Aktive ingredienser: Sildenafil
Sildenafil Teva, filmovertrukne tabletter
Indlægsseddel: AIFA (Italian Medicines Agency). Indhold offentliggjort i januar 2016. De foreliggende oplysninger er muligvis ikke opdaterede.
For at få adgang til den mest opdaterede version er det tilrådeligt at få adgang til webstedet AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttige oplysninger.
01.0 LÆGEMIDLETS NAVN
SILDENAFIL TEVA TABLETTER DÆKKET MED FILM
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Sildenafil Teva 25 mg filmovertrukne tabletter
Hver tablet indeholder sildenafilcitrat, svarende til 25 mg sildenafil.
Sildenafil Teva 50 mg filmovertrukne tabletter
Hver tablet indeholder sildenafilcitrat, svarende til 50 mg sildenafil.
Sildenafil Teva 100 mg filmovertrukne tabletter
Hver tablet indeholder sildenafilcitrat, svarende til 100 mg sildenafil.
Den fulde liste over hjælpestoffer findes i afsnit 6.1
03.0 LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukne tabletter.
Sildenafil Teva 25 mg filmovertrukne tabletter
Hvide, ovale filmovertrukne tabletter præget med "S 25" på den ene side og glatte på den anden side.
Sildenafil Teva 50 mg filmovertrukne tabletter
Hvide, ovale filmovertrukne tabletter præget med "S 50" på den ene side og glatte på den anden side.
Sildenafil Teva 100 mg filmovertrukne tabletter
Hvide, ovale filmovertrukne tabletter præget med "S 100" på den ene side og glatte på den anden side.
04.0 KLINISKE OPLYSNINGER
04.1 Terapeutiske indikationer
Sildenafil Teva er indiceret til voksne mænd med erektil dysfunktion, hvilket er manglende evne til at opnå eller opretholde en erektion, der er egnet til tilfredsstillende seksuel aktivitet.
Seksuel stimulering er påkrævet for at Sildenafil Teva skal være effektiv.
04.2 Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Anvendelse til voksne:
Den anbefalede dosis er 50 mg efter behov, taget cirka en time før seksuel aktivitet.
Baseret på effekt og tolerabilitet kan dosis øges til 100 mg eller reduceres til 25 mg.Den maksimale anbefalede dosis er 100 mg. Lægemidlet bør ikke administreres mere end en gang dagligt. Hvis Sildenafil Teva tages sammen med måltider, kan virkningen begynde at blive forsinket sammenlignet med indtagelse i fastende tilstand (se pkt. 5.2).
Særlige populationer
Ældre borgere:
Dosisjustering er ikke påkrævet hos ældre patienter (≥ 65 år).
Nedsat nyrefunktion:
Doseringsanbefalingerne beskrevet under "Anvendelse til voksne" gælder også for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance = 30-80 ml / min).
Da clearance af sildenafil er reduceret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance
Nedsat leverfunktion:
Da clearance af sildenafil reduceres hos patienter med nedsat leverfunktion (f.eks. Cirrose), bør en dosis på 25 mg overvejes. Baseret på effekt og tolerabilitet kan dosis gradvist øges til 50 mg og op til 100 mg efter behov.
Pædiatrisk population:
Sildenafil Teva er ikke indiceret til personer under 18 år.
Anvendelse til patienter, der tager anden medicin
Med undtagelse af ritonavir, for hvilken samtidig administration med sildenafil ikke anbefales (se pkt. 4.4) bør en startdosis på 25 mg overvejes til patienter, der får samtidig behandling med CYP3A4-hæmmere (se pkt. 4.5).
Inden behandling med sildenafil påbegyndes, for at minimere udviklingen af postural hypotension hos patienter, der får alfa-blokkere, bør patienterne stabiliseres på alfa-blokker-behandling. Desuden bør behandling med sildenafil i en dosis på 25 mg overvejes (se pkt. 4.4 og 4.5).
Indgivelsesmåde
Oral brug.
04.3 Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.6.1.
I overensstemmelse med de etablerede virkninger på nitrogenoxid / cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP) (se afsnit 5.1) viste det sig, at sildenafil forstærkede de hypotensive virkninger af nitrater og derfor samtidig administration med nitrogenoxiddonorer (f.eks. Amylnitrit) eller med nitrater i enhver form er kontraindiceret.
