Aktive ingredienser: Methotrexat
METHOTREXATE 50 mg pulver til injektionsvæske, opløsning
METHOTREXATE 500 mg pulver til injektionsvæske, opløsning
METHOTREXATE 1 g pulver til injektionsvæske, opløsning
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injektionsvæske, opløsning
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml injektionsvæske, opløsning
METHOTREXATE 1 g / 10 ml injektionsvæske, opløsning
METHOTREXATE 5 g / 50 ml injektionsvæske, opløsning
Methotrexate indlægssedler er tilgængelige til pakningsstørrelser: - METHOTREXATE 50 mg pulver til injektionsvæske, opløsning, METHOTREXATE 500 mg pulver til injektionsvæske, opløsning, METHOTREXATE 1 g pulver til injektionsvæske, opløsning, METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injektionsvæske, opløsning, METHOTREXATE 500 mg / 20 ml injektionsvæske, opløsning, METHOTREXATE 1 g / 10 ml injektionsvæske, opløsning, METHOTREXATE 5 g / 50 ml injektionsvæske, opløsning
- METHOTREXATE 2,5 mg tabletter, METHOTREXATE 5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning, METHOTREXATE 7,5 mg / ml injektionsvæske, opløsning, METHOTREXATE 10 mg / 1,33 ml injektionsvæske, opløsning, METHOTREXATE 15 mg / 2 ml injektionsvæske, opløsning, METHOTREXATE 20 mg / 2, 66 ml injektionsvæske, opløsning.
Hvorfor bruges Methotrexate? Hvad er det for?
FARMAKOTERAPEUTISK KATEGORI
Antineoplastisk.
TERAPEUTISKE INDIKATIONER
Methotrexat er indiceret til den antineoplastiske kemoterapibehandling af følgende former: brystkræft, choriocarcinom og lignende trofoblastiske sygdomme, akut og subakut lymfatisk og meningeal leukæmi, lymfosarkom, mykosefungoider.
Klinisk forskning har vist, at den er betydeligt mere effektiv ved leukæmi hos børn end ved leukæmi hos voksne.I nogle tilfælde af akut leukæmi har den givet klinisk forbedring og forlænget overlevelsestid i et par uger til 2 år. Det hæmatologiske billede opnået fra blodprøver og knoglemarvsudstrygninger efter administration af Methotrexate, kan næsten ikke skelnes fra normalt i forskellige perioder. De bedste effekter blev observeret ved akutte leukæmier præget af tilstedeværelsen af meget umodne former i knoglemarven og blodet. Gunstige resultater opnået med Methotrexat i choriocarcinom er blevet rapporteret.
Methotrexat er specielt indiceret til mono- eller polykemoterapi til behandling af: osteogent sarkom, akut leukæmi, bronkogent carcinom, epidermoid karcinom i hoved og hals.
Kontraindikationer Når Methotrexate ikke bør anvendes
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.
Methotrexat er kontraindiceret under graviditet.
Dets anvendelse kan forårsage teratogene virkninger, fosterdød, embryotoksicitet og abort, når det administreres til gravide kvinder. Ved behandling af neoplastiske sygdomme bør den kun bruges, hvis de potentielle fordele opvejer risikoen for fosteret.
Kvinder i den fødedygtige alder bør ikke starte Methotrexat -behandling, før graviditet er blevet udelukket; de skal være fuldt informeret om de alvorlige risici for fosteret, hvis der opstår graviditet under behandling med Methotrexate. Hvis en af parterne behandles med Methotrexate, bør graviditet undgås. Det optimale tidsinterval mellem en af parterne, der afslutter behandlingen med Methotrexate og at blive gravid, er endnu ikke klart fastlagt (se "Særlige advarsler"). Anbefalingerne vedrørende tidsintervaller taget fra den publicerede litteratur varierer fra 3 måneder til et år.
Methotrexat findes i human modermælk. Methotrexat er kontraindiceret til ammende kvinder på grund af dets potentiale til at forårsage alvorlige bivirkninger hos spædbarnet.
Det højeste forhold mellem methotrexatkoncentrationer i modermælk og plasma var 0,08: 1. Methotrexatformuleringer og fortyndingsmidler, der indeholder konserveringsmidler, bør ikke bruges til intratekal administration eller til højdosisbehandling af Methotrexat.
Alvorlig nyreinsufficiens
Forholdsregler ved brug Hvad du skal vide, før du tager Methotrexate
Methotrexat har potentiale til at fremkalde alvorlige toksiske reaktioner, normalt relateret til dosering.
Patienter, der gennemgår methotrexatbehandling, bør overvåges nøje for hurtigst muligt at identificere og evaluere tegn og symptomer på mulige toksiske eller bivirkninger. En forbehandlingstest og periodisk hæmatologisk kontrol er nødvendig for brug af Methotrexat i kemoterapi på grund af den mulige undertrykkende effekt på den hæmatopoietiske funktion, der kan tilskrives lægemidlet.
Det kan pludselig forekomme når som helst og endda i lave doser.
Ethvert kraftigt fald i antallet af blodlegemer indikerer, at lægemiddeladministration straks skal afbrydes og passende behandling indledes. Hos patienter med kræft og allerede eksisterende knoglemarvsplasi, leukopeni, trombocytopeni eller anæmi bør produktet anvendes med forsigtighed og kun hvis det er strengt nødvendigt Metotrexat udskilles hovedsageligt via nyrerne. Metotrexatbehandling til patienter med nyreinsufficiens bør udføres med ekstrem forsigtighed og ved reducerede doseringsregimer, da nedsat nyrefunktion reducerer eliminationen af Methotrexat. Ved tilstedeværelse af nedsat nyrefunktion bør methotrexat tages med ekstrem forsigtighed og i en reduceret dosis, fordi nedsat nyrefunktion resulterer i en forsinket eliminering af methotrexat. Patientens nyrefunktion bør bestemmes før og under behandling med Methotrexate, idet der tages stor forsigtighed, hvis der konstateres alvorlig nyreinsufficiens.I dette tilfælde skal dosis reduceres eller lægemidlet suspenderes, indtil nyrefunktionen forbedres.
Methotrexat forårsager hepatotoksicitet, leverfibrose og skrumpelever, men generelt kun efter lang tids brug.
Der er ofte observeret akutte begyndelsesstigninger i leverenzymer; disse er normalt forbigående og asymptomatiske og ser heller ikke ud til at være forudsigelige for en efterfølgende leversygdom. Efter længere tids brug viser leverbiopsi ofte histologiske ændringer, og fibrose og cirrose er blevet rapporteret; sidstnævnte må heller ikke forudgås af symptomer eller unormale leverfunktionstests i psoriasispopulationen.
Periodiske leverbiopsier anbefales generelt til psoriasispatienter ved langvarig behandling. Vedvarende abnormiteter i leverfunktionstest kan gå forud for begyndelsen af fibrose eller cirrose i den leddegigtpopulation.
Methotrexat forårsagede, at hepatitis B -infektionen blev genaktiveret, eller at hepatitis C -infektionen forværredes, hvilket i nogle tilfælde resulterede i dødsfald. Nogle tilfælde af hepatitis B -reaktivering er forekommet efter seponering af Methotrexate. Klinisk og laboratorieevaluering bør udføres for at evaluere eksisterende leversygdom hos patienter med tidligere hepatitis B- og C.-infektioner. Baseret på disse evalueringer er behandling med Methotrexate muligvis ikke indiceret for nogle patienter.
Blødningstid, koagulationstid og blodgruppebestemmelse bør foretages før en transfusion eller operation.
Methotrexat skal administreres under personlig og tæt overvågning af lægen, som ikke bør ordinere til patienten på én gang mængder større end den nødvendige dosis i 6-7 dages terapi. Der skal udføres et fuldstændigt blodtælling ugentligt. Doseringen skal afbrydes eller dosis reduceres umiddelbart efter de første tegn på sårdannelse, blødning, diarré eller betydelig depression.
Patienter med leddegigt risikerer at udvikle leddegigt, der ofte er forbundet med interstitiel lungesygdom.
Methotrexat har ligesom de fleste kræft- og immunsuppressive lægemidler vist kræftfremkaldende egenskaber hos dyr under særlige forsøgsbetingelser. Methotrexat bør kun bruges af læger, der har erfaring inden for antimetabolitter.
Patienterne bør informeres om de potentielle risici og fordele ved anvendelse af methotrexat (inklusive indledende symptomer og tegn på toksicitet), behovet for hurtigt at konsultere deres læge og behovet for tæt opfølgning, herunder medicinske tests. Laboratorium, for at overvåge toksicitet Risikoen for virkninger på reproduktionsevnen bør diskuteres med patienter, både kvinder og mænd, der behandles med methotrexat.
Tilstande af folatmangel kan øge toksiciteten af methotrexat
Tålmodighed
Mave -tarmsystemet
Hvis der opstår opkastning, diarré, stomatitis, der resulterer i dehydrering, bør støttende behandling indledes, og methotrexat skal afbrydes, indtil symptomerne forsvinder.
Blodsystem
Methotrexat kan undertrykke hæmatopoiesis og forårsage anæmi, aplastisk anæmi, pancytopeni, leukopeni, neutropeni og / eller trombocytopeni Methotrexat bør anvendes med forsigtighed hos patienter med eksisterende hæmatopoietisk mangel (se pkt. 4.5) Nadir for leukocytter, neutrofiler og cirkulerende blodplader er typisk nået 5-13 dage efter administration af en IV bolusdosis (med genopretning i 14-28 dage). Leukocytter og neutrofiler kan undertiden vise to reduktioner: den første om 4-7 dage og den anden nadir efter 12-21 dage , med efterfølgende helbredelse. Kliniske følger som feber, infektion og blødning fra forskellige steder kan forekomme. Ved behandling af maligniteter bør methotrexat kun fortsættes, hvis de potentielle fordele opvejer risikoen for alvorlig myelosuppression Ved psoriasis og reumatoid arthritis bør methotrexat være stoppede straks i tilfælde af et betydeligt fald i blodtalet. af blodlegemer.
Leversystem
Methotrexat forårsager akut hepatitis og kronisk hepatotoksicitet (fibrose og cirrose). Kronisk toksicitet er livstruende og er generelt forekommet efter langvarig brug (normalt 2 år eller mere) og efter en kumulativ dosis på mindst 1,5 gram.I undersøgelser hos patienter med psoriasis ser hepatotoksicitet ud til at være funktion af den samlede kumulative dosis og synes at være øget af alkoholisme, fedme, diabetes og alderdom. Forbigående abnormiteter i leverparametre observeres hyppigt efter administration af methotrexat og repræsenterer normalt ikke en grund til at ændre behandlingen. Vedvarende leverabnormiteter og / eller fald i serumalbumin kan indikere alvorlig levertoksicitet.
Ved psoriasis bør test af leverfunktion og leverskader, herunder serumalbuminmåling og protrombintid, udføres gentagne gange før administration. Testværdier for leverfunktion er ofte normale under udviklingen af fibrose eller cirrose.
Disse læsioner kan kun påvises med biopsi. Leverbiopsi anbefales:
- før behandlingen påbegyndes eller umiddelbart efter behandlingsstart (2-4 måneder);
- ved at nå en kumulativ total dosis på 1,5 g;
- efter hver ekstra dosis på 1,0 til 1,5 g.
I tilfælde af moderat fibrose eller enhver form for cirrose skal behandlingen afbrydes. Ved mild fibrose anbefales det normalt at gentage biopsien om 6 måneder. Mildere histologiske ændringer såsom fedtlever og lavgradig portalbetændelse er relativt almindelige, før behandlingen påbegyndes. Selvom disse mindre ændringer normalt ikke repræsenterer en grund til at afbryde eller ikke ordinere methotrexatbehandling, bør lægemidlet bruges med forsigtighed.
Ved leddegigt er patientens alder på tidspunktet for første methotrexat -administration og behandlingsvarighed blevet rapporteret som risikofaktorer for hepatotoksicitet. Vedvarende abnormiteter i leverfunktionstest kan gå forud for begyndelsen af fibrose eller cirrose i den leddegigtpopulation. Hos patienter med leddegigt, der behandles med methotrexat, bør der udføres leverfunktionstest ved baseline og med 4-8 ugers mellemrum.
En leverbiopsi bør udføres før behandling hos patienter med tidligere overdreven alkoholforbrug; Basisværdier for vedvarende unormale leverfunktionstest eller kronisk hepatitis type B eller C. En leverbiopsi bør udføres under behandlingen i tilfælde af vedvarende abnormiteter i leverfunktionstesten, eller hvis serumalbuminniveauer falder under normale værdier (i " kontekst for en velkontrolleret "reumatoid arthritis).
Hvis leverbiopsi resultater viser små ændringer (Roenigk skala I, II, IIIa), kan metotrexatbehandling fortsættes ved at overvåge patienten i henhold til ovenstående anbefalinger. Metotrexatbehandling bør afbrydes hos alle patienter, der viser vedvarende abnormiteter i leverfunktionstesten og nægter at gennemgå en leverbiopsi, og hos alle patienter, hvor leverbiopsi viser moderate til svære ændringer (Roenigk IIIb -skala eller IV).
Immunologiske tilstande
Methotrexat bør anvendes med ekstrem forsigtighed ved tilstedeværelse af aktive infektioner og er generelt kontraindiceret hos patienter med manifesterede eller laboratoriebevisede immundefektsyndromer.
Immunisering
Vaccinationer kan være mindre immunogene under behandling med Methotrexat. Immunisering med levende virusvacciner anbefales generelt ikke. Der har været rapporter om dissemineret vaccineinfektion efter koppervirusimmunisering hos patienter, der får Methotrexat.
Infektioner
Lungebetændelse kan forekomme (hvilket i nogle tilfælde kan føre til respirationssvigt). Livstruende opportunistiske infektioner, især Pneumocystis carinii lungebetændelse, kan forekomme ved behandling med Methotrexate. Når en patient viser lungesymptomer, bør muligheden for Penumocystis carinii lungebetændelse altid overvejes.
Nervesystem
Tilfælde af leukoencefalopati er blevet rapporteret efter intravenøs administration af Methotrexat til patienter, der gennemgår kraniospinal bestråling. Alvorlig neurotoksicitet, der ofte manifesterer sig som fokale eller generaliserede anfald, er rapporteret med en uventet øget hyppighed hos pædiatriske patienter med akut lymfoblastisk leukæmi behandlet med mellemdoser af methotrexat administreret intravenøst (1 g / m2).Hos symptomatiske patienter er mikroangiopatisk leukoencephalopati og / eller forkalkninger almindeligvis blevet observeret i undersøgelser, der anvender diagnostiske billeddannelsesmetoder. Kronisk leukoencefalopati er også blevet rapporteret hos patienter, der gentagne gange har modtaget høje doser methotrexat med calciumfolinatredning, selv uden bestråling af kraniet. Der har også været tilfælde af leukoencefalopati hos patienter, der fik oral methotrexat. Tilbagetrækning af Methotrexate fører ikke altid til fuldstændig genopretning.
