tager anden medicin eller har brugt det for nylig. Dette er vigtigt, fordi ZYTIGA kan øge virkningen af nogle lægemidler, herunder hjertemedicin, beroligende medicin, urtemedicin (f.eks. Perikon) og andre. Din læge kan beslutte at ændre dosis af disse lægemidler. Nogle lægemidler kan også øge eller reducere virkningerne af ZYTIGA, som kan føre til bivirkninger, eller at ZYTIGA muligvis ikke virker så godt som det burde.
Andre lægemidler taget sammen med ZYTIGA
Androgen deprivation behandling kan øge risikoen for hjerterytmeproblemer.
Fortæl det til din læge, hvis du tager medicin:
- bruges til behandling af hjerterytmeproblemer (fx kinidin, procainamid, amiodaron og sotalol);
- kendt for at øge risikoen for hjerterytmeproblemer [f.eks. metadon (bruges til at lindre smerter og til behandling af stofmisbrug), moxifloxacin (et antibiotikum), antipsykotika (bruges til alvorlig psykisk sygdom)].
ZYTIGA sammen med mad
- Denne medicin må ikke tages sammen med mad (se afsnittet "Brug af denne medicin").
- Brug af ZYTIGA sammen med mad kan forårsage bivirkninger.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Graviditet og amning
Brug af ZYTIGA er ikke indiceret til kvinder.
- Denne medicin kan forårsage fosterskader, når den tages af gravide kvinder.
- Gravide kvinder eller gravide bør bære handsker, hvis de skal røre ved eller håndtere ZYTIGA.
- Hvis du har sex med en kvinde i den fertile alder, skal du bruge kondom og en anden "effektiv prævention. Hvis du har sex med en gravid kvinde, skal du bruge kondom for at beskytte fosteret."
Kørsel og brug af maskiner
Det er usandsynligt, at denne medicin påvirker din evne til at køre bil og bruge værktøj eller maskiner.
ZYTIGA indeholder lactose og natrium
- ZYTIGA indeholder lactose (en sukkertype). Hvis din læge har fortalt dig, at du ikke tåler nogle sukkerarter, skal du kontakte din læge, inden du tager dette lægemiddel.
- Dette lægemiddel indeholder cirka 27 mg natrium i en daglig dosis på fire tabletter. Dette bør tages i betragtning hos patienter på en reduceret natriumdiæt.
Dosis, metode og administrationstidspunkt Sådan bruges Zytiga: Dosering
Tag altid denne medicin nøjagtigt efter lægens anvisning. Kontakt din læge eller apotek, hvis du er i tvivl.
Hvor meget skal man tage
Den anbefalede dosis er 1.000 mg (fire tabletter) en gang dagligt.
Tager denne medicin
- Tag denne medicin gennem munden.
- Tag ikke ZYTIGA sammen med mad.
- Tag ZYTIGA mindst to timer efter et måltid, og spis ikke noget i mindst en "time efter indtagelse af ZYTIGA (se afsnit 2" ZYTIGA sammen med mad ").
- Synk tabletterne hele med lidt vand.
- Tab ikke tabletterne.
- ZYTIGA tages sammen med et lægemiddel kaldet prednison eller prednisolon. Tag prednison eller prednisolon nøjagtigt efter din læges instruktioner.
- Du skal tage prednison eller prednisolon hver dag, mens du tager ZYTIGA.
- Mængden af prednison eller prednisolon skal muligvis ændres i en nødsituation. Din læge vil rådgive dig, hvis du skal ændre mængden af prednison eller prednisolon, du tager. Stop ikke med at tage prednison eller prednisolon, medmindre din læge fortæller dig det.
Din læge kan også ordinere anden medicin, mens du tager ZYTIGA og prednison eller prednisolon.
Hvis du har glemt at tage ZYTIGA
- Hvis du har glemt at tage ZYTIGA eller prednison eller prednisolon, skal du tage din sædvanlige dosis dagen efter.
- Hvis du har glemt at tage ZYTIGA eller prednison eller prednisolon i mere end et døgn, skal du tale med din læge uden at vente for længe.
Hvis du holder op med at tage ZYTIGA
Stop ikke med at tage ZYTIGA eller prednison eller prednisolon, medmindre din læge fortæller dig det.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af dette lægemiddel.
Overdosering Hvad skal jeg gøre, hvis du har taget for meget Zytiga
Hvis du har taget for meget ZYTIGA, skal du tale med din læge eller straks gå til et hospital.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Zytiga
Ligesom al anden medicin kan denne medicin forårsage bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Hvis du bemærker nogen af de bivirkninger, der er anført i denne indlægsseddel, skal du stoppe med at tage ZYTIGA og straks kontakte en læge:
- muskelsvaghed, muskelspasmer eller en bankende hjerteslagsfornemmelse (hjertebanken). Disse kan være tegn på et lavt kaliumindhold i blodet.
Andre bivirkninger omfatter:
Meget almindelig (kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 patienter)
Væske i ben eller fødder, lave kaliumniveauer i blodet, forhøjet blodtryk, urinvejsinfektion, diarré.
Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter)
Høje fedtindhold i blodet, øgede leverfunktionstest, brystsmerter, hjerterytmeforstyrrelser, hjertesvigt, hurtig hjerterytme, alvorlig infektion kaldet sepsis, knoglebrud, fordøjelsesbesvær, blod i urinen, udslæt.
Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)
Problemer med binyrerne (relateret til salt- og vandproblemer), muskelsvaghed og / eller muskelsmerter.
Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 patienter)
Lungeirritation (også kaldet allergisk alveolitis). Problemer med leverfunktionen (også kaldet akut leversvigt).
Ikke kendt (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data)
Hjerteanfald, ændringer i EKG - elektrokardiogram (QT -forlængelse).
Knogletab kan forekomme hos mænd, der behandles for prostatakræft. ZYTIGA i kombination med prednison eller prednisolon kan øge knogletab.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, der ikke er anført i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte via det nationale rapporteringssystem anført i tillæg V. Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give mere information om sikkerheden ved dette lægemiddel.
Udløb og opbevaring
- Opbevar denne medicin utilgængeligt for børn.
- Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på kartonen og flasken. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i denne måned.
- Opbevares under 30 ° C.
- Smid ikke medicin i vand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
Deadline "> Andre oplysninger
Hvad ZYTIGA indeholder
- Den aktive ingrediens er abirateronacetat. Hver tablet indeholder 250 mg abirateronacetat.
- Øvrige indholdsstoffer er mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, lactosemonohydrat; magnesiumstearat, povidon (K29 / K32), vandfri kolloid silica og natriumlaurylsulfat (se afsnit 2 "ZYTIGA indeholder lactose og natrium").
Beskrivelse af hvordan ZYTIGA ser ud og pakningens indhold
- ZYTIGA tabletter er ovale, hvide til råhvide i farve, præget med "AA250" på den ene side.
- Tabletterne leveres i en plastflaske med en børnesikret plastlukning. Hver flaske indeholder 120 tabletter. Hver æske indeholder en flaske.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN -
ZYTIGA 250 MG TABLETTER
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING -
Hver tablet indeholder 250 mg abirateronacetat.