Samtidig administration af PDE5-hæmmere, herunder sildenafil, og guanylatcyclase-stimulanter, såsom riociguat, er kontraindiceret, da det kan føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.5).
Produkter, der er indiceret til behandling af erektil dysfunktion, herunder sildenafil, bør ikke anvendes til personer, for hvem seksuel aktivitet ikke anbefales (f.eks. Patienter med alvorlige kardiovaskulære lidelser, såsom ustabil angina eller alvorlig hjertesvigt).
Sildenafil Teva er kontraindiceret til patienter, der har mistet synet på det ene øje på grund af ikke-arteritisk iskæmisk optisk neuropati (NAION), uanset om denne hændelse var relateret til tidligere brug af en phosphodiesterasehæmmer af type 5 (PDE5) (se pkt.4.4 ).
Sikkerheden ved brug af sildenafil er ikke undersøgt i de følgende patientundergrupper, og derfor er brugen af produktet kontraindiceret til disse patienter: alvorlig nedsat leverfunktion, hypotension (blodtryksstreg eller myokardieinfarkt og kendte arvelige degenerative sygdomme i nethinden, f.eks. retinitis pigmentosa (et mindretal af disse patienter har genetiske patologier af retinale phosphodiesteraser).
04.4 Særlige advarsler og passende forholdsregler ved brug
Inden lægemiddelbehandling overvejes, bør der foretages en sygehistorie og fysisk undersøgelse for at diagnosticere erektil dysfunktion og fastslå de underliggende årsager til tilstanden.
Kardiovaskulære risikofaktorer
Fordi der er en procentdel af hjerterisikoen forbundet med seksuel aktivitet, bør læger undersøge patienternes kardiovaskulære tilstand, inden behandlingen påbegyndes for erektil dysfunktion.Sildenafil har vasodilaterende egenskaber, der resulterer i milde og forbigående fald i blodtrykket (se pkt.5.1 Inden ordination af sildenafil , bør læger omhyggeligt overveje, om disse vasodilatoriske virkninger kan have negative konsekvenser hos patienter med visse underliggende tilstande, især i forbindelse med seksuel aktivitet. Patienter, der er mest følsomme over for vasodilatoriske effekter, omfatter patienter med forhindret systolisk output (f.eks. Aortastenose, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati) eller patienter med multipel systematrofi, et sjældent syndrom, der manifesterer sig i form af alvorligt nedsat autonom blodtrykskontrol.
Sildenafil Teva forstærker den hypotensive virkning af nitrater (se pkt. 4.3).
Alvorlige kardiovaskulære hændelser, herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, pludselig hjertedød, ventrikulære arytmier, cerebrovaskulær blødning, forbigående iskæmisk anfald, hypertension og hypotension er blevet rapporteret i produktets markedsføringsperiode, i tidsmæssig sammenhæng med brug af sildenafil. men ikke alle af disse patienter havde allerede eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer. Mange hændelser er rapporteret at forekomme under eller kort efter samleje og nogle kort tid efter sildenafilindtagelse i fravær af seksuel aktivitet. det er muligt at afgøre, om disse hændelser er direkte relateret til disse eller andre faktorer.
Priapisme
Produkter, der er indiceret til behandling af erektil dysfunktion, herunder sildenafil, bør anvendes med forsigtighed til patienter med anatomiske deformationer af penis (f.eks. Vinkling, kavernøs fibrose eller Peyronies sygdom) eller til patienter med tilstande, der kan disponere for priapisme (f.eks. Seglcelle anæmi, myelomatose eller leukæmi).
Langvarige erektioner og priapisme er blevet rapporteret efter markedsføring med sildenafil. Hvis en erektion vedvarer i mere end 4 timer, skal patienten straks søge læge. Hvis priapisme ikke behandles med det samme, kan der opstå vævsskader. Penis og permanent tab af erektil funktion.
Samtidig brug med andre PDE5 -hæmmere eller andre behandlinger for erektil dysfunktion
Sikkerheden og effekten af at kombinere sildenafil med andre PDE5-hæmmere, andre sildenafilholdige behandlinger for pulmonal arteriel hypertension (PAH) eller andre behandlinger for erektil dysfunktion er ikke undersøgt.Derfor frarådes brugen af disse associationer.