Et forbigående akut neurologisk syndrom er blevet observeret hos patienter behandlet med højdosisregimer. Manifestationer af dette neurologiske syndrom kan omfatte adfærdsmæssige abnormiteter, fokale sensoriske-motoriske tegn, herunder forbigående blindhed og unormale reflekser. Den nøjagtige årsag er ukendt. Efter intratekal brug af Methotrexate kan den toksicitet, der kan forekomme i centralnervesystemet, klassificeres som følger: akut kemisk arachnoiditis, der manifesterer sig med symptomer som hovedpine, rygsmerter, nakkestivhed og feber; subakut myelopati karakteriseret f.eks. Ved paraparesis / paraplegi forbundet med involvering af en eller flere spinalnerverødder; kronisk leukoencephalopati, der manifesterer sig f.eks. med forvirring, irritabilitet, søvnighed, ataksi, demens, anfald og koma. centralnervesystemet kan være progressivt og endda dødeligt. Kranbestråling kombineret med intratekal administration af Methotrexate har vist sig at øge forekomsten af leukoencefalopati. Tegn på neurotoksicitet (meningeal irritation, permanent eller forbigående parese, encefalopati) bør monitoreres efter intratekal administration af methotrexat.
Intratekal og intravenøs administration af Methotrexat kan forårsage akut encefalitis og akut encefalopati med dødelig udgang.
Der er rapporteret om patienter med periventrikulært lymfom i centralnervesystemet, der udviklede hjerneblod med intratekal Methotrexat -administration.
Tilfælde af alvorlige neurologiske bivirkninger, der spænder fra hovedpine til lammelse, koma og slagtilfælde-lignende episoder er hovedsageligt blevet rapporteret hos unge og unge, der fik Methotrexate i kombination med cytarabin.
Åndedrætsorganerne
Lungetegn og symptomer, f.eks. Tør ikke-produktiv hoste, feber, hoste, brystsmerter, dyspnø, hypoxæmi og røntgenstråleinfiltrat eller uspecifik lungebetændelse, der opstår under behandling med methotrexat, kan indikere potentielt skadelig skade og kræve afbrydelse af behandlingen og omhyggelig overvågning. Lungelæsioner kan forekomme i enhver dosering. Infektion (herunder lungebetændelse) bør udelukkes.
Lungefunktionstests kan være nyttige, hvis der er mistanke om lungesygdom, især hvis der foreligger baseline -data.
Urinsystem
Methotrexat kan forårsage nyreskade, hvilket kan føre til akut nyresvigt. Det anbefales ekstrem opmærksomhed på nyrefunktionen, herunder tilstrækkelig hydrering, alkalinisering af urinen, dosering af methotrexata og evaluering af nyrefunktionen.
Hvis det er muligt, bør samtidig brug af protonpumpehæmmere (PPI'er) og højdosis methotrexat undgås, og der skal udvises forsigtighed hos patienter med nedsat nyrefunktion.
Hud
Alvorlige, lejlighedsvis dødelige hudreaktioner, såsom Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og erythema multiforme, er blevet rapporteret efter enkelte eller flere doser Methotrexat.
Reaktioner forekom inden for en periode på dage efter oral, intramuskulær, intravenøs eller intratekal administration af Methotrexate. Helbredelse blev rapporteret ved afbrydelse af behandlingen
Laboratorieundersøgelser
Generel
Patienter i methotrexatbehandling bør overvåges nøje for straks at opdage toksiske virkninger.
For at få en korrekt klinisk vurdering af patienter, der skal gennemgå eller gennemgå behandling med Methotrexate, skal følgende laboratorietest udføres: fuldstændig blodtælling med trombocyttal, hæmatokrit, urinalyse, nyrefunktionstest og leverfunktionstest, "Hepatitis B- og hepatitis C -infektion. Et brystkasse Røntgen skal også udføres. Formålet med disse tests er at fastslå tilstedeværelsen af eventuelle dysfunktioner, og det er nødvendigt at udføre dem før, under og ved afslutningen af behandlingen. Hyppigere overvågning kan også angives i starten af behandling eller når dosis ændres, eller i perioder med øget risiko for høje blodniveauer af methotrexat (f.eks. dehydrering). Fuldstændige blodtællinger bør udføres dagligt i den første behandlingsmåned og derefter 3 gange om ugen. En leverbiopsi eller knoglemarvsbiopsi kan være nyttig eller vigtig under langtids- eller højdosisbehandling.
Lungefunktionstest
Lungefunktionstests kan være nyttige, hvis der er mistanke om lungesygdom, især hvis der foreligger baseline -data.
Serumniveauer af methotrexat
Overvågning af serumniveauer af methotrexat kan reducere dets toksicitet og dødelighed betydeligt. Patienter med følgende tilstande er tilbøjelige til at udvikle høje eller forlængede methotrexatniveauer og drager fordel af periodisk overvågning: pleural effusion, ascites, okklusion af mave -tarmkanalen, tidligere cisplatinbehandling, dehydrering, aciduri, nedsat nyrefunktion.
Nogle patienter kan have forlænget clearance af methotrexat i fravær af disse egenskaber. Det er vigtigt, at patienter identificeres inden for 48 timer, da toksiciteten af Methotrexat muligvis ikke er reversibel, hvis redning af calciumfolinat er forsinket i mere end 42-48 timer.
Metoden til overvågning af methotrexatkoncentrationer varierer fra center til center.
Overvågning af Methotrexat -koncentrationer bør omfatte bestemmelse af Methotrexat -niveauer ved 24, 48 eller 72 timer og vurdering af hastigheden for reduktion i Methotrexat -koncentrationer (eller bestemmelse af, hvor længe redningen skal fortsættes med calciumfolinat).
Interaktioner Hvilke lægemidler eller fødevarer kan ændre effekten af Methotrexat
Fortæl det til din læge eller apoteket, hvis du for nylig har taget andre lægemidler, også dem uden recept.
Salicylater, nogle sulfonamider, para-amino-benzoesyre (PABA), phenylbutazon, diphenylhydantoin, tetracycliner og chloramphenicol kan fortrænge Methotrexat fra binding til plasmaproteiner. Methotrexat binder delvist til serumalbumin og toksicitet kan øges ved forskydning forårsaget af andre stærkt bindende lægemidler til plasmaproteiner, såsom salicylater, phenylbutazon, phenytoin og sulfonamider og nogle antibiotika, såsom penicilliner, tetracyclin, pristinamycin, probenecid og chloramphenicol
Da Methotrexat elimineres uændret ved renal udskillelse efter glomerulær filtrering, aktiv tubulær sekretion samt passiv tubulær reabsorption, kan ethvert nefrotoksisk lægemiddel reducere den renale udskillelse af Methotrexat.Derfor er det god praksis ikke at administrere disse lægemidler under behandling med Methotrexate. Renal tubulær transport af methotrexat reduceres med probenecid, brugen af methotrexat med dette lægemiddel bør overvåges nøje. Phenylbutazon i kombination med Methotrexate har i nogle tilfælde forårsaget toksicitet med feber og sårdannelse i huden, knoglemarvsdepression og død ved septikæmi. Mekanismen for denne handling er tredobbelt: forskydning af methotrexat fra binding til plasmaproteiner, hæmning af renal tubulær sekretion og knoglemarvsdepression. Desuden ser det ud til, at phenylbutazon også forårsager nyreskade, hvilket kan føre til ophobning af methotrexat.
Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) bør ikke gives før eller i kombination med højdosisregimer af Methotrexat, såsom dem, der anvendes til behandling af osteosarcoma. Det er blevet rapporteret, at samtidig administration af NSAID'er med højdosis terapi af Methotrexat øger og forlænger serumniveauer af Methotrexat over tid og forårsager død på grund af alvorlig hæmatologisk og gastrointestinal toksicitet (se "SÆRLIGE ADVARSLER"). NSAID'er og salicylater er rapporteret at reducere tubulær sekretion af methotrexat i en dyremodel og kan forstærke det. toksicitet ved at øge methotrexatæmi Derfor skal der udvises forsigtighed i tilfælde af samtidig administration af NSAID'er eller salicylater med lavere doser Methotrexat (se "SÆRLIGE ADVARSLER").
En stigning i nefrotoksicitet forårsaget af højdosis methotrexat er blevet observeret ved administration i kombination med potentielt nefrotoksiske kemoterapeutiske midler (f.eks. Cisplatin). Methotrexat i kombination med leflunomid kan øge risikoen for pancytopeni.
Ved behandling af patienter med osteosarkom skal der udvises forsigtighed ved administration af høje doser methotrexat i kombination med et potentielt nefrotoksisk kemoterapeutisk middel (f.eks. Cisplatin).
Når højdosis methotrexat administreres i kombination med potentielt nefrotoksiske kemoterapeutiske midler (f.eks. Cisplatin), kan øget nefrotoksicitet observeres. Clearance af methotrexat reduceres med cisplatin. Orale antibiotika såsom tetracykliner, chloramphenicol og bredspektrede gastrointestinale (ikke-absorberbare) antibiotika kan reducere intestinal absorption af Methotrexat eller forstyrre den enterohepatiske cirkulation ved at hæmme tarmfloraen og undertrykke stofskiftet af lægemidlet af bakterier.
Penicilliner og sulfonamider kan reducere renal clearance af methotrexat; Forøgede serumkoncentrationer af methotrexat med samtidig hæmatologisk og gastrointestinal toksicitet er blevet observeret ved både lave og høje doser. Derfor bør brugen af Methotrexat med penicilliner overvåges nøje.Potentialet for øget hepatotoksicitet i forbindelse med samtidig administration af methotrexat med andre hepatotoksiske midler er ikke blevet evalueret.I sådanne tilfælde er hepatotoksicitet imidlertid blevet rapporteret.
Derfor bør patienter på Methotrexat, der tager andre potentielt hepatotoksiske lægemidler (f.eks. Leflunomid, azathioprin, retinoider, sulfasalazin) overvåges nøje for en mulig øget risiko for hepatotoksicitet.
Trimethoprim / sulfamethoxazol er i sjældne tilfælde blevet rapporteret for at øge knoglemarvsundertrykkelsen hos patienter behandlet med Methotrexate, muligvis på grund af nedsat tubulær sekretion og / eller en additiv antipolisk effekt.
Samtidig brug af antiprotozoal pyrimethamin kan øge de toksiske virkninger af methotrexat på grund af en kumulativ antifolisk virkning.
Methotrexat øger plasmaniveauerne af mercaptopuriner. Kombinationen af Methotrexat og mercaptopurin kan derfor kræve dosisjustering.
Vitaminpræparater, der indeholder folsyre eller derivater, kan reducere reaktionen på systemisk administreret methotrexat, dog kan folatmangeltilstande øge toksiciteten af methotrexat. Høje doser leucovorin kan reducere effekten af intratekalt administreret methotrexat.
Methotrexat, givet samtidig med strålebehandling, kan øge risikoen for bløddelsnekrose og osteonekrose.
Methotrexat administreret intratekalt med intravenøs cytarabin kan øge risikoen for alvorlige neurologiske bivirkninger, herunder hovedpine, lammelse, koma og slagtilfælde (se "FORHOLDSREGLER FOR BRUG").
Koncentrerede erytrocytter (pakket røde blodlegemer)
Der skal udvises forsigtighed, når koncentrerede røde blodlegemer og methotrexat administreres samtidigt. Patienter, der fik 24-timers methotrexatinfusion og efterfølgende transfusioner, oplevede øget toksicitet, muligvis som følge af langvarige og forhøjede serummethotrexatkoncentrationer.
Psoralen og UVA strålebehandling (PUVA)
Hudkræft er blevet rapporteret hos nogle patienter med psoriasis eller mycosis fungoides (kutant T-cellelymfom), der modtager kombinationsbehandling med methotrexat plus PUVA-terapi (xanthotoksin og ultraviolet stråling).
Protonpumpehæmmere
Samtidig administration af protonpumpehæmmere (PPI'er) og methotrexat kan reducere clearance af methotrexat, hvilket resulterer i forhøjede plasmaniveauer af methotrexat med kliniske tegn og symptomer på methotrexattoksicitet. Hvis det er muligt, bør samtidig brug af PPI og højdosis methotrexat undgås, og der skal udvises forsigtighed hos patienter med nedsat nyrefunktion.
Nitrogenoxidbedøvelse
Lystgas, der bruges som bedøvelsesmiddel, forstærker metotrexats virkning på folatmetabolisme, hvilket resulterer i alvorlig og uforudsigelig stomatitis og myelosuppression. Denne effekt kan reduceres ved at bruge folsyre som en redning. Methotrexat kan reducere theophyllin-clearance; theophyllin-niveauer bør overvåges ved samtidig administration med Methotrexate.
Diuretika
Myelosuppression og nedsat folatindhold er blevet rapporteret ved samtidig administration af triamteren og methotrexat.
Amiodaron
Administration af amiodaron til patienter i methotrexatbehandling til psoriasis -inducerede ulcerative hudlæsioner.
L-asparaginase
Administration af L-asparaginase er blevet rapporteret at modvirke virkningen af methotrexat.
Ciprofloxacin
Transport til nyretubuli reduceres med ciprofloxacin; brugen af methotrexat med dette lægemiddel bør overvåges nøje.
Advarsler Det er vigtigt at vide, at:
Dødelige toksiciteter er blevet rapporteret på grund af fejl i intravenøse og intratekale dosisberegninger. Der bør lægges særlig vægt på beregning af dosis.
På grund af muligheden for alvorlige toksiske reaktioner (som kan være dødelige), bør methotrexat kun bruges til livstruende neoplastiske sygdomme. Dødstilfælde er blevet rapporteret ved anvendelse af methotrexat til behandling af neoplasmer.På grund af muligheden for alvorlige toksiske reaktioner bør patienten informeres af lægen om risiciene og skal forblive under løbende lægeligt tilsyn.
Der har været rapporter om dødsfald ved brug af Methotrexat til behandling af maligniteter.Brug af de høje doser Methotrexat, der anbefales til behandling af osteosarkom, kræver særlig opmærksomhed.Høje doser til andre maligniteter betragtes som eksperimentelle og er ikke terapeutisk fordel har er etableret Methotrexat -formuleringer og fortyndingsmidler indeholdende konserveringsmidler bør ikke anvendes til intratekal administration eller til højdosisbehandling af Methotrexat.
Methotrexat forårsager hepatotoksicitet, leverfibrose og skrumpelever, men generelt kun efter lang tids brug. Der er ofte observeret akutte begyndelsesstigninger i leverenzymer; disse er generelt forbigående og asymptomatiske og virker heller ikke forudsigelige for en efterfølgende leversygdom. Leverbiopsi efter lang tids brug viser ofte histologiske ændringer, og fibrose og cirrose er blevet rapporteret.