Hjælpestoffer med kendte virkninger
Hver tablet indeholder 189 mg lactose og 6,8 mg natrium.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1.
03.0 LÆGEMIDDELFORM -
Tablet
Hvide til råhvide, ovale tabletter (15,9 mm lange x 9,5 mm brede), præget med AA250 på den ene side.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER -
04.1 Terapeutiske indikationer -
ZYTIGA er indiceret sammen med prednison eller prednisolon for:
• behandling af metastatisk kastrationsresistent prostatakræft hos asymptomatiske eller let symptomatiske voksne mænd efter svigt i androgenmangelbehandling, og for hvem kemoterapi endnu ikke er klinisk indiceret (se pkt. 5.1).
• behandling af metastatisk kastrationsresistent prostatakræft hos voksne mænd, hvis sygdom har udviklet sig under eller efter et docetaxelbaseret kemoterapiregime.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde -
Denne medicin bør ordineres af en læge med erfaring i brug af kræftbehandlinger.
Dosering
Den anbefalede dosis er 1.000 mg (fire 250 mg tabletter), der skal tages på tom mave som en enkelt daglig dosis (se "Indgivelsesmåde" nedenfor). Indtagelse af tabletterne med mad resulterer i en stigning i systemisk eksponering for abirateron (se afsnit 4.5 og 5.2).
ZYTIGA bør tages med en lav dosis prednison eller prednisolon. Den anbefalede dosis prednison eller prednisolon er 10 mg dagligt.
Medicinsk kastration med en analog af gonadotropinfrigivende faktor (luteiniserende hormonfrigivende hormon, LHRH) bør fortsættes under behandling hos patienter, der ikke er kirurgisk kastrerede.
Inden behandlingen påbegyndes, skal serumtransaminase -niveauer måles hver anden uge i de første tre måneders behandling og derefter hver måned. Overvåg blodtryk, serumkalium og væskeretention månedligt (se pkt. 4.4). Patienter med en betydelig risiko for kongestiv hjertesvigt bør imidlertid monitoreres hver anden uge i de første tre måneders behandling og derefter månedligt (se pkt. 4.4).
Overvej at opretholde kaliumniveauer ≥ 4,0 mM hos patienter med allerede eksisterende hypokaliæmi eller hos dem, der udvikler hypokaliæmi under behandling med ZYTIGA.
For patienter, der udvikler grad ≥ 3-toksiciteter, herunder hypertension, hypokaliæmi, ødem og andre ikke-mineralokortikoide toksiciteter, bør behandlingen afbrydes og passende behandling indledes. Behandling med ZYTIGA bør ikke genoptages, før symptomer på toksicitet er reduceret til grad 1 eller baseline.
Hvis en daglig dosis ZYTIGA, prednison eller prednisolon glemmes, skal behandlingen genoptages dagen efter med den sædvanlige daglige dosis.
Levertoksicitet
Hos patienter, der udvikler hepatotoksicitet under behandlingen (stigning i alaninaminotransferase [ALT] eller aspartataminotransferase [ASAT] med mere end 5 gange den øvre grænse for normal [ULN]), skal behandlingen stoppes med det samme (se pkt. 4.4). Genoptagelse af behandlingen, efter at patientens leverfunktionstestværdier er vendt tilbage til baseline, kan udføres med en reduceret dosis på 500 mg (to tabletter) en gang dagligt. Hos patienter, der gennemgår genbehandling, skal serumtransaminase-niveauer overvåges mindst hver anden uge i tre måneder og derefter hver måned. Skulle hepatotoksicitet gentage sig med den reducerede dosis på 500 mg pr. Dag, behandlingen skal stoppes.
Hvis patienter udvikler alvorlig hepatotoksicitet på noget tidspunkt under behandlingen (ALAT eller ASAT 20 gange ULN), skal behandlingen afbrydes, og patienterne må ikke genbehandles.
Nedsat leverfunktion
Hos patienter med eksisterende let nedsat leverfunktion, Child-Pugh klasse A, er dosisjustering ikke nødvendig.
Moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B) resulterer i en cirka fire gange stigning i systemisk eksponering for abirateron efter enkelt orale doser af abirateronacetat 1.000 mg (se pkt. 5.2). Der er ingen kliniske data og sikkerhedsdata. Effekt af flere doser af abirateronacetat, når det administreres til patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child-Plugh klasse B eller C). Der kan ikke forventes dosisjustering. Brug af ZYTIGA bør overvejes med forsigtighed hos patienter med moderat nedsat leverfunktion, hvor fordelen klart skal opveje den mulige risiko (se pkt. 4.2 og 5.2). ZYTIGA bør ikke anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).
Nedsat nyrefunktion
Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2). Der er imidlertid ingen klinisk erfaring hos patienter med prostatakræft og alvorligt nedsat nyrefunktion. Forsigtighed tilrådes hos disse patienter (se pkt. 4.4).
Pædiatrisk population
Der er ingen indikation for en specifik anvendelse af ZYTIGA i den pædiatriske population.
Indgivelsesmåde
ZYTIGA er til oral brug.
Tabletterne skal tages mindst to timer efter et måltid, og der må ikke indtages mad i mindst en time efter, at tabletterne er taget. Tabletterne skal synkes hele med lidt vand.
04.3 Kontraindikationer -
- Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.
- Kvinder, der er gravide eller i den fertile alder (se pkt. 4.6).
• Alvorligt nedsat leverfunktion [Child-Plugh klasse C skala (se afsnit 4.2, 4.4 og 5.2)].
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug -
Hypertension, hypokaliæmi, væskeretention og hjertesvigt forårsaget af et overskud af mineralokortikoider
ZYTIGA kan forårsage hypertension, hypokaliæmi og væskeretention (se pkt. 4.8) som en konsekvens af de øgede mineralocorticoidniveauer forårsaget af CYP17 -hæmning (se pkt.5.1). Samtidig administration af et kortikosteroid hæmmer aktiviteten af adrenokortikotropt hormon (ACTH), hvilket resulterer i en reduktion i forekomsten og sværhedsgraden af disse bivirkninger. Forsigtighed anbefales ved behandling af patienter med underliggende kliniske tilstande, der kan blive kompromitteret af en stigning i blodtrykket , fra hypokaliæmi (f.eks. dem, der behandles med hjerteglykosider) eller væskeretention (f.eks. personer med hjertesvigt), med alvorlig eller ustabil angina pectoris, nyligt myokardieinfarkt eller ventrikulær arytmi, og personer med nedsat nyrefunktion.