Virkninger på synet
Tilfælde af synsforstyrrelser er blevet rapporteret spontant i forbindelse med brug af sildenafil og andre PDE5-hæmmere (se pkt. 4.8). Tilfælde af ikke-arteritisk anterior iskæmisk optisk neuropati, en sjælden sygdom, er blevet rapporteret spontant og i et observationsstudie hos kombination med brug af sildenafil og andre PDE5 -hæmmere (se pkt.4.8). Patienter skal informeres om, at de i tilfælde af pludselig synsfejl skal stoppe med at tage Sildenafil Teva og straks kontakte en læge (se pkt. 4.3).
Samtidig brug med ritonavir
Samtidig administration af sildenafil og ritonavir anbefales ikke (se pkt. 4.5).
Samtidig brug med alfa-blokkere
Der udvises forsigtighed, når sildenafil administreres til patienter, der får alfa-blokkere, da samtidig administration kan forårsage symptomatisk hypotension hos nogle følsomme personer (se pkt. 4.5). Dette vil sandsynligvis forekomme inden for 4 timer efter indtagelse af sildenafil Inden behandling med sildenafil påbegyndes, for at minimere udviklingen af postural hypotension, bør patienter hæmodynamisk stabiliseres med behandling med alfa-blocker-base. Initiering af sildenafil i en dosis på 25 mg bør overvejet (se afsnit 4.2). Derudover bør læger rådgive patienter om, hvad de skal gøre i tilfælde af symptomer på postural hypotension.
Virkning på blødning
Undersøgelser med humane blodplader indikerer, at sildenafil forstærker antitrombocyttalseffekten af natriumnitroprussid in vitro. Der er ingen oplysninger om sikkerheden ved administration af sildenafil til patienter med blødningsforstyrrelser eller med aktivt mavesår. Derfor bør sildenafil kun administreres til disse patienter efter en "omhyggelig risiko-fordel-vurdering".
Kvinder
Sildenafil Teva er ikke indiceret til brug hos kvinder.
04.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion
Virkninger af andre lægemidler på sildenafil
In vitro undersøgelser:
Sildenafil metaboliseres hovedsageligt af cytochrom P450 (CYP) isoenzymer 3A4 (hovedvej) og 2C9 (sekundær vej). Derfor kan inhibitorer af disse isoenzymer reducere clearance af sildenafil, og inducere af disse isoenzymer kan øge clearance af sildenafil.
In vivo undersøgelser:
Farmakokinetisk analyse udført i kliniske undersøgelser indikerer en reduktion i sildenafil-clearance ved samtidig administration af CYP3A4-hæmmere (f.eks. Ketoconazol, erythromycin, cimetidin). en startdosis på 25 mg bør overvejes.
Når ritonavir, en HIV-proteasehæmmer og meget specifik cytochrom P450-hæmmer, blev administreret samtidigt med sildenafil (100 mg enkeltdosis), ved steady state (500 mg to gange dagligt) en stigning på 300 % (4 gange) sildenafil Cmax og en 1.000% (11 gange) stigning i plasma sildenafil AUC. Efter 24 timer var sildenafil plasmaniveauer stadig ca. 200 ng / ml sammenlignet med ca. 5 ng / ml påvist, når sildenafil blev administreret alene. Dette fund er i overensstemmelse med de markante virkninger af ritonavir på en lang række cytochrom P450-substrater Sildenafil ændrede ikke ritonavirs farmakokinetik Baseret på disse farmakokinetiske fund anbefales det ikke samtidig administration af sildenafil og ritonavir (se pkt. 4.4), og under alle omstændigheder maksimal dosis på sildenafil bør ikke overstige 25 mg over 48 timer.
Når saquinavir, en HIV-proteasehæmmer og CYP3A4-hæmmer, blev administreret samtidigt med sildenafil (100 mg enkeltdosis), blev en 140% stigning i Cmax observeret ved steady state (1200 mg tre gange dagligt). Af sildenafil og en stigning på 210% i sildenafil AUC Sildenafil ændrede ikke saquinavirs farmakokinetik (se pkt. 4.2) Stærkere CYP3A4 -hæmmere, såsom ketoconazol og itraconazol, forventes at have større virkninger.