Methotrexat forårsagede, at hepatitis B -infektionen blev genaktiveret, eller at hepatitis C -infektionen forværredes, hvilket i nogle tilfælde resulterede i dødsfald. Nogle tilfælde af hepatitis B-reaktivering er forekommet efter seponering af Methotrexat. Klinisk og laboratorieevaluering bør udføres for at evaluere eksisterende leversygdom hos patienter med tidligere hepatitis B- og C.-infektioner. Baseret på disse evalueringer er behandling med Methotrexat muligvis ikke indiceret til nogle patienter.
Methotrexat er efter absorption delvis bundet til serumalbumin, og dets toksicitet kan øges efter forskydningen induceret af visse lægemidler, såsom salicylater, sulfonamider, diphenylhydantoin og forskellige antibakterielle midler, såsom tetracycliner, chloramphenicol og parasyre. -Amino -benzoesyre. . Disse lægemidler, især salicylater og sulfonamider, uanset om de er antibakterielle, hypoglykæmiske eller vanddrivende, bør ikke administreres samtidigt med Methotrexate, før vigtigheden og betydningen af disse kliniske data er fastslået.Vitaminpræparater indeholdende folinsyre eller dets derivater kan ændre reaktionen på Methotrexate fuldstændig neutralisering.
Elimination af methotrexat fra det tredje rum (f.eks. Pleural effusion eller ascites) sker langsomt, hvilket resulterer i en forlængelse af terminal plasma halveringstid og uventet toksicitet. Hos patienter med betydelig væskeansamling i det tredje rum er det tilrådeligt at aspirere effusionen før behandling med Methotrexate og overvåge plasmaniveauer.
Methotrexat bør anvendes med ekstrem forsigtighed i nærvær af infektioner, mavesår, ulcerøs colitis, svækkelse og hos meget unge eller meget gamle patienter. Diarré og ulcerøs stomatitis kræver afbrydelse af behandlingen, ellers kan der opstå hæmoragisk enteritis og død efter intestinal perforering.
Methotrexat bør anvendes med ekstrem forsigtighed i nærvær af eksisterende infektioner og er normalt kontraindiceret hos patienter med manifest eller laboratoriebeviset immundefekt syndrom.
Hvis der opstår alvorlig leukopeni under behandlingen, kan der opstå en bakteriel infektion; i dette tilfælde er det tilrådeligt at afbryde brugen af lægemidlet og starte passende antibiotikabehandling. Ved alvorlig depression af knoglemarvsaktivitet er blod eller blodpladetransfusioner påkrævet.
Maligne lymfomer kan forekomme hos patienter, der får lavdosis Methotrexat, som kan gå tilbage efter afbrydelse af metotrexatbehandling og derfor muligvis ikke kræver cytotoksisk behandling. Afbryd først methotrexat, og hvis lymfom ikke går tilbage, skal der iværksættes passende behandling.
Ligesom andre cytotoksiske lægemidler kan Methotrexate fremkalde et "tumorlysesyndrom" hos patienter med hurtigt voksende tumorer. Passende støttende og farmakologiske foranstaltninger kan forhindre eller lindre denne komplikation.
Der er rapporteret uventet alvorlig (undertiden dødelig) undertrykkelse af knoglemarvsaktivitet, aplastisk anæmi og gastrointestinal toksicitet ved samtidig administration af methotrexat (normalt i høje doser) og NSAID.
Methotrexat-induceret lungesygdom, herunder akut eller kronisk interstitiel lungebetændelse og pleural effusion, kan opstå når som helst under behandlingen; det er blevet rapporteret ved lave doser. Det er ikke altid helt reversibelt, og der er rapporteret fatale følger.
Lungesymptomer (især tør, ikke-produktiv hoste) kan kræve afbrydelse af behandlingen og omhyggelig undersøgelse.
Methotrexat har vist sig at udøve en immunsuppressiv virkning; denne effekt bør overvejes ved vurdering af brugen af lægemidlet, når den immunologiske reaktion hos en patient kan være vigtig eller væsentlig.
Livstruende opportunistiske infektioner, især Pneumocystis carinii lungebetændelse, kan forekomme ved behandling med Methotrexate. Når en patient viser lungesymptomer, bør muligheden for Penumocystis carinii lungebetændelse altid overvejes. Det skal huskes på, at under en højdosis Methotrexat-behandling er det vigtigt at sikre en diurese på mindst 2 liter på 24 timer og en urin-pH på ikke mindre end 6,5.
Methotrexat kan forårsage alvorlig hæmatopoietisk vævsdepression og bør anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat knoglemarv og tidligere eller samtidig bredfeltstrålebehandling. Alle patienter, der gennemgår Methotrexat -behandling, bør overvåges nøje, og det skal bemærkes, at følgende symptomer er manifestationer af dets toksicitet: gastrointestinal ulceration og blødning, herunder stomatitis, knoglemarvsdepression, der hovedsageligt påvirker de hvide serielementer og alopeci. Generelt hos hvert individ er toksicitet direkte relateret til dosis.
Methotrexat, givet samtidig med strålebehandling, kan øge risikoen for bløddelsnekrose og osteonekrose.
Methotrexat bør ikke administreres sammen med andre lægemidler i den samme infusion.
Lægemiddel indeholdende natrium er derfor ikke egnet til personer, der skal følge en diæt med lavt natriumindhold.
Graviditet, amning og fertilitet
Spørg din læge eller apotek til råds, før du tager medicin.
Fertilitet
Det er rapporteret, at methotrexat forårsager nedsat fertilitet, oligospermi og menstruationsdysfunktion hos mennesker under og i kort tid efter afbrydelse af behandlingen.
Graviditet
Risikoen for reproduktionseffekter bør diskuteres med patienter af begge køn, der får methotrexat.
Methotrexat er kontraindiceret under graviditet. Dets anvendelse kan forårsage teratogene virkninger, fosterdød, embryotoksicitet og abort, når det administreres til gravide kvinder. Ved behandling af neoplastiske sygdomme bør den kun bruges, hvis de potentielle fordele opvejer risikoen for fosteret
Kvinder i den fødedygtige alder bør ikke starte Methotrexat -behandling, før graviditet er blevet udelukket; de skal være fuldt informeret om de alvorlige risici for fosteret, hvis der opstår graviditet under behandling med Methotrexate. Hvis en af parterne behandles med Methotrexate, bør graviditet undgås. Det optimale tidsinterval mellem en af parterne, der afslutter behandlingen med Methotrexate og bliver gravid, er endnu ikke klart fastlagt (se "Kontraindikationer"). Anbefalingerne vedrørende tidsintervaller taget fra den publicerede litteratur varierer fra 3 måneder til et år.
Fodringstid
Methotrexat findes i human modermælk. Methotrexat er kontraindiceret til ammende kvinder på grund af dets potentiale til at forårsage alvorlige bivirkninger hos spædbarnet.
Det højeste forhold mellem methotrexatkoncentrationer i modermælk og plasma var 0,08: 1.
Hvis det er nødvendigt at administrere lægemidlet under amning, skal det stoppes, før behandlingen påbegyndes.
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Nogle effekter nævnt i afsnittet "Bivirkninger", såsom svimmelhed og træthed, kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
Anvendelse til ældre patienter
Dødelige toksiciteter er blevet rapporteret på grund af fejlagtigt dagligt frem for ugentligt indtag især hos ældre patienter. Patienter skal understreges, at den anbefalede dosis skal tages ugentligt for leddegigt og psoriasis (se "Forholdsregler ved brug").
På grund af nedsat lever- og nyrefunktion og reducerede folatreserver hos ældre patienter bør reducerede doser overvejes, og disse patienter bør overvåges nøje for de tidligste tegn på toksicitet.
Anvendelse til pædiatriske patienter
Sikkerhed og effekt hos pædiatriske patienter er kun blevet fastslået for kræftbehandling mod kræft og polyartikulær juvenil idiopatisk artrit.
Publicerede kliniske undersøgelser, der evaluerede brugen af methotrexat hos børn og unge (dvs. patienter fra 2 til 16 år) med juvenil idiopatisk artrit, har vist en sikkerhed, der kan sammenlignes med den, der er observeret hos voksne med leddegigt.
Dødelige toksiciteter er blevet rapporteret på grund af fejl i intravenøse og intratekale dosisberegninger. Overdosering er sket på grund af fejl i intravenøse og intratekale dosisberegninger (især hos unge). Der bør lægges særlig vægt på at beregne dosis (se "Forholdsregler ved brug").
Lægemiddel, der indeholder natrium, er derfor ikke egnet til personer, der skal følge en diætfattig diæt.
Benzylalkoholkonserveringsmiddelet har været forbundet med alvorlige bivirkninger, herunder "gispende syndrom" og død hos pædiatriske patienter. Symptomerne omfatter voldsom begyndelse af agonal vejrtrækning, hypotension, bradykardi og kardiovaskulært sammenbrud. Selvom de normale terapeutiske doser af dette produkt generelt frigiver væsentligt lavere mængder benzylalkohol end dem, der er rapporteret i forbindelse med "gispende syndrom", er den mindste mængde benzylalkohol, ved hvilken toksicitet kan forekomme, ikke kendt. Risikoen for benzylalkoholtoksicitet afhænger af den indgivne mængde og leverens evne til at fjerne kemikalier. For tidligt fødte og lavvægtige spædbørn kan være mere tilbøjelige til at udvikle toksicitet.
Alvorlig neurotoksicitet, der ofte manifesterer sig i form af generaliserede eller fokale anfald, er blevet rapporteret blandt pædiatriske patienter med akut lymfoblastisk leukæmi behandlet med intravenøs methotrexat (1 g / m2).
Dosering og anvendelsesmåde Sådan bruges Methotrexate: Dosering
De anvendte doseringsregimer varierer betydeligt fra forsker til forsker og afhængigt af sygdommens art og sværhedsgrad.Den nyeste litteratur og lægens erfaring repræsenterer nogle af de faktorer, der kan påvirke valg af dosering og behandlingsvarighed.
I nogle år og for nogle neoplastiske former har højdosis Methotrexat kombineret med calciumfolinat "redning" været brugt med gode resultater. Det skal imidlertid huskes på, at brugen af højdosisregimer til behandling af andre neoplastiske sygdomme end osteosarkom skal overvejes i en eksperimentel fase, og en terapeutisk fordel ved denne fremgangsmåde er ikke blevet fastslået. Høje doser bør kun bruges af kvalificerede læger og på hospitaler (helst på kræftafdelinger).
"Redning" med calciumfolinat i højdosis Methotrexat -terapi.
Ifølge de seneste opkøb bruges calciumfolinat til at forbedre det terapeutiske indeks for Methotrexat i en sekventiel antidotisk behandling ("redning" med calciumfolinat).Ved at anvende terapeutiske ordninger, der muliggør brug af højdosis Methotrexat og "redningen" med calciumfolinat, er det faktisk muligt at bedre kontrollere tumorformerne uden samtidig at registrere betydelige stigninger i toksicitet. "Rescue" foreskriver anvendelse af calciumfolinat parenteralt i den første fase svarende til antidotisme mod konkurrence; oralt i den anden fase, hvor hovedsageligt den biokemisk-metaboliske komponent kommer i spil. Doserne og "rednings" -ordningerne varierer alt efter den anvendte fremgangsmåde. Nedenfor er nogle retningslinjer vedrørende tolerabilitetsprofilen ved behandling med høje doser methotrexat forbundet med "redning" med calciumfolinat og en tabel med generelle retningslinjer for dosering af calciumfolinat baseret på serumniveauerne af methotrexat. Det er også tilrådeligt at konsultere den nyeste litteratur.
RETNINGSLINJER FOR HIGH-DOSERINGSTERAPI AF METHOTREXAT TILSLUTTET MED REDNING MED KALCIUMFOLINAT
1. Administration af Methotrexat bør forsinkes (indtil de normale parametre for de nedenfor angivne parametre er gendannet), hvis:
- antallet af hvide blodlegemer er mindre end 1500 / mikroliter
- antallet af neutrofiler er mindre end 200 / mikroliter
- antallet af blodplader er mindre end 75.000 / mikroliter
- serumbilirubinniveauet er større end 1,2 mg / dl
- niveauet for SGPT er over 450U
- mucositis er til stede (og indtil helingsprocessen er tydelig)
- der er en vedvarende pleural effusion; denne effusion skal opsuges før infusionen
2. Tilstrækkelig nyrefunktion skal dokumenteres:
- Serumkreatinin skal være normal, og kreatininclearance skal være større end 60 ml / min. inden behandlingen påbegyndes.
- Serumkreatinin bør måles før hvert efterfølgende behandlingsforløb. Hvis serumkreatinin er steget med 50% eller mere fra den tidligere værdi, bør kreatininclearance vurderes og konstateres, at det stadig er over 60 ml / min (selvom serumkreatinin stadig er inden for det normale område).
3. Patienter skal være godt hydreret og behandlet med natriumbicarbonat for at alkalisere urinen.
- Administrer intravenøst 1000 ml / m2 væske inden for 6 timer før starten af infusionen af Methotrexat. Fortsæt med at hydrere patienten med 125 ml / m2 / h (3 liter / m2 / dag) under Methotrexate -infusionen og i to dage efter infusionen.
- Alkaliser urinen for at opretholde pH over 7,0 under methotrexatinfusion og calciumfolinatbehandling. Dette kan opnås ved at indgive natriumbicarbonat oralt eller ved at administrere det intravenøst i en separat opløsning.
4. Mål serumkreatinin og serumkoncentration af Methotrexat 24 timer efter starten af Methotrexat -infusionen og mindst en gang dagligt, indtil methotrexat -niveauet er faldet til under 0,05 mikromol.
5. Følgende tabel indeholder generelle retningslinjer for doseringen af calciumfolinat baseret på serumniveauerne af methotrexat (se nedenstående tabel).
Patienter, der viser en forsinkelse i den tidlige eliminationsfase af Methotrexat, er mere tilbøjelige til at udvikle irreversibel oligurisk nyresvigt. Ud over passende calciumfolinatbehandling kræver disse patienter fortsat hydrering og alkalinisering af urinen og nøje overvågning af væske- og elektrolytstatus, indtil serummetotrexatniveauer er faldet til under 0,05 mikromol. Og nyresvigt ikke er forsvundet. Om nødvendigt intermitterende hæmodialyse med en high-flux dialysator kan være nyttig for disse patienter.
6. Nogle patienter vil have abnormiteter ved eliminering af Methotrexat eller abnormiteter i nyrefunktionen efter administration af Methotrexate, som er signifikante, men mindre alvorlige end de abnormiteter, der er beskrevet i nedenstående tabel. Disse abnormiteter kan eller kan ikke være forbundet med signifikant klinisk toksicitet. Hvis der opstår signifikant klinisk toksicitet, skal calciumfolinatredning fortsættes i yderligere 24 timer (i alt 14 doser over 84 timer) i efterfølgende behandlingsforløb Muligheden for, at patienten tager andre lægemidler, der interagerer med Methotrexate (f.eks. der kan forstyrre bindingen af Methotrexat til serumalbumin eller eliminering deraf) bør altid overvejes, når der observeres unormale laboratorietests eller klinisk toksicitet.