ZYTIGA bør anvendes med forsigtighed til patienter med en historie med hjerte -kar -sygdomme. Kliniske fase 3 -forsøg udelukkede patienter med ukontrolleret hypertension, klinisk signifikant hjertesygdom, der fremgår af myokardieinfarkt, eller atherotrombotiske hændelser inden for de sidste 6 måneder, alvorlig eller ustabil angina eller hjertesvigt klasse III eller IV i New York Heart Association (NYHA) (undersøgelse 301) eller klasse II - IV hjertesvigt (undersøgelse 302) eller måling af hjerteudstødningsfraktion atrieflimren eller andre hjertearytmier, der kræver medicinsk behandling. Sikkerhed hos patienter med venstre ventrikulær udstødningsfraktion (LVEF)
Inden behandling af patienter med en betydelig risiko for kongestivt hjertesvigt (f.eks. Hjertesvigt, ukontrolleret hypertension eller hjertehændelser som iskæmisk hjertesygdom), bør du overveje at få en evaluering af hjertefunktionen (f.eks. Ekkokardiogram). Før behandling med ZYTIGA skal behandles for hjerte svigt og optimeret hjertefunktion. Hypertension, hypokaliæmi og væskeretention bør korrigeres og kontrolleres. Under behandlingen skal blodtryk, serumkalium og væskeretention (vægtøgning, perifert ødem) og andre tegn og symptomer på kongestivt hjertesvigt overvåges hver gang 2 uger i 3 måneder og derefter månedligt og korrigeret for abnormiteter. Forlængelse af QT -intervallet er observeret hos patienter med hypokaliæmi i forbindelse med ZYTIGA -behandling. Evaluer hjertefunktionen som klinisk indiceret, initier passende behandling og overvej at afbryde denne behandling i tilfælde af signifikant fald i hjertefunktionen (se pkt. 4.2).
Levertoksicitet og nedsat leverfunktion
Markerede forhøjelser af leverenzymer, der fører til afbrydelse af behandlingen eller dosisændring, er blevet observeret i kontrollerede kliniske forsøg (se pkt. 4.8) Serumtransaminase -niveauer skal måles hver anden uge før behandlingens start. I de første tre måneders behandling og hver måned derefter. Hvis kliniske tegn og symptomer, der tyder på hepatotoksicitet, udvikles, skal serumtransaminaser måles øjeblikkeligt. Hvis ALT eller ASAT til enhver tid skulle øge 5-fold l "ULN, skal behandlingen stoppes med det samme, og leverfunktionen skal overvåges nøje. . Behandlingen kan først genoptages med en reduceret dosis, efter at patientens leverfunktionstestværdier er vendt tilbage til baseline (se pkt.4.2).
Hvis patienter på noget tidspunkt under behandlingen udvikler alvorlig hepatotoksicitet (ALAT- eller ASAT-stigning på 20 gange ULN), skal behandlingen afbrydes, og sådanne patienter bør ikke genbehandles.
Patienter med aktiv eller symptomatisk viral hepatitis blev udelukket fra kliniske undersøgelser; derfor er der ingen data, der understøtter brugen af ZYTIGA i denne population.
Der er ingen data om den kliniske sikkerhed og effekt af flere doser abirateronacetat, når det administreres til patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child-Plugh klasse B eller C.) Anvendelse af ZYTIGA bør evalueres med forsigtighed hos patienter. moderat nedsat leverfunktion, hvor fordelen klart skal opveje den mulige risiko (se pkt. 4.2 og 5.2). ZYTIGA må ikke anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).
Efter markedsføring har der været sjældne rapporter om akut leversvigt og fulminant hepatitis, nogle med dødelig udgang (se pkt.4.8).
Afbrydelse af kortikosteroid administration og behandling af stressende situationer
Forsigtighed og overvågning for binyrebarkinsufficiens anbefales, hvis patienter afbryder prednison- eller prednisolonbehandling.Hvis ZYTIGA fortsætter efter seponering af kortikosteroider, skal patienter overvåges for symptomer på mineralokortikoidoverskud (se oplysninger ovenfor).
Hos patienter på prednison eller prednisolon, der er udsat for usædvanlig stress, kan det anbefales at øge dosis af kortikosteroider før, under og efter den stressende situation.
Knogletæthed
Et fald i knogletæthed kan forekomme hos mænd med metastatisk fremskreden prostatakræft (kastrationsresistent prostatakræft). Anvendelsen af ZYTIGA i kombination med et glukokortikoid kan forstærke denne effekt.
Tidligere brug af ketoconazol
Prostatakræftpatienter, der tidligere blev behandlet med ketoconazol, kan opnå lavere responsrater.
Hyperglykæmi
Brugen af glukokortikoider kan øge hyperglykæmi, derfor bør blodglukose måles hyppigt hos patienter med diabetes.
Brug i kemoterapi
Sikkerheden og effekten af ZYTIGA, der anvendes samtidigt med cytotoksisk kemoterapi, er ikke fastslået (se pkt. 5.1).
Intolerance over for hjælpestoffer
Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp-lactasemangel eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke tage denne medicin. Derudover indeholder denne medicin mere end 1 mmol (eller 27,2 mg) natrium i en dosis på fire tabletter. Dette bør overvejes for patienter på en diæt med reduceret natrium.
Potentielle risici
Anæmi og seksuel dysfunktion kan forekomme hos mænd med metastatisk kastrationsresistent prostatakræft, herunder dem, der behandles med ZYTIGA.
Virkninger på skeletmuskler
Tilfælde af myopati er blevet rapporteret hos patienter behandlet med ZYTIGA. Nogle patienter havde rabdomyolyse med nedsat nyrefunktion. De fleste tilfælde udviklede sig inden for den første behandlingsmåned og forsvandt efter seponering af ZYTIGA. Forsigtighed tilrådes hos patienter i samtidig behandling med lægemidler, der vides at være forbundet med myopati / rabdomyolyse.
Interaktioner med anden medicin
Potentielle inducere af CYP3A4 bør undgås under behandlingen, medmindre der ikke er noget terapeutisk alternativ på grund af risikoen for reduceret eksponering for abirateron (se pkt. 4.5).
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion -
Madens effekt på abirateronacetat
Administration med mad øger absorptionen af abirateronacetat betydeligt. Virkning og sikkerhed, når det gives sammen med mad, er endnu ikke fastslået, derfor bør dette lægemiddel ikke tages sammen med mad (se pkt. 4.2 og 5.2).
Interaktion med andre lægemidler
Potentiale for andre lægemidler til at påvirke eksponeringen af abirateron
I en klinisk farmakokinetisk interaktionsundersøgelse hos raske personer, der blev behandlet med en kraftig CYP3A4 -inducer, rifampicin 600 mg dagligt i 6 dage, efterfulgt af en enkelt dosis abirateronacetat 1.000 mg, blev den gennemsnitlige plasma -AUC for abirateron reduceret med 55. %.
Potentielle inducere af CYP3A4 (f.eks. Phenytoin, carbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital, perikon [Hypericum perforatum]) skal undgås under behandlingen, medmindre der ikke er noget terapeutisk alternativ.
I en anden klinisk farmakokinetisk interaktionsundersøgelse hos raske forsøgspersoner havde samtidig administration af ketoconazol, en stærk CYP3A4-hæmmer, ingen klinisk signifikant effekt på abiraterons farmakokinetik.
Mulighed for at påvirke eksponering af andre lægemidler
Abirateron er en hæmmer af leverenzymerne CYP2D6 og CYP2C8.
