Svampemidler - eller svampemidler - er lægemidler, der bruges til at behandle infektioner forårsaget af svampe, herunder gær og skimmelsvampe. Disse infektioner kaldes mykoser.
Introduktion
I første omgang var efterspørgslen efter udvikling af nye lægemidler til behandling af mykose ikke særlig høj. Faktisk er livstruende svampeinfektioner meget få hos raske individer - med et perfekt fungerende immunsystem - livstruende svampeinfektioner.
Dette er imidlertid ikke tilfældet for personer med nedsat immunforsvar. Faktisk har spredningen af AIDS og brugen af kraftfulde immunsuppressive lægemidler til forebyggelse af afstødning ved transplantationer og i kræftbehandling mod kræft øget forekomsten af livstruende svampeinfektioner.Derfor er der opstået et behov for at udvikle stadig mere effektive antifungale lægemidler og sikre .
Vanskeligheden ved at udvikle antifungale lægemidler ligger i den høje selektivitet, de skal have. Faktisk er forskellene mellem svampeceller og pattedyrsceller meget få, da begge er eukaryote celler.
Selv om det er minimalt, er der dog nogle forskelle mellem disse to celletyper:
- Tilstedeværelsen af cellevæggen i svampeceller, men ikke i pattedyrceller;
- Sammensætningen af cellemembraner. Især adskiller svampecellemembraner sig fra pattedyr på grund af sterolerne i dem. Steroler er uundværlige komponenter i cellemembranen; ergosterol er til stede i svampeceller, mens kolesterol findes i pattedyrsceller.
Det er derfor klart, hvorfor cellevæggen og ergosterol er to af hovedmålene for antisvampeterapi.
Klasser af svampedræbende lægemidler
Sammenfattende er målene for en antisvampeterapi, der kun er selektiv for svampeceller, i det væsentlige to: Svampecellevæggen og ergosterol indeholdt i cellemembranen.
Derfor virker de fleste svampedræbende lægemidler ved at ødelægge eller forstyrre syntesen af disse to komponenter, der er afgørende for svampeceller.
Klasserne af svampedræbende lægemidler, der i øjeblikket er på markedet, vil kort blive illustreret nedenfor.
Svampemidler, der ændrer cellemembranen
Fra det kemiske synspunkt er disse svampedræbende lægemidler polyener, det vil sige, de er alifatiske kulbrinter, der indeholder mange carbon-carbon dobbeltbindinger inden for deres kemiske struktur.
Disse polyener har høj affinitet for sterolholdige cellemembraner. Mere specifikt besidder polyener en stor affinitet for ergosterolholdige membraner (såsom svampe).
Disse lægemidler er i stand til at indsætte sig selv inde i cellemembranen og øge dens permeabilitet.Denne stigning får cellerne til at miste essentielle bestanddele (f.eks. Ioner og små organiske molekyler) og følgelig dø.
De tilhører denne klasse af stoffer nystatin, L "amphotericin B og natamycin.
Hæmmere af ergosterolbiosyntese
Disse lægemidler virker ved at hæmme et af de centrale enzymer i ergosterolsyntese, 14α-demethylase.
Ved inhibering af dette enzym sker der en ophobning af ergosterol -forstadier; denne ophobning genererer ændringer i cellemembranens permeabilitet og forårsager ændringer i membranproteinernes funktion og dømmer dermed svampecellen til en bestemt død.
Narkotika tilhørende denne klasse er talrige; blandt disse husker vi ketoconazol, L "itraconazol, det terconazol, det fluconazol, det voriconazol og posaconazol.
Squalenepoxidasehæmmere
Squalenepoxidase er et enzym, der er involveret i ergosterolsynteseprocessen.
Især omdanner dette enzym squalen (en forløber for ergosterol) til squalenepoxid (en anden forløber for ergosterol), som - efter andre enzymatiske reaktioner - derefter omdannes til ergosterol.
Hæmning af squalenepoxidase forårsager:
- En reduktion i det samlede indhold af ergosterol inde i svampecellemembranen, dette forårsager ændringer i membranens permeabilitet og funktionsfejl i membranproteinerne involveret i transport af næringsstoffer og i reguleringen af cellulær pH;
- En ophobning af squalen inde i svampecellen, som - når den når for store mængder - bliver giftig for selve cellen.
Alt dette fører til svampecellens død.
De tilhører denne klasse af svampemidler naftifina, det terbinafin, det tolnaftat og "amorolfin.
Hæmmere af svampecellevægsbiosyntese
Disse svampedræbende midler hæmmer et af de enzymer, der er involveret i syntesen af svampecellevæggen, β-1,3-glucansyntetase. Dette enzym er ansvarlig for syntesen af β-glucan, som er et grundlæggende element i cellevæggen. Et fald i mængden af β-glucan inde i væggen får det til at svække og forårsage lysering af svampecellen.
De tilhører denne klasse af stoffer caspofungin, L "anidulafungin og micafungin.
Antifungale lægemidler, der virker ved andre mekanismer
Der findes også antifungale lægemidler, der ikke forstyrrer syntesen af cellevæggen eller membransteroler, men som virker med forskellige mekanismer.
Blandt disse lægemidler finder vi:
- Flucytosin: det er en kraftig svampedræbende, som imidlertid ikke i sig selv har cytotoksisk (giftig for cellen) aktivitet. Flucytosin er faktisk et prodrug, der internaliseres i svampeceller og her metaboliseres til 5 -fluorouracil (et cytotoksisk middel), som - efter yderligere metabolisme - omdannes til 5 -fluorodeoxyuridin, en metabolit, der er i stand til at forstyrre proteinsyntesen. 5-fluorouracil bruges også som sådan i kemoterapi mod kræft.
- Griseofulvin: Dette lægemiddel er et svampedræbende antibiotikum afledt af en bestemt stamme af slægten Penicillium. Griseofulvin bruges mest til behandling af overfladiske mykoser. Når det er administreret oralt, er griseofulvin i stand til at inkorporere sig i keratinet og forhindre svampevækst.Derudover ser det ud til, at dette lægemiddel kan forstyrre syntesen af mykotisk DNA.
- Ciclopirox: dette lægemiddel bruges hovedsageligt til behandling af "overfladiske svampeinfektioner. Cyclopirox har en meget særlig virkningsmekanisme, det vil sige, det er i stand til at chelere (dvs. at binde gennem bestemte typer bindinger defineret" koordination "eller" koordination ") flerværdige kationer - såsom for eksempel Fe3 + - hvilket forårsager hæmning af metalafhængige enzymer, der findes inde i svampecellen.
- Undecylensyre: Dette svampedræbende middel bruges hovedsageligt ved infektioner forårsaget af dermatofytter (svampene, der er ansvarlige for infektioner i hud, negle og hår). Undecylensyre er imidlertid ikke i stand til at dræbe svampecellen, men har en fungistatisk virkning (dvs. den hæmmer svampespredning) og udøver sin virkning ved at interagere på en uspecifik måde med cellemembranens komponenter.