ADVARSEL: Giv IKKE CALCIUM FOLINATE INTRATHECAL.
RETNINGSLINJER FOR DOSERING AF KALCIUMFOLINAT SOM REDNINGSTERAPI FØLGENDE "ANVENDELSE AF HØJRE DOSER" AF METHOTREXAT
Brugsanvisning:
Mennesker, der har kontakt med kræftlægemidler eller arbejder i områder, hvor disse lægemidler bruges, kan blive udsat for disse midler enten ved luftkontakt eller ved direkte kontakt med forurenede genstande. Potentielle sundhedseffekter kan reduceres ved at overholde institutionelle procedurer, offentliggjorte retningslinjer og lokale regler vedrørende forberedelse, administration, transport og bortskaffelse af farlige stoffer. Der er ingen generel enighed om, at alle procedurer, der anbefales i retningslinjerne, er nødvendige og passende.
Methotrexat pulver til injektionsvæske, opløsning:
Methotrexat 500 mg og Methotrexate 1g pulver til injektionsvæske, opløsning skal rekonstitueres umiddelbart før brug med henholdsvis 10 ml og 20 ml vand til injektionsvæsker eller fysiologisk saltvand eller 5% dextroseopløsning, der ikke indeholder konserveringsmidler. Opløsning med en koncentration på 50 mg / ml, rekonstituer flasken indeholdende 1 g methotrexat med 19,4 ml væske.
Methotrexat 50 mg pulver til injektionsvæske, opløsning skal rekonstitueres umiddelbart før brug med vand til injektionsvæsker med 20 ml vand.
Når høje doser Methotrexat administreres ved intravenøs infusion, fortyndes den samlede dosis i 5% dextroseopløsning.
Til intratekal administration rekonstitueres til en koncentration på 1 mg / ml ved anvendelse af en egnet steril opløsning, fri for konserveringsmidler, såsom saltvand.
Methotrexatopløsning
Om nødvendigt kan opløsningen fortyndes yderligere umiddelbart før brug med fysiologisk saltvand eller 5% dextroseopløsning uden konserveringsmidler.
Flaskerne er kun til engangsbrug.
Hvis der dannes et bundfald, skal opløsningen kasseres.
Administrer ikke Methotrexate sammen med andre lægemidler i den samme infusion.
Overdosering Hvad skal jeg gøre, hvis du har taget for meget methotrexat
Efter markedsføring er der generelt set tilfælde af overdotering af methotrexat ved oral og intratekal administration, selvom der er rapporteret tilfælde af overdosering med intravenøs og intramuskulær administration.
Der er tilfælde af overdosering i litteraturen, hvor intravenøs og intratekal behandling af carboxypeptidase G2 blev brugt til at fremskynde clearance af Methotrexat.
Afbryd eller reducer dosis ved det første tegn på sårdannelse eller blødning, diarré eller markant depression af det hæmatopoietiske system.
Symptomer på overdosis intratekal methotrexat er normalt neurologiske, herunder hovedpine, kvalme og opkastning, kramper eller anfald og akut toksisk encefalopati. I nogle tilfælde blev der ikke rapporteret om symptomer.
Der har været rapporter om dødsfald som følge af intratekalt administrerede overdoser.Cerebellar herniation forbundet med øget intrakranielt tryk og akut toksisk encefalopati er også blevet rapporteret i disse tilfælde.
Calciumfolinat er indiceret til at reducere toksicitet og modvirke virkningerne af en overdosis methotrexat, der administreres utilsigtet. Administration af calciumfolinat bør startes så hurtigt som muligt. Når intervallet mellem administrationen af methotrexat og starten af behandlingen med calciumfolinat stiger, falder dets aktivitet til at modvirke toksicitet.
Calciumfolinat, en specifik modgift mod Methotrexat, gør det muligt at neutralisere de toksiske virkninger, som antimetabolitten udøver på det hæmatopoietiske system og på slimhinderne i fordøjelsessystemet. I sin rolle som modgift anvendes calciumfolinat i forskellige doser afhængigt af den effekt, der skal opnås.I tilfælde af utilsigtet overdosering anbefales calciumfolinat til intravenøs infusion (op til 100 mg inden for 12 timer) for at opnå en konkurrencedygtig effekt. ; for at opnå en metabolisk biokemisk effekt anbefales calciumfolinat intramuskulært (10-12 mg hver 6. time i 4 doser) eller oralt (15 mg hver 6. time i 4 doser).
I tilfælde af utilsigtet administration skal calciumfolinat administreres i doser, der er lig med eller større end methotrexats doser inden for den første time; administration af calciumfolinat i efterfølgende tider er mindre effektiv. Overvågning af serumkoncentrationen af Methotrexat er afgørende for at bestemme den optimale dosis og varighed af behandlingen med calciumfolinat.
I tilfælde af en massiv overdosis kan hydrering og alkalisering af urinen være påkrævet for at forhindre udfældning af Methotrexat og / eller dets metabolitter i nyretubuli. Hverken hæmodialyse eller peritonealdialyse har vist sig at forbedre eliminering af methotrexat. Imidlertid er der blevet rapporteret om effektiv clearance af methotrexat ved brug af intermitterende hæmodialyse med en high-flux dialysator.
Utilsigtet intratekal overdosis kan kræve intensiv systemisk støtte, høje doser calciumfolinat, alkalisk diurese og hurtig CSF -dræning og ventriculolumbar perfusion.
I tilfælde af utilsigtet indtagelse / indtagelse af en overdreven dosis methotrexat, skal du straks underrette din læge eller gå til det nærmeste hospital.
Spørg din læge eller apotek, hvis du har yderligere spørgsmål om brugen af Methotrexate.
Bivirkninger Hvad er bivirkningerne af Methotrexate
Som al anden medicin kan Methotrexate forårsage bivirkninger, men ikke alle får det.
For information om bivirkninger forbundet med methotrexat, se de relevante afsnit.
De mest almindelige bivirkninger omfatter: ulcerøs stomatitis, leukopeni, kvalme og ubehag i maven. Andre hyppigt rapporterede bivirkninger er: utilpashed og overdreven træthed, kuldegysninger og feber, svimmelhed, mindre modstandsdygtighed over for infektioner.
De allerførste tegn på toksicitet er normalt repræsenteret af sårdannelser i mundslimhinden.
Alvorligheden og forekomsten af akutte bivirkninger er generelt relateret til dosering og hyppighed af administration.
Andre mulige bivirkninger, der er blevet rapporteret med methotrexat efter systemorgan og efter hyppighed, er angivet nedenfor. I den onkologiske sammenhæng gør samtidige behandlinger og allerede eksisterende sygdomme det vanskeligt at tilskrive methotrexat en specifik reaktion. doser (f.eks. levertoksicitet).
Hyppighedskategorier defineres som: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100,
* udelukkende til injektion
Overholdelse af instruktionerne i indlægssedlen reducerer risikoen for bivirkninger.
Indberetning af bivirkninger
Tal med din læge eller apotek, hvis du får bivirkninger, herunder mulige bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Bivirkninger kan også rapporteres direkte via det nationale rapporteringssystem på "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". Ved at rapportere bivirkninger kan du hjælpe med at give flere oplysninger om sikkerheden ved dette lægemiddel
Udløb og opbevaring
Methotrexat pulver til injektionsvæske, opløsning: opbevares ved en temperatur, der ikke overstiger 25 ° C. Beskyt mod lys og fugt.
Methotrexat injektionsvæske, opløsning: opbevares ved en temperatur mellem 15 ° C-22 ° C. Beskyt mod lys.
Udløbsdato: Se udløbsdatoen, der er trykt på pakken.
Advarsel: brug ikke medicinen efter den udløbsdato, der står på pakningen.
Den angivne udløbsdato refererer til produktet i intakt emballage, korrekt opbevaret. Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i måneden.
Lægemidler bør ikke bortskaffes via spildevand eller husholdningsaffald. Spørg din apotek om, hvordan du skal smide medicin, du ikke længere bruger. Dette vil hjælpe med at beskytte miljøet.
OPBEVAR LÆGEMIDLET UDEN FOR BØRNES SYNTAGELSE OG TILGÆNGELIGHED.
HAND IKKE METHOTREXAT, HVIS DU ER GRAVID ELLER HAR TÆNDT AT BLI GRAVID.
SAMMENSÆTNING
Methotrexat 50 mg pulver til injektionsvæske, opløsning:
En flaske lyofiliseret pulver indeholder:
Aktiv ingrediens: Methotrexat natriumsalt 54,84 mg svarende til methotrexat 50 mg.
Hjælpestoffer: natriumchlorid, natriumhydroxid. Indeholder ingen konserveringsmidler.
Methotrexat 500 mg pulver til injektionsvæske, opløsning:
En flaske lyofiliseret pulver indeholder:
Aktiv ingrediens: Methotrexat natriumsalt 548,4 mg svarende til methotrexat 500 mg.
Hjælpestoffer: natriumhydroxid. Indeholder ingen konserveringsmidler.
Methotrexat 1 g pulver til injektionsvæske, opløsning:
En flaske lyofiliseret pulver indeholder:
Aktiv ingrediens: Methotrexat natriumsalt 1,097 g svarende til methotrexat 1 g.
Hjælpestoffer: natriumhydroxid. Indeholder ingen konserveringsmidler.
Methotrexat 50 mg / 2 ml injektionsvæske, opløsning:
En flaske med 50 mg i 2 ml indeholder:
Aktiv ingrediens: Methotrexat natriumsalt 54,84 mg svarende til methotrexat 50 mg.
Hjælpestoffer: natriumhydroxid, natriumchlorid, vand til injektionsvæsker. Indeholder ingen konserveringsmidler.
Methotrexat 500 mg / 20 ml injektionsvæske, opløsning:
En flaske med 500 mg i 20 ml indeholder:
Aktiv ingrediens: Methotrexat natriumsalt 548,4 mg svarende til methotrexat 500 mg.
Hjælpestoffer: natriumhydroxid, natriumchlorid, vand til injektionsvæsker. Indeholder ingen konserveringsmidler.
Methotrexat 1 g / 10 ml injektionsvæske, opløsning:
En flaske med 1 g i 10 ml indeholder:
Aktiv ingrediens: Methotrexat natriumsalt 1,097 g svarende til methotrexat 1 g.
Hjælpestoffer: natriumhydroxid, vand til injektionsvæsker. Indeholder ingen konserveringsmidler.
Methotrexat 5 g / 50 ml injektionsvæske, opløsning:
En flaske på 5 g i 50 ml indeholder:
Aktiv ingrediens: Methotrexat natriumsalt 5,484 g svarende til methotrexat 5 g.
Hjælpestoffer: natriumhydroxid, vand til injektionsvæsker. Indeholder ingen konserveringsmidler.
LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD
Methotrexat 50 mg pulver til injektionsvæske, opløsning:
1 flaske 50 mg frysetørret pulver
Methotrexat 500 mg pulver til injektionsvæske, opløsning:
1 flaske 500 mg lyofiliseret pulver
Methotrexat 1 g pulver til injektionsvæske, opløsning:
1 flaske 1 g lyofiliseret pulver
Methotrexat 50 mg / 2 ml injektionsvæske, opløsning:
1 flaske med 50 mg i 2 ml
Methotrexat 500 mg / 20 ml injektionsvæske, opløsning:
1 flaske med 500 mg i 20 ml
Methotrexat 1 g / 10 ml injektionsvæske, opløsning:
1 flaske med 1 g i 10 ml
Methotrexat 5 g / 50 ml injektionsvæske, opløsning:
1 flaske på 5 g i 50 ml.
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
HØJ DOSERING METHOTREXATE
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Methotrexat 50 mg pulver til injektionsvæske, opløsning:
En flaske lyofiliseret pulver indeholder:
Aktiv ingrediens: Methotrexat natriumsalt 54,84 mg svarende til methotrexat 50 mg.
Methotrexat 500 mg pulver til injektionsvæske, opløsning:
En flaske lyofiliseret pulver indeholder:
Aktiv ingrediens: Methotrexat natriumsalt 548,4 mg svarende til methotrexat 500 mg.
Methotrexat 1 g pulver til injektionsvæske, opløsning:
En flaske lyofiliseret pulver indeholder:
Aktiv ingrediens: Methotrexat natriumsalt 1,097 g svarende til methotrexat 1 g.
Methotrexat 50 mg / 2 ml injektionsvæske, opløsning:
En flaske med 50 mg i 2 ml indeholder:
Aktiv ingrediens: Methotrexat natriumsalt 54,84 mg svarende til methotrexat 50 mg.
Methotrexat 500 mg / 20 ml injektionsvæske, opløsning:
En flaske med 500 mg i 20 ml indeholder:
Aktiv ingrediens: Methotrexat natriumsalt mg 548,4 (svarende til methotrexat 500 mg).
Methotrexat 1 g / 10 ml injektionsvæske, opløsning:
En flaske med 1 g i 10 ml indeholder:
Aktiv ingrediens: Methotrexat natriumsalt 1,097 g svarende til methotrexat 1 g.
Methotrexat 5 g / 50 ml injektionsvæske, opløsning:
En flaske på 5 g i 50 ml indeholder:
Aktiv ingrediens: Methotrexat natriumsalt 5,484 g svarende til methotrexat 5,0 g.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1
03.0 LÆGEMIDDELFORM
- Pulver til injektionsvæske, opløsning
- Injicerbar løsning.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Methotrexat er indiceret til den antineoplastiske kemoterapibehandling af følgende former: brystkræft, choriocarcinom og lignende trofoblastiske sygdomme, akut og subakut lymfatisk og meningeal leukæmi, lymfosarkom, mykosefungoider.
Klinisk forskning har vist, at det er betydeligt mere effektivt ved leukæmi hos børn end ved leukæmi hos voksne.I nogle tilfælde af akut leukæmi har det givet klinisk forbedring og forlænget overlevelsestid i et par uger til 2 år.Hæmatologisk billede, opnået fra blodprøven og fra udtværinger af knoglemarven efter administration af Methotrexate, kan blive næsten ikke skelnes fra den normale i forskellige perioder. De bedste effekter blev observeret ved akutte leukæmier præget af tilstedeværelsen af meget umodne former i knoglemarven og blodet. Gunstige resultater opnået med Methotrexat i choriocarcinom er blevet rapporteret.
Methotrexat er specielt indiceret til mono- eller polykemoterapi til behandling af: osteogent sarkom, akut leukæmi, bronkogent carcinom, epidermoid karcinom i hoved og hals.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
De anvendte doseringsregimer varierer betydeligt fra forsker til forsker og afhængigt af sygdommens art og sværhedsgrad.Den nyeste litteratur og lægens erfaring repræsenterer nogle af de faktorer, der kan påvirke valg af dosering og behandlingsvarighed.