I en undersøgelse for at bestemme virkningerne af abirateronacetat (plus prednison) med en enkelt dosis af CYP2D6-substratet dextromethorphan, blev den systemiske eksponering (AUC) for dextromethorphan øget cirka 2,9 gange. AUC24 per dextrorphan, dextromethorphans aktive metabolit, blev forhøjet med cirka 33%.
Der udvises forsigtighed ved administration af lægemidler aktiveret eller metaboliseret af CYP2D6, især lægemidler med et lavt terapeutisk indeks. En dosisreduktion af lægemidler med et lavt terapeutisk indeks metaboliseret af CYP2D6 bør overvejes. Eksempler på lægemidler, der metaboliseres af CYP2D6, omfatter metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaxin, haloperidol, risperidon, propafenon, flecanid, codein, oxycodon og tramadol (de tre sidstnævnte lægemidler kræver CYP2D6 -aktivitet for dannelsen af deres aktive analgetiske metabolitter).
I et klinisk lægemiddel-lægemiddelinteraktionsstudie af CYP2C8 hos raske forsøgspersoner blev AUC for pioglitazon øget med 46%, og AUC for M-III og M-IV, de aktive metabolitter af pioglitazon, blev reduceret med 10%, når pioglitazon blev administreret sammen med en enkelt dosis på 1.000 mg abirateronacetat. Selvom disse resultater indikerer, at der ikke forventes klinisk signifikante stigninger i eksponeringen, når ZYTIGA kombineres med lægemidler, der primært ryddes af CYP2C8, bør patienter omhyggeligt overvåges for tegn på toksicitet relateret til CYP2C8 substrater med et snævert terapeutisk indeks ved samtidig brug.
In vitro, de største metabolitter abirateronsulfat og N-oxid abirateronsulfat har vist sig at hæmme transportøren afoptagelse lever OATP1B1 og som følge heraf kan dette øge koncentrationerne af lægemidler, der elimineres af OATP1B1. Der foreligger ingen kliniske data for at bekræfte interaktionen med transportøren.
Brug sammen med lægemidler, der vides at forlænge QT -intervallet
Da terapi med androgenmangel kan forlænge QT -intervallet, skal der udvises forsigtighed ved administration af ZYTIGA sammen med lægemidler, der vides at forlænge QT -intervallet eller lægemidler, der er i stand til at inducere torsade de pointes, såsom klasse IA -antiarytmika (f.eks. Kinidin, disopyramid) eller klasse III (f.eks. Amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin, antipsykotika osv.
Brug sammen med spironolacton
Spironolacton binder androgenreceptoren og kan øge prostata specifikke antigen (PSA) niveauer. Brug med ZYTIGA anbefales ikke (se afsnit 5.1).
04.6 Graviditet og amning -
Kvinder i den fertile alder
Der er ingen data om brug af ZYTIGA til gravide, og brugen af dette lægemiddel er kontraindiceret til kvinder i den fertile alder.
Prævention hos mænd og kvinder
Det vides ikke, om abirateron eller dets metabolitter udskilles i sæd. Hvis patienten har samleje med en kvinde under graviditeten, anbefales det at bruge kondom. Hvis patienten har seksuelt samkvem med en kvinde i den fertile alder, anbefales det at bruge kondom i forbindelse med en anden effektiv prævention. Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).
Graviditet
ZYTIGA er ikke indiceret til kvinder og er kontraindiceret under graviditet eller kvinder i den fertile alder (se pkt. 4.3 og 5.3).
Fodringstid
Brug af ZYTIGA er kontraindiceret hos kvinder.
Fertilitet
Abirateron påvirker fertiliteten hos han- og hunrotter, men disse virkninger er fuldstændig reversible (se pkt. 5.3).
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner -
ZYTIGA har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.
04.8 Bivirkninger -
Resumé af sikkerhedsprofilen
De mest almindeligt observerede bivirkninger er perifert ødem, hypokaliæmi, hypertension og urinvejsinfektioner.
Andre vigtige bivirkninger omfatter hjertesygdomme, hepatotoksicitet, brud og allergisk alveolitis.
ZYTIGA kan forårsage hypertension, hypokaliæmi og væskeretention som en farmakodynamisk konsekvens af virkningsmekanismen.I kliniske undersøgelser blev forventede bivirkninger af mineralokortikoider observeret hyppigere hos patienter behandlet med abirateronacetat end hos patienter behandlet med placebo: henholdsvis hypokaliæmi. 21 % vs 11%, hypertension 16% vs 11% og væskeretention (perifert ødem) 26% vs 20%. Hos patienter behandlet med abirateronacetat blev der observeret grad 3 og 4 hypokaliæmi og grad 3 og 4 hypertension (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE, version 3.0) hos henholdsvis 4% og 2% af patienterne. Reaktionerne fra mineralokortikoider blev håndteret farmakologisk med positive resultater. Samtidig brug af kortikosteroider reducerer forekomsten og sværhedsgraden af disse bivirkninger (se pkt. 4.4).
Tabel over bivirkninger
Undersøgelser foretaget hos patienter med fremskreden metastatisk prostatakræft, der modtog en LHRH -analog eller tidligere har gennemgået orkiektomi, involverede administration af en dosis ZYTIGA på 1.000 mg dagligt i kombination med en lav dosis prednison eller prednisolon. (10 mg pr. dag).
Bivirkninger observeret under kliniske forsøg og erfaring efter markedsføring er angivet nedenfor efter frekvenskategori. Hyppighedskategorier defineres som følger: meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100,
Inden for hver frekvenskategori rapporteres bivirkninger efter faldende sværhedsgrad Tabel 1: Bivirkninger identificeret i kliniske undersøgelser og efter markedsføring
* Hjertesvigt inkluderer også kongestiv hjertesvigt, svigt i venstre ventrikel og nedsat udstødningsfraktion.
** Brud omfatter alle brud undtagen patologisk brud
a Spontane rapporter fra erfaring efter markedsføring
Hos patienter behandlet med abirateronacetat forekom følgende grad 3 -bivirkninger (CTCAE version 3.0): hypokaliæmi 3%; urinvejsinfektion, alaninaminostransferase øget, hypertension, forhøjet aspartataminotransferase, frakturer 2%; perifert ødem, hjertesvigt og atrieflimren 1% hver. Grad 3 hypertriglyceridæmi og angina pectoris (CTCAE version 3.0) forekom i
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Kardiovaskulære reaktioner
Begge fase 3 kliniske forsøg udelukkede patienter med ukontrolleret hypertension, klinisk signifikant hjertesygdom, påvist af myokardieinfarkt eller atherotrombotiske hændelser inden for de sidste 6 måneder, alvorlig eller ustabil angina eller NYHA klasse III eller IV hjertesvigt (undersøgelse 301) o hjertesvigt klasse II - IV (undersøgelse 302) o måling af kardial udstødningsfraktionsapopleksi og pludselig hjertedød.I kliniske fase 3 -undersøgelser var forekomsten af bivirkninger af vaskulær type hos patienter, der tog abirateronacetat versus patienter, der tog placebo: hypertension 14,5% imod 10,5%, atrieflimren 3,4% imod 3,4%, takykardi 2,8% imod 1,7%, angina pectoris 1,9% imod 0,9%, hjertesvigt 1,9% imod 0,6%og arytmi 1,1% imod 0,4%.