Når en enkelt 100 mg dosis sildenafil blev administreret samtidigt med den moderate CYP3A4-hæmmer erythromycin, var der ved steady state (500 mg to gange dagligt i 5 dage) en 182% stigning i systemisk sildenafileksponering. (AUC). Hos raske mandlige frivillige var der ingen effekt af azithromycin (500 mg / dag i 3 dage) på AUC, Cmax, tmax, elimineringskonstant eller halveringstid for sildenafil eller dets vigtigste cirkulerende metabolit. Samtidig administration af cimetidin (800 mg) , cytochrom P450-hæmmer og uspecifik CYP3A4-hæmmer og sildenafil (50 mg) hos raske frivillige, forårsagede en stigning på 56% i plasmakoncentrationer af sildenafil.
Grapefrugtjuice er en svag hæmmer af CYP3A4 af tarmvægtsmetabolisme og kan derfor resultere i beskedne stigninger i plasmaniveauer af sildenafil.
Enkeltdosis administration af antacida (magnesiumhydroxid / aluminiumhydroxid) ændrede ikke biotilgængeligheden af sildenafil.
Selvom der ikke er udført specifikke interaktionsundersøgelser med alle lægemidler, viste populationsfarmakokinetiske analyse ingen effekt på farmakokinetikken af sildenafil efter samtidig behandling med CYP2C9 -hæmmere (f.eks. Tolbutamid, warfarin, phenytoin), CYP2D6 -hæmmere (f.eks. Selektive serotonin genoptagelseshæmmere, tricykliske hæmmere) antidepressiva), thiazid og lignende diuretika, loop-diuretika og kaliumbesparende diuretika, angiotensinkonverterende enzymhæmmere, calciumkanalblokkere, beta-adrenerge receptorantagonister eller inducere af CYP450-metabolisme (f.eks. rifampicin og barbiturater). I en undersøgelse foretaget hos raske mandlige frivillige, samtidig administration af endothelinantagonisten bosentan (en inducer af CYP3A4 [moderat], CYP2C9 og muligvis CYP2C19) ved steady state (125 mg to gange dagligt) og sildenafil ved steady state (80 mg tre gange dagligt) producerede et fald på 62,6% og 55,4% i henholdsvis sildenafil AUC og Cmax. Derfor kan samtidig administration af stærke CYP3A4 -inducere, såsom rifampicin, forårsage større fald i plasmakoncentrationer af sildenafil.
Nicorandil er en hybrid, der fungerer som et nitrat og som et lægemiddel, der aktiverer kaliumkanaler. Som et nitrat kan det forårsage alvorlige interaktioner, når det gives sammen med sildenafil.
Virkninger af sildenafil på andre lægemidler
In vitro undersøgelser :
Sildenafil er en svag hæmmer af cytochrom P450 isoenzymer: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 (IC50> 150 μM). Da maksimale plasmakoncentrationer på ca. 1 μM opnås ved anbefalede doser, er det usandsynligt, at Sildenafil Teva vil ændre clearance af substrater for disse isoenzymer.
Der er ingen data om interaktioner mellem sildenafil og ikke-specifikke phosphodiesterasehæmmere, såsom theophyllin eller dipyridamol.
In vivo undersøgelser :
I overensstemmelse med de etablerede virkninger på nitrogenoxid / cGMP-vejen (se afsnit 5.1) har sildenafil vist sig at forstærke de hypotensive virkninger af nitrater, og derfor er samtidig administration med nitrogenoxiddonorer eller nitrater i enhver form kontraindiceret (se afsnit 4.3).
Riociguat: Prækliniske undersøgelser har vist en additiv systemisk blodtrykssænkende effekt, når PDE5 -hæmmere blev kombineret med riociguat. Kliniske undersøgelser har vist, at riociguat forøger den hypotensive effekt af PDE5 -hæmmere. Der var ingen tegn på en gunstig klinisk effekt af kombinationen i den undersøgte population. Samtidig brug af riociguat med PDE5 -hæmmere, herunder sildenafil, er kontraindiceret (se pkt. 4.3).
Samtidig administration af sildenafil til patienter i alfa-blokker-behandling kan forårsage symptomatisk hypotension hos nogle modtagelige personer. Dette sker sandsynligvis inden for 4 timer efter indtagelse af sildenafil (se pkt. 4.2 og 4.4.) I tre direkte interaktionsundersøgelser alfa-blokker doxazosin (4 mg og 8 mg) og sildenafil (25 mg, 50 mg eller 100 mg) blev administreret samtidigt til patienter med godartet prostatahypertrofi (BPH) stabiliseret på doxazosinbaseret terapi.