I nogle år og for nogle neoplastiske former har højdosis Methotrexat kombineret med calciumfolinat "redning" været brugt med gode resultater. Det skal imidlertid huskes på, at brugen af højdosisregimer til behandling af andre neoplastiske sygdomme end osteosarkom skal overvejes i en eksperimentel fase, og en terapeutisk fordel ved denne fremgangsmåde er ikke blevet fastslået. Høje doser bør kun bruges af kvalificerede læger og på hospitaler (helst på kræftafdelinger).
'Redning "med calciumfolinat i methotrexatbehandling med høj dosis.
Ifølge de seneste anskaffelser, for at forbedre det terapeutiske indeks for Methotrexat, anvendes calciumfolinat i en sekventiel antidotisk behandling ("redning" med calciumfolinat). "Redning" med calciumfolinat, det er faktisk muligt bedre at kontrollere tumorformer uden registrering, på samme tid, signifikante stigninger i toksicitet. "Redningen" involverer brug af calciumfolinat parenteralt i den første fase svarende til antidotisme til konkurrence; oralt i anden fase, hvor hovedsageligt den biokemisk-metaboliske komponent kommer i spil. "Rescue" -doser og -planer varierer alt efter den anvendte fremgangsmåde. Nedenfor er nogle retningslinjer vedrørende tolerabilitetsprofilen ved behandling med høje doser Methotrexat forbundet med "rescue" med calciumfolinat og en tabel med linjer generelle retningslinjer for calciumfolinatdosering baseret på methotrexat serumniveauer Det er også tilrådeligt at konsultere den nyeste litteratur.
RETNINGSLINJER FOR HIGH-DOSERINGSTERAPI AF METHOTREXAT TILSLUTTET MED REDNING MED KALCIUMFOLINAT
Administration af Methotrexat bør forsinkes (indtil de normale parametre for de nedenfor angivne parametre er gendannet), hvis:
• antallet af hvide blodlegemer er mindre end 1500 / mikroliter
• Antallet af neutrofiler er mindre end 200 / mikroliter
• antallet af blodplader er mindre end 75.000 / mikroliter
• niveauet af serumbilirubin er højere end 1,2 mg / dl
• SGPT -niveauet er højere end 450 U
• mucositis er til stede (og indtil helingsprocessen er tydelig)
• der er en vedvarende pleural effusion; denne effusion skal opsuges før infusionen
Tilstrækkelig nyrefunktion skal dokumenteres:
Serumkreatinin skal være normal, og kreatininclearance skal være over 60 ml / min. inden behandlingen påbegyndes.
Serumkreatinin bør måles før hvert efterfølgende behandlingsforløb. Hvis serumkreatinin er steget med 50% eller mere fra den tidligere værdi, bør kreatininclearance vurderes og konstateres, at det stadig er over 60 ml / min (selvom serumkreatinin stadig er inden for det normale område).
Patienter skal være godt hydreret og behandlet med natriumbicarbonat for at alkalisere urinen.
Administrer 1000 ml / m2 væske intravenøst inden for 6 timer før infusionen af methotrexat påbegyndes. Fortsæt med at hydrere patienten med 125 ml / m2 / h (3 liter / m2 / dag) under Methotrexate -infusionen og i to dage efter infusionen.
Alkaliser urinen for at opretholde pH over 7,0 under methotrexatinfusion og calciumfolinatbehandling. Dette kan opnås ved at indgive natriumbicarbonat oralt eller ved at administrere det intravenøst i en separat opløsning.
Mål serumkreatinin og serumkoncentration af methotrexat 24 timer efter starten af methotrexatinfusionen og mindst en gang om dagen, indtil methotrexatniveauet er faldet til under 0,05 mikromol.
Følgende tabel indeholder generelle retningslinjer for doseringen af calciumfolinat baseret på serumniveauerne af methotrexat (se tabellen nedenfor).
Patienter, der viser en forsinkelse i den tidlige eliminationsfase af Methotrexat, er mere tilbøjelige til at udvikle irreversibel oligurisk nyresvigt. Ud over passende calciumfolinatbehandling kræver disse patienter fortsat hydrering og alkalinisering af urinen og nøje overvågning af væske- og elektrolytstatus, indtil serummetotrexatniveauer er faldet til under 0,05 mikromol. Og nyresvigt ikke er forsvundet. Om nødvendigt intermitterende hæmodialyse med en high-flux dialysator kan være nyttig for disse patienter.
Nogle patienter vil have abnormiteter ved eliminering af Methotrexat eller abnormiteter i nyrefunktionen efter administration af Methotrexate, som er signifikante, men mindre alvorlige end de abnormiteter, der er beskrevet i nedenstående tabel. Disse abnormiteter er muligvis ikke forbundet med signifikant klinisk toksicitet. signifikant klinisk toksicitet, skal calciumfolinatredning fortsættes i yderligere 24 timer (i alt 14 doser over 84 timer) i efterfølgende behandlingsforløb Muligheden for, at patienten tager andre lægemidler, der interagerer med Methotrexate (s. f.eks. lægemidler, der kan forstyrre bindingen af Methotrexat til serumalbumin eller eliminering deraf) bør altid overvejes, når der observeres unormale laboratorietests eller klinisk toksicitet.
ADVARSEL: Giv IKKE CALCIUM FOLINATE INTRATHECAL.
RETNINGSLINJER FOR DOSERING AF KALCIUMFOLINAT SOM REDNINGSTERAPI FØLGENDE "ANVENDELSE AF HØJRE DOSER" AF METHOTREXAT
04.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.
Methotrexat er kontraindiceret under graviditet. Dets anvendelse kan forårsage teratogene virkninger, fosterdød, embryotoksicitet og abort, når det administreres til gravide kvinder. Ved behandling af neoplastiske sygdomme bør den kun bruges, hvis de potentielle fordele opvejer risikoen for fosteret.
Kvinder i den fødedygtige alder bør ikke starte Methotrexat -behandling, før graviditet er blevet udelukket; de skal være fuldt informeret om de alvorlige risici for fosteret, hvis der opstår graviditet under behandling med Methotrexate. Hvis en af parterne behandles med Methotrexate, bør graviditet undgås. Det optimale tidsinterval mellem en af parterne, der afslutter behandlingen med Methotrexate og det at blive gravid, er endnu ikke klart fastlagt (se 4.4). Anbefalingerne vedrørende tidsintervaller taget fra den publicerede litteratur varierer fra 3 måneder til et år.
Methotrexat findes i human modermælk. Methotrexat er kontraindiceret til ammende kvinder på grund af dets potentiale til at forårsage alvorlige bivirkninger hos spædbarnet.
Det højeste forhold mellem methotrexatkoncentrationer i modermælk og plasma var 0,08: 1.
Methotrexatformuleringer og fortyndingsmidler, der indeholder konserveringsmidler, bør ikke bruges til intratekal administration eller til højdosisbehandling af Methotrexat.
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Generel
Methotrexat har potentiale til at fremkalde alvorlige toksiske reaktioner, normalt relateret til dosering.
Dødelige toksiciteter er blevet rapporteret på grund af fejl i intravenøse og intratekale dosisberegninger. Der bør lægges særlig vægt på beregning af dosis.
På grund af muligheden for alvorlige toksiske reaktioner (som kan være dødelige), bør Methotrexat kun anvendes i tilfælde af kræft med risiko for død.
Dødstilfælde er blevet rapporteret ved brug af Methotrexate til behandling af maligne neoplasmer.På grund af muligheden for alvorlige toksiske reaktioner bør patienten informeres af lægen om risiciene og bør forblive under løbende lægeligt tilsyn.
Methotrexat er kontraindiceret under graviditet. Dets anvendelse kan forårsage teratogene virkninger, fosterdød, embryotoksicitet og abort, når det administreres til gravide kvinder. Ved behandling af neoplastiske sygdomme bør den kun bruges, hvis de potentielle fordele opvejer risikoen for fosteret.Kvinder i den fertile alder bør ikke starte behandling med Methotrexate, før graviditet er udelukket; de skal være fuldt informeret om de alvorlige risici for fosteret, hvis der opstår graviditet under behandling med Methotrexate. Hvis en af parterne behandles med Methotrexate, bør graviditet undgås. Det optimale tidsinterval mellem en af parterne, der afslutter behandlingen med Methotrexate og bliver gravid, er endnu ikke klart fastlagt (se 4.3). Anbefalingerne vedrørende tidsintervaller taget fra den publicerede litteratur varierer fra 3 måneder til et år. Anvendelsen af de høje doser Methotrexat, der anbefales til behandling af osteosarkom, kræver særlig opmærksomhed. Methotrexat kan forårsage nyreskade, hvilket kan føre til akut nyresvigt. Det anbefales, at der lægges særlig vægt på nyrefunktionen, herunder tilstrækkelig hydrering, alkalinisering af urin, dosering af methotrexatæmi og evaluering af nyrefunktionen.
Højdosisregimer for andre maligniteter betragtes som eksperimentelle, og der er ikke fastslået en terapeutisk fordel. Formuleringer af methotrexat og fortyndingsmidler, der indeholder konserveringsmidler, må ikke anvendes til intratekal administration eller til højdosisbehandling af methotrexat.
Lægen skal være velinformeret om lægemidlets forskellige egenskaber og dets kliniske anvendelse.
Patienter, der gennemgår methotrexatbehandling, bør overvåges nøje for hurtigst muligt at identificere og evaluere tegn og symptomer på mulige toksiske eller bivirkninger. Overvågning før behandling og periodisk hæmatologisk kontrol er nødvendig for brug af Methotrexat i kemoterapi på grund af den mulige undertrykkende effekt på hæmatopoietisk funktion, der kan tilskrives lægemidlet.Det kan forekomme pludseligt når som helst og endda ved lave doser.
Ethvert kraftigt fald i antallet af blodlegemer indikerer, at lægemiddeladministration straks skal afbrydes, og passende behandling indledes. Hos patienter med kræft og allerede eksisterende knoglemarvsplasi, leukopeni, trombocytopeni eller anæmi bør produktet anvendes med forsigtighed og kun hvis det er strengt nødvendigt Metotrexat udskilles primært via nyrerne. Metotrexatbehandling til patienter med nyreinsufficiens bør udføres med ekstrem forsigtighed og ved reducerede doseringsregimer, da nedsat nyrefunktion reducerer eliminering af Methotrexat. Dets anvendelse i nærvær af nedsat nyrefunktion kan forårsage en farlig stigning i lægemiddels serumniveauer og følgelig en yderligere forværring af allerede eksisterende nyreskade.Patientens nyrestatus bør bestemmes før og under behandlingen med Methotrexate med stor forsigtighed, hvis der konstateres alvorlig nyreinsufficiens. I dette tilfælde skal dosis reduceres eller lægemidlet suspenderes, indtil nyrefunktionen forbedres.
Methotrexat forårsager hepatotoksicitet, leverfibrose og skrumpelever, men generelt efter lang tids brug.
Der er ofte observeret akutte begyndelsesstigninger i leverenzymer; disse er generelt forbigående og asymptomatiske og virker heller ikke forudsigelige for en efterfølgende leversygdom. Leverbiopsi efter lang tids brug viser ofte histologiske ændringer, og fibrose og cirrose er blevet rapporteret.
Blødningstid, koagulationstid og blodgruppebestemmelse bør foretages før en transfusion eller operation.
Methotrexat er efter absorption delvis bundet til serumalbumin, og dets toksicitet kan øges efter forskydningen induceret af visse lægemidler, såsom salicylater, sulfonamider, diphenylhydantoin og forskellige antibakterielle midler, såsom tetracycliner, chloramphenicol og parasyre. -Amino -benzoesyre. . Disse lægemidler, især salicylater og sulfonamider, uanset om de er antibakterielle, hypoglykæmiske eller vanddrivende, bør ikke administreres samtidigt med Methotrexat, før vigtigheden og betydningen af disse kliniske data er fastslået. dens fuldstændige neutralisering.
Elimination af methotrexat fra det "tredje rum" (f.eks. Pleural effusion eller ascites) sker langsomt, hvilket resulterer i en forlængelse af terminal plasmahalveringstid og uventet toksicitet. Hos patienter med betydelig væskeansamling i det tredje rum er det tilrådeligt at aspirere effusionen før behandling med Methotrexate og overvåge plasmaniveauer.
Methotrexat bør anvendes med ekstrem forsigtighed i nærvær af infektioner, mavesår, ulcerøs colitis, svækkelse og hos meget unge eller meget gamle patienter. Diarré og ulcerøs stomatitis kræver afbrydelse af behandlingen, ellers kan der opstå hæmoragisk enteritis og død efter intestinal perforering.
Hvis der opstår alvorlig leukopeni under behandlingen, kan der opstå en bakteriel infektion; i dette tilfælde er det tilrådeligt at afbryde brugen af lægemidlet og starte passende antibiotikabehandling. Ved alvorlig depression af knoglemarvsaktivitet er blod eller blodpladetransfusioner påkrævet.
Ligesom andre cytotoksiske lægemidler kan Methotrexate fremkalde et "tumorlysesyndrom" hos patienter med hurtigt voksende tumorer. Passende generelle og farmakologiske støttende foranstaltninger kan forhindre eller lindre denne komplikation.
Der er rapporteret uventet alvorlig (undertiden dødelig) undertrykkelse af knoglemarvsaktivitet, aplastisk anæmi og gastrointestinal toksicitet ved samtidig administration af methotrexat (normalt i høje doser) og NSAID.
Methotrexat-induceret lungesygdom, herunder akut eller kronisk interstitiel interstitiel lungebetændelse, kan opstå når som helst under behandlingen; det er blevet rapporteret ved lave doser. Det er ikke altid helt reversibelt, og der er rapporteret fatale følger. Lungesymptomer (især en tør, ikke-produktiv hoste) kan kræve afbrydelse af behandlingen og omhyggelig undersøgelse.
Det har vist sig, at Methotrexate kan udøve en immunsuppressiv virkning; denne effekt bør overvejes ved evaluering af brugen af lægemidlet, når den immunologiske reaktion hos en patient kan være vigtig eller væsentlig.
Patienter på methotrexat bør overvåges nøje. Methotrexat kan forårsage alvorlig toksicitet. Under alle omstændigheder, når Methotrexate anvendes i kemoterapi, skal lægen vurdere præparatets nødvendighed og nytteværdi med hensyn til risikoen for toksiske virkninger eller bivirkninger. De toksiske virkninger kan i frekvens og sværhedsgrad relateres til dosis eller til administrationshyppigheden, men toksicitet er observeret ved alle doser og kan forekomme når som helst under behandlingen. De fleste bivirkninger er reversible, hvis de diagnosticeres tidligt. Når sådanne reaktioner opstår, skal dosis reduceres eller administrationen afbrydes. medicin og tage passende behandling (se overdosis). Hvis det er nødvendigt, kan sådanne behandlinger omfatte brug af calciumfolinat og / eller intermitterende hæmodialyse med en højfluxdialysator. Hvis behandlingen med Methotrexat genoptages, bør dette gøres med stor forsigtighed med passende overvejelse af det videre nødvendigheden af stoffet og med øget opmærksomhed på muligheden galde gentagelse af toksicitet.