Levertoksicitet
Levertoksicitet med forhøjelse af ALAT, ASAT og total bilirubin er blevet rapporteret hos patienter behandlet med abirateronacetat.I alle kliniske undersøgelser blev forhøjelser i leverfunktionstests (forhøjelser i ALAT eller ASAT> 5 x ULN [øvre normalgrænse] eller bilirubin> 1,5 x ULN) rapporteret hos cirka 4% af patienterne, der fik abirateronacetat, normalt under første 3 måneders behandling. I klinisk undersøgelse 301 var patienter med forhøjet ALAT eller ASAT ved baseline mere tilbøjelige til at have forhøjede leverfunktionstests end patienter, der begyndte med normale værdier. Ved forhøjet ALAT eller ASAT> 5 x ULN eller forhøjelse af bilirubin> 3 x ULN blev observeret, abirateronacetat blev afbrudt eller afbrudt. I to tilfælde var der markante stigninger i leverfunktionstest (se pkt. 4.4) To patienter med normal leverfunktion ved baseline havde forhøjelser i ALAT eller ASAT fra 15 til 40 x ULN og i bilirubin fra 2 til 6 x ULN. leverfunktionstest hos begge patienter vendte tilbage til det normale, og en patient gennemgik genbehandling uden tilbagevendende værdistigninger. I studie 302 blev grad 3 eller 4 forhøjelser af ALAT eller ASAT observeret hos 35 patienter (6,5%) behandlet med abirateronacetat. Aminotransferaseforhøjelser forsvandt hos alle undtagen 3 patienter (2 med nye multiple levermetastaser og 1 med ASAT -forhøjelse cirka 3 uger efter den sidste dosis abirateronacetat). Behandlingsafbrydelser på grund af ALAT -forhøjelser og ASAT blev rapporteret hos 1,7% og 1,3% af patienterne behandlet med henholdsvis abirateronacetat og 0,2% og 0% af patienterne behandlet med placebo; der blev ikke rapporteret dødsfald på grund af hepatotoksiske hændelser.
I kliniske forsøg blev risikoen for hepatotoksicitet reduceret ved udelukkelse af patienter med hepatitis ved baseline eller med signifikante abnormiteter i leverfunktionstest.I klinisk forsøg 301, patienter med ALAT og ASAT ved baseline ≥ 2,5 x ULN, i fravær af levermetastaser og> 5 x ULN, levermetastaser blev ekskluderet. I det kliniske studie var 302 patienter med levermetastaser ikke kvalificerede, og patienter med baseline ALAT og ASAT ≥ 2,5 x ULN blev ekskluderet. dynamisk ved at ty til afbrydelse af behandlingen og tillade en gentagelse af behandlingen først, efter at værdierne i leverfunktionstesten var vendt tilbage til patientens baseline (se pkt.4.2). Patienter med ALAT- eller ASAT-forhøjelser> 20 x ULN gennemgik ikke genbehandling. Sikkerheden ved gentagen behandling hos sådanne patienter kendes ikke. Mekanismen for ZYTIGA -associeret hepatotoksicitet er ukendt.
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør løbende overvågning af lægemidlets fordel / risiko -balance. Sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem. "Adresse www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering -
Menneskelig erfaring med overdosering med ZYTIGA er begrænset.
Der er ingen specifik modgift. I tilfælde af overdosering bør doseringen afbrydes, og der skal træffes generelle understøttende foranstaltninger, herunder overvågning af arytmier, hypokaliæmi og tegn og symptomer på væskeretention. Der bør også foretages en vurdering af leverfunktionen.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER -
05.1 "Farmakodynamiske egenskaber -
Farmakoterapeutisk gruppe: endokrin terapi, andre hormonantagonister og beslægtede midler.
ATC -kode: L02BX03.
Handlingsmekanisme
Abirateronacetat (ZYTIGA) omdannes in vivo i abirateron, en hæmmer af androgenbiosyntese. Specifikt inhiberer abirateron selektivt enzymet 17α-hydroxylase / C17,20-lyase (CYP17). Dette enzym udtrykkes normalt og er påkrævet for biosyntese af androgenhormoner i testikel-, binyre- og neoplastiske prostatavæv. CYP17 katalyserer omdannelse af pregnenolon og progesteron til testosteronforstadier, henholdsvis DHEA og androstenedion, ved 17α-hydroxylering og spaltning af C17,20-bindingen. Inhibering af CYP17 forårsager også en stigning i mineralokortikoidproduktionen i binyrerne (se afsnit 4.4).
Androgenfølsom prostatakræft reagerer på behandling ved at reducere androgenniveauer. Androgen -deprivationsterapier, såsom behandling med LHRH -analoger eller orkiektomi, reducerer produktionen af androgener i testiklerne uden at have nogen effekt på produktionen af androgenhormoner i binyrerne eller i tumoren. Behandling med ZYTIGA reducerer serumtestosteron til uopdagelige niveauer (ved brug af kommercielle tests), når det administreres med LHRH -analoger (eller efter orchiektomi).
Farmakodynamiske virkninger
ZYTIGA reducerer serumtestosteron og andre androgene hormoner til et lavere niveau end dem, der opnås ved brug af LHRH -analoger eller orchiektomi alene Denne effekt er en konsekvens af den selektive inhibering af CYP17 -enzymet, der kræves for biosyntesen af androgener. PSA fungerer som en biomarkør i patienter med prostatakræft.I et klinisk fase 3 -studie, udført hos patienter, der udviklede sig efter tidligere taxankemoterapi, viste 38% af patienterne, der blev behandlet med abirateronacetat, en reduktion på mindst 50% af PSA -niveauer fra baseline mod 10% af patienterne, der modtog placebo.
Klinisk effekt og sikkerhed
Effekt blev fastslået i to fase 3 multicenter, randomiserede, placebokontrollerede kliniske forsøg (undersøgelser 301 og 302) hos patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatakræft. Undersøgelse 302 indgav patienter, der var naive til behandling med docetaxel. Og undersøgelse 301 registrerede patienter, der tidligere havde haft modtog docetaxel. Patienter tog en LHRH -analog eller havde tidligere gennemgået orchiektomi. I den aktive substansbehandlingsarm blev ZYTIGA administreret i en dosis på 1.000 mg dagligt i kombination med en lav dosis prednison eller prednisolon på 5 mg to gange dagligt. Patienter i kontrolgruppen fik placebo og en lav dosis prednison eller prednisolon på 5 mg to gange dagligt.
Variationer fundet i serum PSA -koncentration separat er ikke altid forudsigelige for klinisk fordel. Derfor blev det i begge kliniske forsøg anbefalet, at patienterne fortsatte med behandlingsregimet med de tildelte studiebehandlinger, indtil seponeringskriterierne som beskrevet nedenfor blev opfyldt for hvert klinisk studie.