I disse befolkningsundersøgelser blev der observeret gennemsnitlige yderligere reduktioner i hhv. Blodtryk i ryggen på henholdsvis 7/7 mmHg, 9/5 mmHg og 8/4 mmHg og gennemsnitlige yderligere reduktioner i stående blodtryk på 6/6 mmHg. 4 mmHg og 4/5 mmHg. Tilfælde af patienter, der rapporterede symptomatisk postural hypotension, er sjældent blevet rapporteret, når sildenafil og doxazosin blev administreret sammen til patienter stabiliseret ved behandling med doxazosin. Disse tilfælde omfattede svimmelhed og forvirring i sindet, men ikke synkope.
Der blev ikke observeret nogen signifikante interaktioner, når sildenafil (50 mg) blev administreret samtidigt med tolbutamid (250 mg) eller warfarin (40 mg), som begge metaboliseres af CYP2C9.
Sildenafil (50 mg) forstærkede ikke stigningen i blødningstiden forårsaget af acetylsalicylsyre (150 mg).
Sildenafil (50 mg) forstærkede ikke de hypotensive virkninger af alkohol hos raske frivillige med et maksimalt blodalkoholindhold på 80 mg / dl.
Analyse af data for følgende klasser af antihypertensive lægemidler afslørede ingen forskel i tolerabilitetsprofilen mellem patienter, der tog sildenafil og dem, der blev behandlet med placebo: diuretika, betablokkere, ACE-hæmmere, angiotensin II-antagonister, antihypertensiva (vasodilatatorer og centralt virkende), neuroadrenerg blokkere, calciumkanalblokkere og alfa-adrenoceptorblokkere. I en specifik interaktionsundersøgelse, hvor sildenafil (100 mg) blev administreret samtidigt med amlodipin til hypertensive patienter, var den yderligere reduktion i systolisk systolisk blodtryk 8 mmHg. yderligere blodtryksreduktioner var sammenlignelige med dem, der blev set, da sildenafil blev administreret alene til raske frivillige (se pkt.5.1).
Sildenafil (100 mg) ændrede ikke steady-state-farmakokinetikken for HIV-proteasehæmmere, saquinavir og ritonavir, som begge er substrater for CYP3A4.
Hos raske mandlige frivillige forårsagede steady state sildenafil (80 mg tre gange dagligt) en 49% stigning i bosentan AUC og en 42% stigning i bosentan Cmax (125 mg to gange dagligt).
04.6 Graviditet og amning
Brug af Sildenafil Teva til kvinder er ikke indiceret.
Der er ikke tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af brugen af lægemidlet under graviditet eller amning.
Der blev ikke fundet relevante bivirkninger i reproduktionsstudier hos rotter og kaniner efter oral administration af sildenafil.
Der blev ikke observeret nogen effekt på sædmotilitet eller morfologi efter administration af orale enkeltdoser på 100 mg sildenafil til raske frivillige (se pkt. 5.1).
04.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Der er ikke udført undersøgelser af evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
Da der er rapporteret om svimmelhed og forstyrret syn i kliniske forsøg med sildenafil, bør patienterne være opmærksomme på, hvordan de reagerer på Sildenafil Teva, før de kører bil eller betjener maskiner.
04.8 Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Sildenafils sikkerhedsprofil er baseret på 9.570 patienter i 74 dobbeltblinde placebokontrollerede kliniske forsøg. De hyppigst rapporterede bivirkninger hos patienter, der modtog sildenafil i kliniske forsøg, var hovedpine, rødme, dyspepsi, nasal overbelastning, svimmelhed, kvalme, synsforstyrrelser, cyanopsi og sløret syn.
Bivirkninger fra overvågning efter markedsføring er blevet indsamlet fra en estimeret periode på> 10 år. Da ikke alle bivirkninger indberettes til indehaveren af markedsføringstilladelsen og inkluderes i databasen over lægemiddelovervågning, kan frekvenserne af disse reaktioner ikke fastslås pålideligt.
Tabelliste over bivirkninger
Tabellen nedenfor viser alle klinisk vigtige bivirkninger, der forekom i kliniske forsøg med en forekomst større end placebo og er opdelt efter systemorganklasse og hyppighed (meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100,
faldende.
Tabel 1: Klinisk vigtige bivirkninger rapporteret ved en "forekomst højere end placebo" i kontrollerede kliniske forsøg og klinisk vigtige bivirkninger rapporteret under overvågning efter markedsføring.
* Rapporteres kun under overvågning efter markedsføring.