Det skal huskes på, at under en højdosis Methotrexat-behandling er det vigtigt at sikre en diurese på mindst 2 liter på 24 timer og en urin-pH på ikke mindre end 6,5.
Methotrexat kan forårsage alvorlig hæmatopoietisk vævsdepression og bør anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat knoglemarv og tidligere eller samtidig bredfeltstrålebehandling. Alle patienter, der gennemgår Methotrexat -behandling, bør overvåges nøje, og det skal bemærkes, at følgende symptomer er manifestationer af dets toksicitet: gastrointestinal ulceration og blødning, herunder stomatitis, knoglemarvsdepression, der hovedsageligt påvirker de hvide serielementer og alopeci. Generelt hos hvert individ er toksicitet direkte relateret til dosis.
Maligne lymfomer kan forekomme hos patienter, der får lavdosis Methotrexat, som kan gå tilbage efter afbrydelse af metotrexatbehandling og derfor muligvis ikke kræver cytotoksisk behandling. Afbryd først methotrexat, og hvis lymfom ikke går tilbage, skal der iværksættes passende behandling.
Methotrexat, givet samtidig med strålebehandling, kan øge risikoen for bløddelsnekrose og osteonekrose.
Methotrexat skal administreres under personlig og tæt overvågning af lægen, som ikke bør ordinere til patienten på én gang mængder større end den nødvendige dosis i 6-7 dages terapi. Der skal udføres et fuldstændigt blodtælling ugentligt. Doseringen skal afbrydes eller dosis reduceres umiddelbart efter de første tegn på sårdannelse, blødning, diarré eller betydelig depression.
Methotrexat har ligesom de fleste kræft- og immunsuppressive lægemidler vist kræftfremkaldende egenskaber hos dyr under særlige forsøgsbetingelser. Methotrexat bør kun bruges af læger, der har erfaring inden for antimetabolitter.
Patienterne bør informeres om de potentielle risici og fordele ved brug af Methotrexate (herunder indledende symptomer og tegn på toksicitet), behovet for hurtigt at konsultere deres læge og behovet for tæt opfølgning, herunder medicinske tests. Laboratorium til overvågning af toksicitet Risikoen for virkninger på reproduktiv ydeevne bør diskuteres med patienter, både kvinder og mænd, der behandles med Methotrexate.
Tilstande med folatmangel kan øge toksiciteten af Methotrexat.
Tålmodighed
Mave -tarmsystemet
Hvis der opstår opkastning, diarré, stomatitis, der resulterer i dehydrering, skal methotrexat seponeres, indtil symptomerne forsvinder.
Hæmatopoietisk system
Methotrexat kan undertrykke hæmatopoiesis og forårsage anæmi, aplastisk anæmi, pancytopeni, leukopeni, neutropeni og / eller trombocytopeni Methotrexat bør anvendes med forsigtighed, især hos patienter med maligne sygdomme og allerede eksisterende hæmatopoietisk mangel. Methotrexat bør kun fortsættes, hvis de potentielle fordele opvejer risikoen for alvorlig myelosuppression.
Leversystem
Methotrexat forårsager akut hepatitis og kronisk hepatotoksicitet (fibrose og cerrose) .Kronisk toksicitet er potentielt dødelig og forekommer normalt efter langvarig brug (normalt 2 år eller mere) og efter en samlet kumulativ dosis på mindst 1,5 gram.I undersøgelser udført på patienter med psoriasis , hepatotoksicitet ser ud til at være en funktion af den samlede kumulative dosis og ser ud til at være øget af alkoholisme, fedme, diabetes og alderdom. Forbigående abnormiteter i leverparametre observeres ofte efter methotrexat -administration og repræsenterer normalt ikke en grund til ændring af behandlingen. Vedvarende leverabnormiteter og / eller fald i serumalbumin kan indikere alvorlig levertoksicitet.
Hvis leverbiopsi resultater viser små ændringer (Roenigk skala I, II, IIIa), kan metotrexatbehandling fortsættes ved at overvåge patienten i henhold til ovenstående anbefalinger.Metotrexatbehandling bør afbrydes hos alle patienter, der viser vedvarende abnormiteter i leverfunktionstesten og nægter at gennemgå en leverbiopsi, og hos alle patienter, hvor leverbiopsi viser moderate til svære ændringer (Roenigk IIIb -skala eller IV).
Immunologiske tilstande
Methotrexat bør anvendes med ekstrem forsigtighed ved tilstedeværelse af aktive infektioner og er generelt kontraindiceret hos patienter med manifesterede eller laboratoriebevisede immundefektsyndromer.
Immunisering
Immunisering kan være ineffektiv under behandling med Methotrexat. Immunisering med levende virusvacciner anbefales generelt ikke. Tilfælde af dissemineret vaccineinfektion efter immunisering med koppevirus er blevet rapporteret hos patienter, der får Methotrexate.
Infektioner
Lungebetændelse kan forekomme (hvilket i nogle tilfælde kan føre til respirationssvigt). Livstruende opportunistiske infektioner, især lungebetændelse, kan forekomme ved behandling med Methotrexate Pneumocystis carinii. Når en patient viser lungesymptomer, bør muligheden for Penumocystis carinii lungebetændelse altid overvejes.
Nervesystem
Tilfælde af leukoencefalopati er blevet rapporteret efter intravenøs administration af Methotrexat til patienter, der gennemgår kraniospinal bestråling. Alvorlig neurotoksicitet, der ofte manifesterer sig som fokale eller generaliserede anfald, er rapporteret med en uventet øget hyppighed hos pædiatriske patienter med akut lymfoblastisk leukæmi behandlet med mellemdoser af methotrexat administreret intravenøst (1 g / m2). Hos symptomatiske patienter er mikroangiopatisk leukoencephalopati og / eller forkalkninger almindeligvis blevet observeret i undersøgelser, der anvender diagnostiske billeddannelsesmetoder. Kronisk leukoencefalopati er også blevet rapporteret hos patienter, der gentagne gange har modtaget høje doser methotrexat med calciumfolinatredning, selv uden bestråling af kraniet. Der har også været tilfælde af leukoencefalopati hos patienter, der fik oral methotrexat. Tilbagetrækning af Methotrexate fører ikke altid til fuldstændig genopretning.
Et forbigående akut neurologisk syndrom er blevet observeret hos patienter behandlet med højdosisregimer. Manifestationer af dette neurologiske syndrom kan omfatte adfærdsmæssige abnormiteter, fokale sensoriske-motoriske tegn, herunder forbigående blindhed og unormale reflekser. Den nøjagtige årsag er ukendt.
Efter intratekal brug af Methotrexate kan den toksicitet, der kan forekomme i centralnervesystemet, klassificeres som følger: akut kemisk arachnoiditis, der manifesterer sig med symptomer som hovedpine, rygsmerter, nakkestivhed og feber; subakut myelopati karakteriseret f.eks. Ved paraparesis / paraplegi forbundet med involvering af en eller flere spinalnerverødder; kronisk leukoencephalopati, der manifesterer sig f.eks. med forvirring, irritabilitet, søvnighed, ataksi, demens, anfald og koma. centralnervesystemet kan være progressivt og endda dødeligt. Kranbestråling kombineret med intratekal administration af Methotrexate har vist sig at øge forekomsten af leukoencefalopati. Tegn på neurotoksicitet (meningeal irritation, permanent eller forbigående parese, encefalopati) bør monitoreres efter intratekal administration af methotrexat.
Intratekal og intravenøs administration af Methotrexat kan forårsage akut encefalitis og akut encefalopati med dødelig udgang.
Der er rapporteret om patienter med periventrikulært lymfom i centralnervesystemet, der udviklede hjerneblod med intratekal Methotrexat -administration.
Åndedrætsorganerne
Lungetegn og symptomer, f.eks. Tør ikke-produktiv hoste, feber, hoste, brystsmerter, dyspnø, hypoxæmi og røntgenstråleinfiltrat eller uspecifik lungebetændelse, der opstår under behandling med methotrexat, kan indikere potentielt skadelig skade og kræve afbrydelse af behandlingen og omhyggelig overvågning. Lungelæsioner kan forekomme i enhver dosering. Infektion (herunder lungebetændelse) bør udelukkes.
Lungefunktionstests kan være nyttige, hvis der er mistanke om lungesygdom, især hvis der foreligger baseline -data.
Urinsystem
Methotrexat kan forårsage nyreskade, hvilket kan føre til akut nyresvigt. Det anbefales, at der lægges særlig vægt på nyrefunktionen, herunder tilstrækkelig hydrering, alkalinisering af urin, dosering af methotrexatæmi og evaluering af nyrefunktionen.
Hud
Alvorlige, lejlighedsvis dødelige hudreaktioner, såsom Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og erythema multiforme, er blevet rapporteret efter enkelte eller flere doser Methotrexat.
Reaktioner forekom inden for en periode på dage efter oral, intramuskulær, intravenøs eller intratekal administration af Methotrexate. Helbredelse blev rapporteret ved afbrydelse af behandlingen.
Laboratorieundersøgelser
Generel
Følgende laboratorieundersøgelser bør udføres for korrekt klinisk evaluering af patienter, der skal gennemgå eller gennemgå behandling med Methotrexate: fuldstændig blodtælling med trombocyttal, hæmatokrit, urinalyse, nyrefunktionstest og leverfunktionstest. Derudover bør der tages et røntgenbillede af brystet. Formålet med disse tests er at fastslå tilstedeværelsen af eventuelle dysfunktioner, og det er nødvendigt at udføre dem før, under og ved afslutningen af behandlingen. Hyppigere overvågning kan også være indiceret i starten af behandlingen, eller når doseringen ændres, eller i perioder med øget risiko for høje niveauer af methotrexat i blodet (f.eks. Dehydrering). Der bør udføres et fuldstændigt blodtal hver dag i den første måned af behandling og 3 gange om ugen derefter. Det kan være nyttigt eller vigtigt at udføre en leverbiopsi eller knoglemarvsbiopsi under langtidsbehandling eller ved høje doser.
Lungefunktionstest
Lungefunktionstests kan være nyttige, hvis der er mistanke om lungesygdom, især hvis der foreligger baseline -data
Serumniveauer af methotrexat
Overvågning af serumniveauer af methotrexat kan reducere dets toksicitet og dødelighed betydeligt. Patienter med følgende tilstande er tilbøjelige til at udvikle høje eller forlængede methotrexatniveauer og drager fordel af periodisk overvågning: pleural effusion, ascites, okklusion af mave -tarmkanalen, tidligere cisplatinbehandling, dehydrering, aciduri, nedsat nyrefunktion.
Nogle patienter kan have forlænget clearance af methotrexat i fravær af disse egenskaber. Det er vigtigt, at patienter identificeres inden for 48 timer, da toksiciteten af Methotrexat muligvis ikke er reversibel, hvis redning af calciumfolinat er forsinket i mere end 42-48 timer.
Metoden til overvågning af methotrexatkoncentrationer varierer fra center til center.
Overvågning af Methotrexat -koncentrationer bør omfatte bestemmelse af Methotrexat -niveauer ved 24, 48 eller 72 timer og vurdering af hastigheden for reduktion i Methotrexat -koncentrationer (eller bestemmelse af, hvor længe redningen skal fortsættes med calciumfolinat).
Anvendelse til ældre patienter:
På grund af nedsat lever- og nyrefunktion og reducerede folatreserver hos ældre patienter bør reducerede doser overvejes, og disse patienter bør overvåges nøje for de tidligste tegn på toksicitet.
Sikkerhed og effekt hos pædiatriske patienter er kun blevet fastslået for kemoterapi mod kræft.Dødelige toksiciteter er blevet rapporteret på grund af fejl i intravenøse og intratekale dosisberegninger. Der bør lægges særlig vægt på dosisberegninger.
Lægemiddel, der indeholder natrium, er derfor ikke egnet til personer, der skal følge en diætfattig diæt.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Salicylsyre, nogle sulfonamider, para-amino-benzoesyre (PABA), phenylbutazon, diphenylhydantoin, tetracycliner og chloramphenicol kan fortrænge methotrexat fra binding til plasmaproteiner.
Methotrexat binder delvist til serumalbumin, og toksicitet kan øges ved forskydning forårsaget af andre stærkt bindende lægemidler til plasmaproteiner, såsom salicylater, phenylbutazon, phenytoin og sulfonamider.
Da Methotrexat elimineres uændret ved renal udskillelse efter glomerulær filtrering, aktiv tubulær sekretion såvel som passiv tubulær reabsorption, kan ethvert nefrotoksisk lægemiddel reducere udskillelsen af methotrexat via nyren.Derfor er det god praksis ikke at administrere disse lægemidler under behandling med Methotrexate. .Renal tubulær transport af methotrexat reduceres med probenecid, brugen af methotrexat sammen med dette lægemiddel bør overvåges nøje Phenylbutazon i kombination med Methotrexat har i nogle tilfælde forårsaget toksicitet med feber og hudsår, knoglemarvsdepression og død ved septikæmi. denne handling er tredobbelt: forskydning af Methotrexat fra binding til plasmaproteiner, hæmning af renal tubulær sekretion og knoglemarvsdepression Desuden ser det ud til, at phenylbutazon også forårsager nyreskader, som kan føre til ophobning af Methotrexat.
Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) bør ikke gives før eller i forbindelse med højdosisregimer af Methotrexat, såsom dem, der anvendes til behandling af osteosarcoma. Det er blevet rapporteret, at samtidig administration af NSAID'er med højdosisbehandling Methotrexat øger og forlænger serumniveauerne af methotrexat over tid, hvilket resulterer i dødsfald på grund af alvorlig hæmatologisk og gastrointestinal toksicitet (se 4.4).
Methotrexat i kombination med leflunomid kan øge risikoen for pancytopeni
NSAID'er og salicylater er blevet rapporteret at reducere tubulær sekretion af methotrexat i en dyremodel og kan forstærke dets toksicitet ved at øge methotrexatæmi. Derfor bør der udvises forsigtighed ved samtidig administration af NSAID eller salicylater med lavere doser Methotrexat (se 4.4).
Ved behandling af patienter med osteosarkom skal der udvises forsigtighed ved administration af høje doser methotrexat i kombination med et potentielt nefrotoksisk kemoterapeutisk middel (f.eks. Cisplatin). Clearance af methotrexat reduceres med cisplatin.
Orale antibiotika såsom tetracykliner, chloramphenicol og bredspektrede gastrointestinale (ikke-absorberbare) antibiotika kan reducere intestinal absorption af Methotrexat eller forstyrre den enterohepatiske cirkulation ved at hæmme tarmfloraen og undertrykke stofskiftet af lægemidlet af bakterier.