I begge undersøgelser var brugen af spironolacton ikke tilladt, da den binder androgenreceptoren og kan øge PSA -niveauerne.
Undersøgelse 302 (kemoterapi naive patienter)
Denne undersøgelse omfattede kemoterapi -naive patienter, der var asymptomatiske eller let symptomatiske, og for hvem kemoterapi endnu ikke var klinisk indiceret. En mere intens smerteepisode i de sidste 24 timer med en score på 0-1 blev betragtet som asymptomatisk anden Kort smertebeholdning-kort form (BPI-SF) og en score på 2-3 blev betragtet som mildt symptomatisk.
I studie 302, (n = 1088) var medianalderen for de tilmeldte patienter 71 år for patienter behandlet med ZYTIGA plus prednison eller prednisolon og 70 år for patienter behandlet med placebo plus prednison eller prednisolon Antallet af patienter behandlet med ZYTIGA af racemæssige gruppen var 520 kaukasiske (95,4%), 15 sorte (2,8%), 4 asiatiske (0,7%) og 6 andre (1,1%).Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) var 0 for 76% af patienterne og 1 for 24% af patienterne i begge arme. Halvtreds procent af patienterne havde kun knoglemetastaser, yderligere 31% af patienterne havde metastaser i knogler og blødt væv eller lymfeknuder, og 19% af patienterne havde kun metastaser af blødt væv eller lymfeknuder. Patienter med viscerale metastaser blev ekskluderet. Det endepunkt primære effektresultater var samlet overlevelse og radiologisk progressionsfri overlevelse (rPFS). Ud over størrelsen på endepunkt fordel blev også vurderet ved hjælp af opioidbrugstid til kræftsmerter, tid til start af cytotoksisk kemoterapi, tid til regression af ≥ 1 point ECOG -score og tid til PSA -progression baseret på kriterierne for Prostatakræft arbejdsgruppe-2 (PCWG2). Undersøgelsesbehandlinger blev afbrudt på tidspunktet for utvetydig klinisk progression. Behandlinger kunne også afbrydes efter undersøgelsens skøn på tidspunktet for bekræftet radiologisk progression.
Radiologisk progressionsfri overlevelse (rPFS) blev vurderet ved brug af billeddannelse sekventiel som defineret af PCWG2 -kriterierne (for knogleskader) og de modificerede kriterier for Svarevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) (for blødt vævsskader). RPFS -analyserne anvendte centralt gennemgået radiologisk vurdering af progression.
Ved den "planlagte analyse af rPFS c" var der 401 hændelser, 150 (28%) af patienterne behandlet med ZYTIGA og 251 (46%) af de patienter, der blev behandlet med placebo, havde radiologiske tegn på progression eller var døde. En signifikant forskel i rPFS blev observeret mellem behandlingsgrupper (se tabel 2).
NE = Ikke estimeret
* P-værdi baseret på log-rank test justeret for ECOG stratificeringsfaktorer (0 eller 1)
** Hazard ratio
Indsamlingen af patientdata fortsatte imidlertid indtil datoen for den anden analyse ad midlertidigt samlet overlevelse (samlet overlevelse - OS). Undersøgerens radiologiske undersøgelse af rPFS er vist i tabel 3.
Seks hundrede og syv patienter havde radiologisk progression eller døde: 271 (50%) i abirateronacetatgruppen og 336 (62%) i placebogruppen. Behandling med abirateronacetat reducerede risikoen for radiologisk progression eller død med 47% sammenlignet med placebo (HR = 0,530; 95% CI: [0,451; 0,623], p
* P-værdi baseret på log-rank test justeret for ECOG stratificeringsfaktorer (0 eller 1)
** Hazard ratio
En planlagt interimanalyse (IA) for OS blev udført efter observation af 333 dødsfald. Baseret på den observerede betydelige kliniske fordel blev undersøgelsen åbnet, og behandling med ZYTIGA blev tilbudt til patienter i placebogruppen. Overlevelse generelt var længere for ZYTIGA end placebo med en 25% reduktion i dødsrisikoen (HR = 0,752; 95% CI: [0,606; 0,934], p = 0,0097), men OS var ikke modent, og resultaterne ad interim opfyldte ikke målstopgrænser for statistisk signifikans (se Tabel 4). Overlevelse fortsatte efter denne AI.
Den endelige planlagte OS-analyse blev udført efter observation af 741 dødsfald (median opfølgning på 49 måneder). 65 procent af patienterne (354 af 546) behandlet med ZYTIGA sammenlignet med 71% (387 af 542). Af patienterne behandlet med placebo, var død. En statistisk signifikant fordel i OS i ZYTIGA -gruppen blev påvist med en 19,4% reduktion i dødsrisikoen (HR = 0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p = 0,0033) og en median forbedring af OS på 4,4 måneder (ZYTIGA 34,7 måneder, placebo 30,3 måneder) (se tabel 4.) Denne forbedring blev påvist på trods af at 44% af patienterne i placebo modtog ZYTIGA som efterfølgende behandling.
NE = Ikke estimeret
* P-værdi baseret på log-rank test justeret for ECOG stratificeringsfaktorer (0 eller 1)
** Hazard ratio
Ud over de observerede forbedringer i den samlede overlevelse og rPFS blev fordelen demonstreret ved behandling med ZYTIGA imod placebo i alt endepunkt sekundær som følger:
Tid til PSA -progression baseret på PCWG2 -kriterier: Mediantid til PSA -progression var 11,1 måneder for patienter, der fik ZYTIGA og 5,6 måneder for patienter, der fik placebo (HR = 0,488; 95% CI: [0,420; 0,568], s
Tid til opioidbrug til kræftsmerter: Mediantiden til opioidbrug til smerter forårsaget af prostatakræft på tidspunktet for den endelige analyse var 33,4 måneder for patienter, der fik ZYTIGA og var 23, 4 måneder for patienter, der fik placebo (HR = 0,721; 95% CI: [0,614, 0,846], s
Tid til cytotoksisk kemoterapi: Mediantiden til cytotoksisk kemoterapi var 25,2 måneder for patienter, der fik ZYTIGA og 16,8 måneder for patienter, der fik placebo (HR = 0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p
Tid til forværring af ECOG -score ≥ 1 point: Mediantid til forværring af ECOG -score ≥ 1 point var 12,3 måneder for patienter, der fik ZYTIGA og 10,9 måneder for patienter, der fik placebo (HR = 0,821; 95% CI: [0,714, 0,943], s = 0,0053).
Følgende endepunkter viste en statistisk signifikant fordel til fordel for ZYTIGA -behandling:
Objektiv respons: Objektiv respons blev defineret som procentdelen af patienter med målbar sygdom, der opnåede helt eller delvis respons i henhold til RECIST -kriterier (baseline lymfeknude ≥ 2 cm var påkrævet for at blive betragtet som en mållæsion). Procentdelen af patienter med målbar sygdom ved baseline med en objektiv respons var 36% i ZYTIGA -gruppen og 16% i placebogruppen (p
Smerte: Behandling med ZYTIGA reducerede signifikant risikoen for progression af den gennemsnitlige smerteintensitet med 18% sammenlignet med placebogruppen (p = 0,0490). Mediantiden til progression var 26,7 måneder i ZYTIGA -gruppen og 18, 4 måneder i placebogruppen.