** Forvrængninger af farvesyn: Chloropsia, Chromatopsia, Cyanopsia, Erythropsia og Xantopsia
*** Lacrimation Disorders: Tørre øjne, lakrimationsforstyrrelser og øget lacrimation
Indberetning af formodede bivirkninger
Rapportering af formodede bivirkninger, der opstår efter godkendelse af lægemidlet, er vigtig, da det muliggør løbende overvågning af lægemidlets fordel / risiko -forhold.Professionelle sundhedspersonale anmodes om at rapportere alle formodede bivirkninger via Det Italienske Lægemiddelagenturs websted : http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Overdosering
I frivillige undersøgelser med enkeltdoser på op til 800 mg lignede bivirkningerne dem, der blev set med lavere doser, men forekomsten og sværhedsgraden af hændelser blev øget. Administration af doser på 200 mg resulterede ikke i øget effekt, men forekomsten af bivirkninger (hovedpine, rødme, svimmelhed, dyspepsi, nasal overbelastning, synsforstyrrelser) blev øget.
I tilfælde af overdosering bør nødvendige standardforanstaltninger anvendes.
Hæmodialyse fremskynder ikke renal clearance, fordi sildenafil er stærkt proteinbundet
plasma og elimineres ikke i urinen.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
05.1 Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk gruppe: urologiske; medicin, der bruges til erektil dysfunktion. ATC -kode G04B E03
Handlingsmekanisme
Sildenafil repræsenterer en oral behandling for erektil dysfunktion. Under normale forhold, dvs. i nærvær af seksuel stimulering, genopretter sildenafil nedsat erektil funktion ved at øge blodgennemstrømningen til penis.
Den fysiologiske mekanisme, der er ansvarlig for penisrektion, indebærer frigivelse af nitrogenoxid (NO) i corpus cavernosum under seksuel stimulering. Nitrogenoxidet aktiverer igen enzymet guanylcyclase, der forårsager en stigning i guanosinniveauer. Cyklisk monophosphat (cGMP), hvilket forårsager glat muskelafslapning i corpus cavernosum og dermed tillade blod at strømme.
Sildenafil er en potent selektiv hæmmer af cGMP-specifik type 5 phosphodiesterase (PDE5) i corpus cavernosum, hvor PDE5 er ansvarlig for nedbrydningen af cGMP. Sildenafil virker perifert på erektioner. Sildenafil har ikke en direkte afslappende virkning på corpus cavernosum isoleret fra mennesker, men det øger effektivt den afslappende virkning af nitrogenoxid (NO) på dette væv. Når NO / cGMP -vejen aktiveres, ligesom den gør med seksuel stimulering, hæmning af PDE5 af sildenafil forårsager en stigning i cGMP -niveauer i corpus cavernosum. Derfor er seksuel stimulation påkrævet for at sildenafil kan producere de forventede gavnlige farmakologiske virkninger.
Farmakodynamiske virkninger
Undersøgelser in vitro har vist, at sildenafil har en selektivitet til PDE5, som er involveret i erektionsprocessen. Dens effekt er højere for PDE5 end for andre phosphodiesteraser. Det har en 10 gange højere selektivitet for PDE6, som er involveret i fototransduktion af nethinden. Ved maksimalt anbefalede doser har den 80 gange selektiviteten for PDE1 og over 700 gange for PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 og 11. Især sildenafils selektivitet for PDE5 er 4.000 gange større end for PDE3, det specifikke cAMP phosphodiesterase isoenzym involveret i kontrollen af hjertets kontraktilitet.
Klinisk effekt og sikkerhed
To kliniske undersøgelser blev udført for specifikt at evaluere tidsintervallet efter indtagelse af lægemidlet, inden for hvilket sildenafil kan producere erektion som reaktion på seksuel stimulering. sildenafilbehandlede personer, der havde erektioner med 60% stivhed (tilstrækkelig til samleje) var 25 minutter (område 12-37 minutter). I en anden undersøgelse med RigiScan, stadig 4-5 timer efter administration, frembragte sildenafil en erektion som reaktion på seksuel stimulering .