Penicilliner og sulfonamider kan reducere renal clearance af methotrexat; Forøgede serumkoncentrationer af methotrexat med samtidig hæmatologisk og gastrointestinal toksicitet er blevet observeret ved både lave og høje doser. Derfor bør brugen af Methotrexat med penicilliner overvåges nøje.
Den potentielle stigning i hepatotoksicitet i forbindelse med samtidig administration af methotrexat med andre hepatotoksiske midler er ikke blevet evalueret. I sådanne tilfælde er hepatotoksicitet imidlertid blevet rapporteret. Derfor bør patienter på Methotrexat, der tager andre potentielt hepatotoksiske lægemidler (f.eks. Leflunomid, azathioprin, retinoider, sulfasalazin) overvåges nøje for en mulig øget risiko for hepatotoksicitet.
Methotrexat kan reducere theophyllin -clearance; theophyllinniveauerne bør monitoreres, når de administreres samtidigt med Methotrexate.
Trimethoprim / sulfamethoxazol er i sjældne tilfælde blevet rapporteret for at øge knoglemarvsundertrykkelsen hos patienter behandlet med Methotrexate, muligvis på grund af nedsat tubulær sekretion og / eller en additiv antipolisk effekt.
Methotrexat øger plasmaniveauerne af mercaptopuriner. Kombinationen af Methotrexat og mercaptopurin kan derfor kræve dosisjustering.
Vitaminpræparater, der indeholder folsyre eller derivater, kan reducere reaktionen på systemisk administreret methotrexat, dog kan folatmangeltilstande øge toksiciteten af methotrexat. Høje doser leucovorin kan reducere effekten af methotrexat administreret intratekalt.
Methotrexat, givet samtidig med strålebehandling, kan øge risikoen for bløddelsnekrose og osteonekrose.
04.6 Graviditet og amning
Se afsnit 4.3 og 4.4.
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Nogle effekter nævnt i afsnit 4.8, såsom svimmelhed og træthed, kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
04.8 Bivirkninger
De mest almindelige bivirkninger omfatter: ulcerøs stomatitis, leukopeni, kvalme og ubehag i maven. Andre hyppigt rapporterede bivirkninger er: utilpashed og overdreven træthed, kuldegysninger og feber, svimmelhed, mindre modstandsdygtighed over for infektioner. Alvorligheden og forekomsten af akutte bivirkninger er generelt relateret til dosering og hyppighed af administration.
Andre mulige bivirkninger er anført nedenfor. I et onkologisk billede gør samtidig behandling og en allerede eksisterende lidelse det vanskeligt at tilskrive en specifik reaktion til Methotrexate.
Hud: erytematøs udslæt, erythema multiforme, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom), Stevens-Johnsons syndrom, hudnekrose, eksfoliativ dermatitis, sårdannelse i huden, kløe, urticaria, lysfølsomhed, pigmenteringsændringer, alopeci, ekkymose, telangiectasi, acne, furunkulose, udseende af knuder.
Forstyrrelser i lymfesystemet og blodet: depression af knoglemarvsaktivitet, undertrykkelse af hæmatopoiesis, leukopeni, pancytopeni, neutropeni, trombocytopeni, agranulocytose, eosinofili, anæmi, hypogammaglobulinæmi, blødninger forskellige steder, septikæmi, aplastisk anæmi, reversibel lymfadenopati og lymfoproliferative lidelser (herunder.
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser: diabetes.
Fordøjelsessystemet: pancreatitis, enteritis, gingivitis, faryngitis, stomatitis, anoreksi, kvalme, opkastning, diarré, hæmatemese, melaena, gastrointestinalt sår og blødning, levertoksicitet, der resulterer i akut leveratrofi, nekrose, fedtdegeneration, kronisk fibrose eller cirrose, akut hepatitis, reduktion af serum albuminniveauer, stigninger i leverenzymer, leversvigt.
Urogenital system: alvorlig nefropati / nyreinsufficiens, azotæmi, blærebetændelse, hæmaturi, ændringer i ovogenese eller spermatogenese, forbigående oligospermi, menstruationsforstyrrelser, leukorré, vaginal udledning, dysuri, sterilitet, abort, fostermisdannelser, tab af libido, impotens, infertilitet.
Lidelser i nervesystemet: hovedpine, søvnighed, sløret syn, taleforstyrrelser inklusive dysartri og afasi, leukoencephalopati (efter oral administration), hemiparese, parese og kramper (kun efter parenteral administration). Forbigående kognitiv dysfunktion, humørsvingninger, usædvanlige hovedfornemmelser, episoder med leukoencefalopati / encefalopati (kun efter parenteral administration) er blevet rapporteret med lavdosisregimer. Afasi, hemiparese, parese og kramper er normalt relateret til blødning eller komplikationer fra intra -arteriel kateterisering Der er fundet konvulsioner, parese, øget cerebrospinalvæsketryk efter intratekal administration.
Forstyrrelser i immunsystemet: anafylaktoide reaktioner, hypogammaglobulinæmi.
Hjerte-kredsløbssystem: perikarditis, perikardial effusion, hypotension og tromboemboliske hændelser (herunder arteriel trombose, cerebral trombose, dyb venetrombose, retinal venetrombose, tromboflebitis og lungeemboli), vaskulitis.
Infektioner og angreb: Tilfælde af opportunistiske infektioner, herunder dødelige, er blevet rapporteret hos patienter, der modtager methotrexatbehandling for neoplastiske og ikke-neoplastiske sygdomme. Den mest almindelige infektion var lungebetændelse, herunder Pneumocystis carinii lungebetændelse. Andre rapporterede infektioner omfatter nocardiose, histoplasmose, kryptokokker, Herpes zoster, Herpes simplex hepatitis og spredt herpes simplex; dødelig sepsis, cytomegalovirusinfektioner inklusive cytomegaloviruspneumoni.
Psykiatriske lidelser: humørsvingninger, forbigående kognitiv dysfunktion.
Okulært apparat: konjunktivitis, alvorlige ændringer i synet af ukendt ætiologi,
midlertidig blindhed / synstab, sløret syn.
Godartede og ondartede neoplasmer (herunder cystiske former og polypper): lymfomer, herunder reversibelt lymfom, tumorlysesyndrom (kun efter parenteral administration).
Graviditet, perinatal periode og puerperium: fostrets abnormiteter, fosterdød, abort.
Åndedrætsorganerne: lungefibrose; interstitiel lungebetændelse inklusive dødsfald og lejlighedsvis kronisk obstruktiv lungesygdom, alveolitis, interstitiel, faryngitis forekom.
Andre bivirkninger: artralgi / myalgi, metaboliske ændringer, diabetes, knogleskørhed, proteinuri, tumorlysesyndrom, bløddelsnekrose og osteonekrose, celleatypi af forskellige væv, smertefulde erosioner af psoriasisplakker, stressfrakturer. Anafylaktoide reaktioner og pludselige dødsfald er også blevet rapporteret.
04.9 Overdosering
Efter markedsføring er der generelt set tilfælde af overdotering af methotrexat ved oral og intratekal administration, selvom der er rapporteret tilfælde af overdosering med intravenøs og intramuskulær administration.
Symptomer på overdosis intratekal methotrexat er normalt neurologiske, herunder hovedpine, kvalme og opkastning, kramper eller anfald og akut toksisk encefalopati. I nogle tilfælde blev der ikke rapporteret om symptomer. Der har været rapporter om dødsfald som følge af intratekalt administrerede overdoser. Cerebellar herniation forbundet med øget intrakranielt tryk og akut toksisk encefalopati er også blevet rapporteret i disse tilfælde.
Der er tilfælde af overdosering i litteraturen, hvor intravenøs og intratekal behandling af carboxypethidase G2 blev brugt til at fremskynde clearance af Methotrexat.
Afbryd eller reducer dosis ved det første tegn på sårdannelse eller blødning, diarré eller markant depression af det hæmatopoietiske system.
Calciumfolinat er indiceret til at reducere toksicitet og modvirke virkningerne af utilsigtet administreret methotrexat -overdosis. Administration af calciumfolinat bør startes så hurtigt som muligt. Når intervallet mellem administrationen af methotrexat og starten af behandlingen med calciumfolinat stiger, falder dets aktivitet til at modvirke toksicitet.
Calciumfolinat, en specifik modgift mod Methotrexat, gør det muligt at neutralisere de toksiske virkninger, som antimetabolitten udøver på det hæmatopoietiske system og på slimhinderne i fordøjelsessystemet. I sin rolle som modgift anvendes calciumfolinat i forskellige doser afhængigt af den kliniske effekt, der skal opnås.I tilfælde af utilsigtet overdosering anbefales calciumfolinat til intravenøs infusion for at opnå en konkurrencedygtig effekt (op til 100 mg inden for 12 timer. ); for at opnå en metabolisk biokemisk effekt anbefales calciumfolinat intramuskulært (10-12 mg hver 6. time i 4 doser) eller oralt (15 mg hver 6. time i 4 doser).
I tilfælde af utilsigtet administration skal calciumfolinat administreres i doser, der er lig med eller større end methotrexats doser inden for den første time; administration af calciumfolinat i efterfølgende tider er mindre effektiv. Overvågning af serumkoncentrationen af Methotrexat er afgørende for at bestemme den optimale dosis og varighed af behandlingen med calciumfolinat.
I tilfælde af en massiv overdosis kan hydrering og alkalisering af urinen være påkrævet for at forhindre udfældning af Methotrexat og / eller dets metabolitter i nyretubuli. Hverken hæmodialyse eller peritonealdialyse har vist sig at forbedre eliminering af methotrexat. Imidlertid er der blevet rapporteret om effektiv clearance af methotrexat ved brug af intermitterende hæmodialyse med en high-flux dialysator.
Utilsigtet intratekal overdosering kan kræve intensiv systemisk støtte, høje doser af calciumfolinat, alkalisk diurese og hurtig CSF-dræning og ventrikulo-lumbal perfusion.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastisk
ATC -kode: L01BA01
Methotrexat er en konkurrencedygtig antagonist af folsyre. Virkningsmekanismen for Methotrexat på molekylært niveau er tredobbelt: udtømning af intracellulært folat ved inaktivering af dihydrofolicoreduktase; direkte inhibering af thymidylatosynthetase; inhibering af folatafhængige enzymer involveret i purin neosyntese. Det binder stærkt, men reversibelt til dihydrofolicoreductase, og hæmmer dermed den enzymatiske omdannelse af folsyre til tetrahydrofolic.Denne enzymatiske stop fører til en udtømning af de reducerede folater, der er nødvendige for overførsel af mono-carbon-enheder i mange biokemiske reaktioner, der involverer biosyntese af thymidylsyre ( nukleotid specifikt for DNA) og inosinsyreforløber for purinerne, der er nødvendige for syntesen af både DNA og RNA. Inhibering af thymidylsyresyntese er imidlertid den vigtigste mekanisme for cytotoksicitet af methotrexat. Derfor forstyrrer Methotrexat DNA -syntese og reparation og cellereplikation.
Virkningsmekanismen for Methotrexat er tæt forbundet med cellecyklussen og virker frem for alt under syntesen af DNA i S -fasen; faktisk er de hurtigt formerende cellulære væv med høj vækstfraktion (celler i cyklus) de mest følsomme over for de cytotoksiske virkninger af Methotrexat.
Aktivt formerende væv, såsom kræftceller, knoglemarvsceller, embryonale celler, mund- og tarmslimhinde og blæreceller er generelt mere følsomme over for denne effekt end Methotrexat. Når celleproliferation i tumorvæv er større end i de fleste normale væv, kan Methotrexat forringe tumorvækst uden at forårsage irreversibel skade på normale væv.
Højdosis methotrexat, efterfulgt af redning af calciumfolinat, bruges som en del af behandlingen af patienter med ikke-metastatisk osteosarkom.Den indledende begrundelse for højdosis methotrexatbehandling var baseret på selektiv redning. Af calciumfolinat i normale væv Mere nyere beviser tyder på, at høje doser methotrexat også kan overvinde resistens over for methotrexat forårsaget af nedsatte aktive transportmekanismer, nedsat affinitet af dihydrofolatreduktase til methotrexat, øgede niveauer af dihydrofolatreduktase på grund af "genamplifikation eller nedsat polyglutamering af Methotrexat. Den nuværende virkningsmekanisme er ukendt.
Lave doser af Methotrexat er i stand til at standse S-fase leukæmiske myeloblaster i cirka 20 timer, mens de ikke er aktive på G1-, G2- eller M-faseceller. Højere doser Methotrexat (> 30 mg / m2) standser S-fase myeloblaster for mere end 48 timer og bremse passage af celler fra G2 -fasen til S -fasen.
Methotrexat hæmmer også proteinsyntese, da de reducerede folater virker som kofaktorer for interkonvertering af aminosyrerne glycin til serin og homocystein til methionin. Dette kan være den mekanisme, der forklarer virkningen af højdosis Methotrexat i at standse G1-fase celler. Folicoreductase er et sekundært mål, når koncentrationen af intracellulær methotrexat er høj; under disse særlige forhold bliver thymidylatosynthetase og purin neosyntese det primære mål, og det er denne kemiske læsion, der er ansvarlig for øjeblikkelig cytolyse.
Faktisk repræsenterer folicoreduktase en "højaffinitetsreceptor" for methotrexat, mens enzymerne involveret i purinbiosyntese og thymidylatosyntetase opfører sig som "receptorer med lav affinitet".
05.2 Farmakokinetiske egenskaber
Efter administration af høje doser methotrexat fra 50 til 200 mg / kg opnås gennemsnitlige plasmatoppe, der varierer mellem 0,14 mM og 1 mM, i henhold til en dosisafhængig tendens, i løbet af den 6-timers infusion. "brug af konventionelle doser, har en trefaset trend med en halveringstid i den første fase på cirka 45", svarende til fordelingsfasen; halveringstiden for den anden fase er variabel mellem 2 og 3 timer og svarer til renal clearance halveringstiden for den sidste fase er 8-12 timer; forlængelsen af denne fase repræsenterer en kombineret virkning af frigivelse fra cellekammer, fra den entero-hepatiske cirkulation og reabsorption fra nyretubuli. Efter intratekal, intramuskulær eller intraperitoneal administration, blodtoppen forekommer i 15-30 ". Når lægemidlet administreres intratekalt, forlader det cerebrospinalvæsken temmelig langsomt, og plasmaniveauerne opretholdes 2 til 3 gange længere tid end efter IV -administration. Derfor kan intratekal administration resultere i større toksicitet end administration parenteral.
Ved doser på 30 mg / m2 eller lavere absorberes Methotrexate generelt godt med en gennemsnitlig biotilgængelighed på ca. 60%. Absorptionen af doser over 80 mg / m2 er betydeligt mindre, sandsynligvis på grund af en mætningseffekt.