Tid til forværring af FACT-P (total score): Behandling med ZYTIGA reducerede risikoen for forværring af FACT-P (total score) med 22% sammenlignet med placebo (p = 0,0028). Mediantiden til forværring af FACT-P (total score) var 12,7 måneder i ZYTIGA-gruppen og 8,3 måneder i placebogruppen.
Undersøgelse 301 (patienter, der tidligere har modtaget kemoterapi)
Undersøgelse 301 registrerede patienter, der tidligere havde modtaget docetaxel. Patienterne var ikke forpligtet til at udvikle sig under docetaxel, da toksicitet for denne kemoterapi kan have ført til afbrydelse. Patienterne fortsatte undersøgelsesbehandlinger indtil PSA-progression (bekræftet 25% stigning fra patientens baseline / lavere niveauer) sammen med protokoldefineret radiologisk progression og symptomatisk eller klinisk progression. Patienter med tidligere ketoconazolbehandling for prostatakræft blev ekskluderet fra denne undersøgelse. L "endepunkt primær effekt var samlet overlevelse.
Gennemsnitsalderen for de tilmeldte patienter var 69 år (interval 39-95). Antallet af patienter behandlet med ZYTIGA efter racegruppe var 737 kaukasiske (93,2%), 28 sorte (3,5%), 11 asiatiske (1,4%) og 14 andre (1,8%). 11% af de tilmeldte patienter havde en score på præstationsscore ifølge ECOG -skalaen 2; 70% fremlagde radiografiske tegn på sygdomsprogression med eller uden PSA -progression; 70% havde tidligere gennemgået cytotoksisk kemoterapi og 30% havde to. Levermetastaser var til stede hos 11% af patienterne behandlet med ZYTIGA.
I en planlagt analyse, foretaget efter 552 dødsfald, var 42% (333 ud af 797) af patienterne behandlet med ZYTIGA døde, sammenlignet med 55% (219 ud af 398) af patienterne behandlet med placebo. Der blev observeret en statistisk signifikant forbedring af placebo. . median samlet overlevelse for patienter behandlet med ZYTIGA (se tabel 5).
en p-værdi baseret på log-rank test justeret for ECOG-stratificeringsfaktorer (0-1 vs 2), smerte score (fraværende vs nuværende), antal tidligere kemoterapiregimer (1 vs 2) og type sygdomsudvikling (kun PSA versus radiologisk).
b Hazard ratio baseret på risikomodeller justeret for stratificeringsfaktorer. Risikoforhold
På alle vurderingsstadier forblev en højere andel af patienterne, der blev behandlet med ZYTIGA, efter de første par måneders behandling i live end andelen af patienter, der fik placebo.
Overlevelsesundergruppeanalyser viste en betydelig overlevelsesfordel ved behandling med ZYTIGA.
Ud over den observerede forbedring i den samlede overlevelse, alle endepunkt Studiets sekundærer var til fordel for ZYTIGA, samt at de var statistisk signifikante efter justering for flere forsøg baseret på følgende:
Patienter behandlet med ZYTIGA havde en signifikant højere total PSA -responsrate (defineret som en ≥ 50% reduktion fra baseline) sammenlignet med patienter, der fik placebo, 38% vs 10%, p
Middeltiden til PSA -progression var 10,2 måneder for patienter behandlet med ZYTIGA og 6,6 måneder for patienter behandlet med placebo (HR = 0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p
Den gennemsnitlige progressionsfri overlevelse, som bestemt ved radiologisk undersøgelse, var 5,6 måneder for patienter behandlet med ZYTIGA og 3,6 måneder for patienter behandlet med placebo (HR = 0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], s
Smerte
Procentdelen af patienter, der rapporterede smertelindring, var statistisk signifikant større i ZYTIGA -gruppen end i placebogruppen (44% versus 27%, p = 0,0002). responder til smertelindring blev defineret som en patient, der oplevede en reduktion på mindst 30% fra baseline i den værste smerteintensitetsscore ifølge BPI SF i løbet af de sidste 24 timer, uden stigning i smertestillende brugsscore, observeret i to på hinanden følgende evalueringer fire uger fra hinanden. Kun patienter med en score på ≥ 4 og mindst en post-baseline smerte score blev analyseret (N = 512) for smertelindring.
En mindre procentdel af patienterne behandlet med ZYTIGA havde smerteprogression end patienter, der tog placebo ved 6 (22% vs 28%), 12 (30% vs 38%) og 18 måneder (35% vs 46%). Smerteprogression blev defineret som en ≥ 30% stigning fra baseline i BPI SF værste smerteintensitetsscore i løbet af de foregående 24 timer, uden at der blev observeret et fald i smertestillende brugsscore i to på hinanden følgende besøg, eller en ≥ 30% stigning i smertestillende brugsscore observeret på to på hinanden følgende besøg. Tiden til smertefremgang til den 25. percentil var 7,4 måneder i ZYTIGA -gruppen sammenlignet med 4,7 måneder i placebogruppen.
Begivenheder, der påvirker skeletsystemet
En lavere procentdel af patienterne i ZYTIGA -gruppen oplevede skeletsystemhændelser sammenlignet med patienter i placebogruppen efter 6 måneder (18% vs 28%), 12 måneder (30% vs 40%) og 18 måneder (35% vs 40%) . I ZYTIGA -behandlingsgruppen var tiden til den første skelethændelse ved den 25. percentil det dobbelte af kontrolgruppens 9,9 måneder mod 4,9 måneder. En skeletsystemhændelse blev defineret som en patologisk fraktur, rygmarvskomprimering, palliativ stråling til knoglen eller kirurgi i knoglen.
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har frafaldet forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser med ZYTIGA i alle undergrupper af den pædiatriske population ved fremskreden prostatakræft. Se afsnit 4.2 for information om pædiatrisk brug.
05.2 "Farmakokinetiske egenskaber -
Efter administration af abirateronacetat blev den farmakokinetiske profil af abirateron og abirateronacetat undersøgt hos raske forsøgspersoner, hos patienter med fremskreden metastatisk carcinom i prostata og hos ikke-kræftpersoner med nedsat lever- eller nyrefunktion. Abirateronacetat omdannes hurtigt in vivo i abirateron, en hæmmer af androgenbiosyntese (se pkt.5.1).
Absorption
Efter oral administration af abirateronacetat i fastende tilstand er det cirka 2 timer at nå den maksimale plasmakoncentration af abirateron.
Administration af abirateronacetat med mad sammenlignet med administration i fastende tilstand resulterer i en stigning i den gennemsnitlige systemiske eksponering for abirateron op til 10 gange [AUC] og op til 17 gange [Cmax] højere, baseret på fedtet i måltidet I betragtning af den normale variation i måltids indhold og sammensætning kan indtagelse af ZYTIGA med måltider resultere i meget varierende eksponeringer. Derfor bør ZYTIGA ikke tages sammen med mad. Det skal tages mindst en time før eller mindst to timer efter et måltid. Tabletterne skal synkes hele med lidt vand (se pkt. 4.2).