Sildenafil forårsager milde og forbigående fald i blodtrykket, som i de fleste tilfælde ikke udmønter sig i kliniske effekter. Middelværdien af den maksimale reduktion af systolisk blodtryk i ryggen efter oral administration af 100 mg sildenafil var 8,4 mmHg. Den tilsvarende ændring i liggende diastolisk blodtryk var 5,5 mmHg. Disse fald i blodtrykket er en del af sildenafils vasodilaterende virkninger, muligvis på grund af de øgede niveauer af cGMP i glatte vaskulære muskler. Administration af orale enkeltdoser af sildenafil op til 100 mg til raske frivillige gav ingen klinisk relevante virkninger på EKG.
I en undersøgelse af de hæmodynamiske virkninger af en enkelt oral 100 mg dosis sildenafil hos 14 patienter med alvorlig koronararteriesygdom (CAD) (stenose af mindst en "kranspulsår> 70%), betyder hvilende systoliske og diastoliske blodtryksværdier Faldt henholdsvis 7% og 6% fra baseline. Gennemsnitligt systolisk lungetryk faldt med 9%. Sildenafil ændrede ikke hjerteeffekten og forringede ikke blodcirkulationen gennem stenotiske kranspulsårer.
En dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse evaluerede 144 patienter med erektil dysfunktion og kronisk stabil angina, der gennemgik motionstest, som regelmæssigt tog antianginal medicin (undtagen nitrater). Resultaterne afslørede ingen klinisk relevante forskelle mellem sildenafil og placebo i den tid, det tog at begrænse angina.
Hos nogle forsøgspersoner blev der ved hjælp af Farnsworth-Munsell 100 HUE-testen, en "time efter administration af en 100 mg dosis, påvist små og forbigående ændringer i farveopfattelsen (blå / grøn) uden synlige virkninger. 2 timer efter administration. Det antages, at mekanismen, der ligger til grund for denne ændring i farveopfattelse, er relateret til inhibering af PDE6, som er involveret i kaskadefototransduktionen i nethinden. Sildenafil ændrer ikke synsskarphed eller farvesans.I et placebokontrolleret studie med et lille antal patienter (n = 9) med dokumenteret tidlig aldersrelateret makuladegeneration viste brugen af sildenafil (enkeltdosis 100 mg) ingen klinisk signifikant ændringer i synstest (synsskarphed, Amsler reticle, evne til at opfatte farver med simulering af trafiklys, Humprey perimetri og fotostress).
Der blev ikke observeret nogen effekt på sædmotilitet eller morfologi efter administration af orale enkeltdoser på 100 mg sildenafil til raske frivillige (se pkt. 4.6).
Lær mere om kliniske forsøg
I kliniske forsøg blev sildenafil administreret til over 8.000 patienter i alderen 19 til 87 år. Følgende patientgrupper var inkluderet: ældre (19,9%), patienter med hypertension (30,9%), diabetes mellitus (20,3%), iskæmisk hjertesygdom (5,8%), hyperlipidæmi (19,8%), rygmarvsskade (0,6%), depression (5,2%), transurethral resektion af prostata (3,7%), radikal prostatektomi (3,3%). Følgende patientgrupper var ikke signifikant repræsenteret eller blev udelukket fra kliniske undersøgelser: patienter, der gennemgår bækkenoperation, patienter, der gennemgår strålebehandling, patienter med svær nyre- eller leverinsufficiens og patienter med specifikke kardiovaskulære tilstande (se pkt. 4.3).
I kliniske forsøg med fast dosis var procentdelen af patienter, der rapporterede forbedring, 62% (25 mg), 74% (50 mg) og 82% (100 mg) sammenlignet med 25% rapporteret med placebo. I kontrollerede kliniske forsøg var seponeringshastigheden på grund af sildenafil lav og lignede den, der blev rapporteret med placebo.
I alle kliniske forsøg var procentdelen af patienter, der rapporterede forbedring under sildenafilbehandling, som følger: psykogen erektil dysfunktion (84%), blandet erektil dysfunktion (77%), organisk erektil dysfunktion (68%), ældre (67%), diabetes mellitus (59%), iskæmisk hjertesygdom (69%), hypertension (68%), TURP (61%), radikal prostatektomi (43%), rygmarvsskade (83%), depression (75%). Sildenafils sikkerhed og effekt blev opretholdt i langtidsundersøgelser.
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har frafaldet forpligtelsen til at indsende resultaterne af undersøgelser til behandling af erektil dysfunktion med Sildenafil Teva i alle undergrupper af den pædiatriske population. Se afsnit 4.2 for information om pædiatrisk brug.