Plasmaproteinbinding:
Fra 50% til 70% af det indgivne Methotrexat binder reversibelt til plasmaproteiner, hovedsageligt albumin. I interstitielle væsker er bindingen til proteiner på den anden side lav og varierer fra 0 til 17% Ændringerne i serum-proteinbilledet påvirke mængden af frit (ekstracellulært) methotrexat og følgelig på intra-cellulær penetration såvel som på renal clearance Mange lægemidler såsom salicylater, sulfonamider, PABA, phenylbutazon osv. konkurrerer om dette link.
Mængder af tilsyneladende fordeling, vævsdiffusion:
Efter intravenøs administration fordeles methotrexat hurtigt i et volumen svarende til 18% af kropsvægten, svarende til det ekstracellulære rum og derfor i et volumen svarende til 76% af kropsvægten, svarende til det samlede vand i organismen. Leverniveau med et lever / plasma -forhold på 4 efter 3 timer og 8 efter 24 timers intravenøs administration på 80 mg / m2.Lægemidlet er koncentreret i galdeblæren op til> 1000 gange plasmaniveauet, udskilt med galden og til sidst reabsorberet delvist af tarmslimhinden. Diffusionen af methotrexat i de subaraknoide rum, i pleurale og peritoneale hulrum sker langsomt og med egenskaber, der ligner passiv transport. Hvis disse "tredje rum" er patologisk udvidede, f.eks. I tilfælde af ascitisk eller pleural effusion, kan de fungere som en reserve og forlænge persistensen af Methotrexat i plasmakammeret. Koncentrationsforholdene for methotrexat i plasma med hensyn til: mælk, tårer, spiritus og spyt er henholdsvis 20/1, 33/1, 300/1. De væv, hvor Methotrexat fortrinsvis er lokaliseret, er: den proximale tubuli i nefronen, tarmepitelet og hepatocytterne. Metoden til penetration af Methotrexat i normale og neoplastiske celler er medieret af membranbærer og derfor med energiforbrug. Methotrexat konkurrerer med reducerede folat til aktiv transport hen over cellemembranen ved en proces medieret af en enkelt aktiv transportør. Ved serumkoncentrationer større end 100 mikromolar bliver passiv diffusion den primære vej, hvorigennem de kan nå effektive intracellulære koncentrationer. Optagelse af lægemidlet af myeloblaster i raske forsøgspersoner og leukemi forekommer med en vis langsomhed og tager fra 1 til 4 timer, før der er en ligevægt. Højere koncentrationer af methotrexat nås i tumorvæv end i raske væv.
Kinetik for passage af blod -hjerne -barrieren:
Blodhjernebarrieren forhindrer systemisk administreret Methotrexat i at komme ind i centralnervesystemet Terapeutisk doseret Methotrexat trænger ikke ind i blodhjernebarrieren ved oral eller parenteral indgivelse. Høje koncentrationer af Methotrexat i cerebrospinalvæsken kan opnås ved intratekal administration. Forholdet mellem CSF og plasma koncentrationer er 0,02 - 0,05. Ved høje doser, 50 mg / kg methotrexat, når CSF -koncentrationen 7 x 10-6M / L (efter 6 timers infusion), mens den for doser på 100 mg / kg er 3 x 10 -6M / l. Efter intratekal administration af Methotrexate forlader lægemidlet langsomt dette rum for at passere i omløb ifølge en bimodal kinetik: de to halveringstider a og b er henholdsvis 1,7 og 6,6 timer. Den anden halveringstid b forlænges til 7,3 timer, når acetazolamid administreres samtidigt, til 7,7 timer, når probenec administreres id (2.500 mg) eller efter 7,9 timer i nærvær af intrakraniel hypertension.
Pathway og kinetik for eliminering:
Methotrexat elimineres i urinen, fæces og galde; clearance af methotrexat fra plasma er cirka 110 mg / min / m2, hvoraf mere end 90% skyldes nyreemunctory (når nyrefunktionen er intakt) Ca. 43% af den administrerede dosis vises i urinen i den første time. Næsten halvdelen af en IV administreret dosis udskilles uændret i urinen inden for 6 timer efter administrationen, denne procentdel stiger til 90% inden for 24 timer og til 95% inden for 30 timer. rørformet sekretion. Mindre end 2% af en dosis givet pr. I.v. det udskilles i fæces. Forsinket clearance af lægemidlet kan forekomme i nærvær af "tredjepladsreserver", såsom i tilfælde af store pleurale eller peritoneale effusioner.
Renal udskillelse er den vigtigste eliminationsvej og er dosis- og administrationsvejsafhængig. Ved IV-administration udskilles 80-90% af den administrerede dosis uændret i urinen inden for 24 timer. Der er begrænset galdeudskillelse, som udgør ca. 10% eller mindre af den administrerede dosis. En enterohepatisk cirkulation af methotrexat er blevet antaget.
Renal udskillelse finder sted gennem glomerulær filtrering og aktiv tubulær sekretion.Svækket nyrefunktion samt samtidig brug af lægemidler som svage organiske syrer, der også undergår tubulær sekretion, kan markant øge serumniveauerne af Methotrexat.En fremragende sammenhæng mellem methotrexat -clearance og endogen kreatininclearance er blevet rapporteret. Methotrexat -clearancehastigheder varierer meget og falder generelt ved høje doser. Forsinket lægemiddelclearing er blevet identificeret som en af de vigtigste faktorer, der er ansvarlige for toksiciteten af Methotrexat. Det er blevet antaget, at toksiciteten af methotrexat for normale væv er mere afhængig af varigheden af eksponeringen for lægemidlet end af de maksimale niveauer, når en patient udviser forsinket eliminering af lægemidlet på grund af nedsat nyrefunktion, en spredning til det tredje plads eller andre årsager, kan serumkoncentrationerne af methotrexat forblive forhøjede i længere tid.
Den potentielle toksicitet af højdosisregimer eller forsinket udskillelse reduceres ved administration af calciumfolinat i den sidste fase af eliminering af methotrexat fra plasma.
Metabolisme:
Efter absorption omdannes methotrexat ved intracellulær og hepatisk metabolisme til polyglutamatformer, som derefter kan omdannes til methotrexat ved hydrolase. Disse polyglutamater virker som hæmmere af dihydrofolatreduktase og thymidylatsyntetase. Små mængder polyglutamat Methotrexat kan forblive i vævene i en længere periode. Retentionen og forlænget farmakologisk virkning af disse aktive metabolitter varierer for forskellige celletyper, væv og tumorer. En lille mængde omdannelse til 7-hydroxymethotrexat kan forekomme ved almindeligt foreskrevne doser. Akkumulering af denne metabolit kan blive signifikant ved de høje doser, der anvendes til osteogen sarkom.Vandopløseligheden af 7-hydroxymethotrexat er 3-5 gange lavere end Methotrexate.
Ca. 6% af en administreret dosis i.v. og 35% af en dosis administreret oralt metaboliseres til 7-hydroxy-methotrexat i den enterohepatiske cirkulation, ved virkning af en aldehydoxidase og til 2,4 diamino-N10-methylpteroinsyre (DAMPA) ved virkningen af tarmbakterieflora . Disse metabolitter blev isoleret og identificeret i plasma og urin hos patienter, mens polyglutamatderivater af Methotrexat blev fundet i leveren. 7-hydroxy-methotrexat ville være ansvarlig for lægemidlets nefrotoksicitet ved høje doser på grund af dets dårlige vandopløselighed.
Halveringstid: Den rapporterede terminale halveringstid for Methotrexate er cirka 3-10 timer for patienter, der får behandling med leddegigt eller kræftbehandling med lav dosis (mindre end 30 mg / m2). For patienter, der får høje doser methotrexat, er den terminale halveringstid 8 - 15 timer.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
LD50 i mus var 94 ± 9 mg / kg til i.p. administration; det resulterede i stedet på 180 ± 45 mg / kg ved oral administration. Hos rotter var LD50 variabel mellem 6 og 25 mg / kg for i.p.
Når Methotrexat administreres til rotter fra dag 14 til dag 18 i drægtigheden, kan det forårsage: vægttab hos moderen, resorption, abort eller hypotrofi af fosteret. Lægemidlet kan forårsage drægtighedsafbrydelse hos forskellige dyrearter, såsom: mus, rotter, kaniner. Anoreksi, vandig diarré og vaginal blødning er undertiden blevet observeret hos dyr, der modtager lægemidlet ved gentagne doser over 0,5 mg / kg., Med enkelte doser af 1,6 mg / kg ingen sådanne virkninger blev fundet. Methotrexat har ligesom de fleste kræft- og immunsuppressive lægemidler vist kræftfremkaldende egenskaber hos dyr under særlige forsøgsbetingelser.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
METHOTREXATE 50 mg pulver til injektionsvæske, opløsning:
Natriumchlorid, natriumhydroxid. Indeholder ingen konserveringsmidler.
METHOTREXATE 500 mg pulver til injektionsvæske, opløsning:
Natriumhydroxid. Indeholder ingen konserveringsmidler.
METHOTREXATE 1 g pulver til injektionsvæske, opløsning:
Natriumhydroxid. Indeholder ingen konserveringsmidler.
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injektionsvæske, opløsning:
Natriumhydroxid, natriumchlorid, vand til injektionsvæsker.
Indeholder ingen konserveringsmidler.
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml injektionsvæske, opløsning:
Natriumhydroxid, natriumchlorid, vand til injektionsvæsker.
Indeholder ingen konserveringsmidler.
METHOTREXATE 1g / 10ml injektionsvæske, opløsning:
Natriumhydroxid, vand til injektionsvæsker.
Indeholder ingen konserveringsmidler.
METHOTREXATE 5g / 50 m1 injektionsvæske, opløsning:
Natriumhydroxid, vand til injektionsvæsker.
Indeholder ingen konserveringsmidler.
06.2 Uforenelighed
Methotrexat er kompatibelt med: dextrose i Ringer's lactat, dextrose i Ringer's, dextrose i natriumchlorid, dextrose i vand, Ringer's lactat, natriumchlorid.
Methotrexat bør ikke administreres sammen med andre lægemidler i den samme infusion.
06.3 Gyldighedsperiode
Pulver til injektionsvæske, opløsning: 3 år.
Injektionsvæske, opløsning: 2 år.
Udløbsdatoen refererer til produktet i intakt emballage, korrekt opbevaret.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Methotrexat pulver til injektionsvæske, opløsning: opbevares ved en temperatur, der ikke overstiger 25 ° C.
Beskyt mod lys og fugt.
Produktet skal bruges umiddelbart efter rekonstituering; enhver ubrugt opløsning skal kasseres.
Methotrexat injektionsvæske, opløsning: opbevares ved en temperatur mellem 15 ° C-22 ° C. Beskyt mod lys.
Produktet kan ikke genbruges efter den første tilbagetrækning; enhver ubrugt opløsning skal kasseres.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Methotrexat pulver til injektionsvæske, opløsning:
Type I eller III glasflaske - Gummiprop til lyofilisat med aluminiumstætning.
- flaske med 50 mg
- flaske på 500 mg
- 1 g flaske
Methotrexat injektionsvæske, opløsning:
Type I glasflaske
Gummihætte med aluminiumstætning.
- flaske med 50 mg / 2 ml
- flaske med 500 mg / 20 ml
- 1 g / 10 ml flaske
- flaske med 5 g / 50 ml
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Brug hver flaske kun én gang.
Hvis der dannes et bundfald, skal opløsningen kasseres.
Administrer ikke Methotrexate sammen med andre lægemidler i den samme infusion.
Mennesker, der har kontakt med kræftlægemidler eller arbejder i områder, hvor disse lægemidler bruges, kan blive udsat for disse midler enten ved luftkontakt eller ved direkte kontakt med forurenede genstande. Potentielle sundhedseffekter kan reduceres ved at overholde institutionelle procedurer, offentliggjorte retningslinjer og lokale regler vedrørende forberedelse, administration, transport og bortskaffelse af farlige stoffer. Der er ingen generel enighed om, at alle procedurer, der anbefales i retningslinjerne, er nødvendige og passende
Methotrexat pulver til injektionsvæske, opløsning:
Methotrexat 500 mg og Methotrexate 1 g pulver til injektionsvæske, opløsning skal rekonstitueres umiddelbart før brug med henholdsvis 10 ml og 20 ml vand til injektionsvæsker eller 5% fysiologisk saltvand eller dextroseopløsning, der ikke indeholder konserveringsmidler. Opnå en opløsning med en koncentration på henholdsvis 50 mg / ml, rekonstituer flasken indeholdende 1 g methotrexat med 19,4 ml væske.
Methotrexat 50 mg pulver til injektionsvæske, opløsning skal rekonstitueres umiddelbart før brug med vand til injektionsvæsker med 20 ml vand.
Når høje doser Methotrexat administreres ved intravenøs infusion, fortyndes den samlede dosis i 5% dextroseopløsning.
Til intratekal administration rekonstitueres til en koncentration på 1 mg / ml ved anvendelse af en egnet steril opløsning, fri for konserveringsmidler, såsom saltvand.
Methotrexat injektionsvæske, opløsning
Om nødvendigt kan opløsningen fortyndes yderligere umiddelbart før brug med fysiologisk saltvand eller 5% dextroseopløsning uden konserveringsmidler.
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
WYETH LEDERLES.p.A.
Via Nettunense, 90
04011 Aprilia (LT)
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
Methotrexat 50 mg pulver til injektionsvæske, opløsning - A.I.C. Nr. 019888041
Methotrexat 500 mg pulver til injektionsvæske, opløsning - A.I.C. Nr. 019888054
Methotrexat 1 g pulver til injektionsvæske, opløsning - A.I.C. Nr. 019888104
Methotrexat 50 mg / 2 ml injektionsvæske, opløsning - A.I.C. Nr. 019888080
Methotrexat 500 mg / 20 ml injektionsvæske, opløsning - A.I.C. Nr. 019888092
Methotrexat 1 g / 10 ml injektionsvæske, opløsning - A.I.C. Nr. 019888066
Methotrexat 5 g / 50 ml injektionsvæske, opløsning - A.I.C. Nr. 019888078
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Methotrexat 50 mg pulver til injektionsvæske, opløsning - september 1963 / juni 2005
Methotrexat 500 mg pulver til opløst stof. injicerbar: september 1984 / juni 2005
Methotrexat 1 g pulver til injektionsvæske, opløsning: april 2000 / juni 2005
Methotrexat 50 mg / 2 ml injektionsvæske, opløsning: april 2000 / juni 2005
Methotrexat 500 mg / 20 ml injektionsvæske, opløsning: april 2000 / juni 2005
Methotrexat 1 g / 10 ml injektionsvæske, opløsning: april 2000 / juni 2005
Methotrexat 5 g / 50 ml injektionsvæske, opløsning: april 2000 / juni 2005
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
Marts 2009