Fordeling
Bindingen af 14C-mærket abirateron til plasmaproteiner er 99,8%. Det tilsyneladende fordelingsvolumen er cirka 5.630 l, hvilket indikerer en omfattende distribution af abirateron i perifere væv.
Biotransformation
Efter administration af 14C radioaktivt isotopmærket abirateronacetat i kapsler hydrolyseres abirateronacetat til abirateron, som derefter udsættes for metabolisme, herunder sulfatering, hydroxylering og oxidation, primært i leveren. Det meste af radioaktiviteten i cirkulationen (ca. 92%) blev fundet i form af metabolitter af abirateron. To hovedmetabolitter af de 15 påviselige abirateronsulfat og N-oxid abirateronsulfat tegner sig hver for ca. 43% af den samlede radioaktivitet.
Eliminering
Den gennemsnitlige halveringstid for abirateron i plasma er ca. 15 timer, baseret på data fra raske forsøgspersoner. Efter oral administration af en 1.000 mg dosis 14C radioaktivt isotopmærket abirateronacetat blev ca. 88% af den radioaktive dosis genoprettet i fæces og 5% circanell "urin. De vigtigste forbindelser, der findes i fæces, er uændrede abirateronacetat og abirateron (henholdsvis ca. 55% og 22% af den administrerede dosis).
Nedsat leverfunktion
Farmakokinetikken for abirateronacetat blev undersøgt hos personer med allerede mildt eller moderat nedsat leverfunktion (henholdsvis Child-Pugh klasse A og B) og hos raske kontrolpersoner. Systemisk eksponering for abirateron efter en enkelt oral dosis på 1.000 mg steg med henholdsvis ca. 11% og 260% hos personer med eksisterende mild til moderat nedsat leverfunktion. Den gennemsnitlige halveringstid for abirateron blev forlænget til ca. 18 timer hos personer med let nedsat leverfunktion og til ca. 19 timer hos personer med moderat nedsat leverfunktion.
I en anden klinisk undersøgelse blev abiraterons farmakokinetik undersøgt hos personer med allerede alvorlig nedsat leverfunktion (n = 8) (Child-Pugh klasse C) og hos 8 raske kontrolpersoner med normal leverfunktion. Abirateron AUC blev øget med cirka 600% og den frie fraktion af lægemidlet med 80% hos personer med alvorlig nedsat leverfunktion sammenlignet med personer med normal leverfunktion.
Dosisjustering er ikke nødvendig for patienter med allerede mildt nedsat leverfunktion.
Anvendelse af abirateronacetat bør overvejes med forsigtighed hos patienter med moderat nedsat leverfunktion, hvor fordelen klart skal opveje den mulige risiko (se pkt. 4.2 og 4.4). Abirateronacetat bør ikke anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt.4.2 , 4.3 og 4.4).
For patienter, der udvikler hepatotoksicitet under behandlingen, kan behandlingsafbrydelse og dosisjustering være nødvendig (se pkt. 4.2 og 4.4)..
Nedsat nyrefunktion
Farmakokinetikken for abirateronacetat blev sammenlignet hos patienter med nyresygdom i slutstadiet, der gennemgik en stabil hæmodialyseplan versus matchede kontrolpersoner med normal nyrefunktion. Systemisk eksponering for abirateron efter en enkelt oral dosis på 1000 mg blev ikke øget hos patienter med nyresygdom i slutstadiet, der er under dialyse.Administration til patienter med nedsat nyrefunktion, herunder alvorlig, kræver ingen dosisreduktion (se pkt. 4.2 Der er imidlertid ingen klinisk erfaring hos patienter med prostatakræft og svært nedsat nyrefunktion. Der anbefales forsigtighed hos disse patienter.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata -
I alle dyretoksicitetsundersøgelser blev der observeret en signifikant reduktion i cirkulerende testosteronniveauer. Som et resultat blev der fundet en reduktion i organvægt og morfologiske og / eller histopatologiske ændringer i reproduktive organer og binyrerne, hypofysen og brystkirtlen. Alle ændringer viste fuldstændig eller delvis reversibilitet. Ændringerne i reproduktionsorganerne og de følsomme over for androgenhormoner er forenelige med farmakologien for abirateron. Alle lægemiddelrelaterede hormonændringer vendte eller forsvandt efter en 4-ugers restitutionsperiode.
I fertilitetsundersøgelser hos både han- og hunrotter reducerede abirateronacetat fertiliteten, en effekt, der er fuldstændig reversibel 4 til 16 uger efter seponering af abirateronacetat.
I en undersøgelse af udviklingstoksicitet hos rotter påvirkede abirateronacetat graviditet inklusive nedsat fostervægt og overlevelse. Virkninger på de ydre kønsorganer blev observeret, selvom abirateronacetat ikke var teratogent.
I disse rottefertilitets- og udviklingstoksicitetsundersøgelser korrelerede alle effekter med den farmakologiske aktivitet af abirateronacetat.
Bortset fra variationerne i reproduktionsorganerne i alle toksikologiske undersøgelser udført på dyr, afslører de ikke-kliniske data ingen særlig fare for mennesker baseret på konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet ved gentagen dosering, gentoksicitet og kræftfremkaldende potentiale. Abirateronacetat var ikke kræftfremkaldende i et 6-måneders studie med transgene mus (Tg.rasH2). I et 24-måneders kræftfremkaldende studie hos rotter øgede abirateronacetat forekomsten af interstitielle celle neoplasmer i testiklerne. Dette fund menes at være relateret til den farmakologiske virkning af abirateron og er rottespecifik. Abirateronacetat var ikke kræftfremkaldende hos hunrotter.
Det aktive stof abirateron udgør en risiko for vandmiljøet, især for fisk.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER -
06.1 Hjælpestoffer -
Mikrokrystallinsk cellulose
Croscarmellosenatrium
Lactosemonohydrat
Magnesiumstearat
Povidon (K29 / K32)
Vandfri kolloid silica
Natriumlaurylsulfat
06.2 Uforenelighed "-
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode "-
2 år.
06.4 Særlige opbevaringsforhold -
Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold -
Runde hvide polyethylenflasker med høj densitet med børnesikret polypropylenlukning indeholdende 120 tabletter. Hver pakke indeholder en flaske.
06.6 Brugsanvisning og håndtering -
På grund af virkningsmekanismen kan denne medicin skade det udviklende foster; derfor bør kvinder, der er gravide eller i den fertile alder, ikke håndtere det uden brug af beskyttelse, såsom handsker.
Ubrugt medicin og affald fra denne medicin skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler. Dette lægemiddel kan udgøre en risiko for vandmiljøet (se pkt. 5.3).
07.0 INDEHAVER AF "MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN" -
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgien
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER -
EU/1/11/714/001
041427016
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN -
Dato for første godkendelse: 5. september 2011
Sidste fornyelsesdato: 26. maj 2016
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN -
11/2016