05.2 "Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Sildenafil absorberes hurtigt. Maksimal plasmakoncentration nås inden for 30 til 120 minutter (gennemsnit 60 minutter) efter oral administration i fastende tilstand. Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed efter oral administration er 41% (interval 25-63%). Efter oral administration af sildenafil, når lægemidlet bruges i det anbefalede dosisområde (25-100 mg), stiger AUC og C i forhold til dosis.
Når sildenafil tages til måltider, reduceres absorptionshastigheden med en gennemsnitlig forsinkelse i tmax på 60 minutter og en gennemsnitlig reduktion i Cmax på 29%.
Fordeling
Den gennemsnitlige steady-state distributionsvolumen for sildenafil (Vd), dvs. distribution til væv, er 105 l. Efter brug af en enkelt 100 mg oral dosis er den gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration af sildenafil cirka 440 ng / ml (CV 40%). Da sildenafil (og dets vigtigste cirkulerende metabolit N-desmethyl) er bundet til 96% af plasmaproteiner, dette resulterer i en gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration af gratis sildenafil på 18 ng / ml (38 nM) Proteinbinding er uafhængig af de samlede lægemiddelkoncentrationer.
Hos raske frivillige, der fik sildenafil (100 mg enkeltdosis), blev mindre end 0,0002% (middelværdi 188 ng) af den administrerede dosis påvist i ejakulatet opnået 90 minutter efter administration.
Biotransformation
Sildenafil metaboliseres hovedsageligt af hepatiske mikrosomale isoenzymer CYP3A4 (hovedvej) og CYP2C9 (sekundær vej). Hovedmetabolitten stammer fra N-demethylering af sildenafil. Denne metabolit har en selektivitetsprofil for phosphodiesterase svarende til sildenafils og en potens in vitro for PDE5 svarende til ca. 50% af den for det uændrede lægemiddel. Plasmakoncentrationer af denne metabolit er cirka 40% af de observerede for sildenafil. N-desmethylmetabolitten metaboliseres yderligere med en terminal halveringstid på ca. 4 timer.
Eliminering
Den samlede kropsclearance for sildenafil er 41 L / hel "terminal halveringstid er 3-5 timer. Efter oral eller intravenøs administration elimineres sildenafil som metabolitter, hovedsageligt i fæces (ca. 80% af den administrerede orale dosis) og i mindre grad i urinen (ca. 13% af den administrerede orale dosis).
Farmakokinetik i særlige grupper af patienter
Ældre borgere
En reduktion i sildenafil-clearance blev observeret hos ældre raske frivillige (≥ 65 år), med plasmakoncentrationer af sildenafil og den aktive metabolit N-desmethyl cirka 90% højere end dem, der blev fundet hos yngre raske frivillige (18-45 år).) . På grund af aldersrelaterede forskelle i plasmaproteinbinding var den tilsvarende stigning i frie sildenafil-plasmakoncentrationer cirka 40%.
Nyresvigt
Hos frivillige med let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance = 30-80 ml / min) blev der ikke observeret ændringer i farmakokinetikken af sildenafil efter administration af en enkelt oral dosis på 50 mg. Den gennemsnitlige AUC og Cmax for N-desmethylmetabolitten steg med henholdsvis op til 126% og op til 73% sammenlignet med frivillige i aldersgruppen, der ikke havde nedsat nyrefunktion. På grund af den store variation mellem emner var disse forskelle imidlertid ikke statistisk signifikante.For frivillige med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance
Leverinsufficiens
Hos frivillige med mild til moderat levercirrhose (Child-Pugh A og B) blev der observeret en reduktion i sildenafil-clearance, hvilket resulterede i en stigning i AUC (84%) og Cmax (47%), sammenlignet med frivillige i sammenlignelig alder . som ikke havde nedsat leverfunktion. Sildenafils farmakokinetik hos patienter med svært nedsat leverfunktion er ikke undersøgt.
05.3 Prækliniske sikkerhedsdata
Ikke-kliniske data afslører ingen særlig fare for mennesker baseret på konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet ved gentagne doser, gentoksicitet, kræftfremkaldende potentiale, reproduktionstoksicitet og udviklingstoksicitet.
06.0 LÆGEMIDDELOPLYSNINGER
06.1 Hjælpestoffer
Tabletkerne:
Mikrokrystallinsk cellulose
Calciumphosphat af vandfrit basisk
Croscarmellosenatrium
Magnesiumstearat
Belægning
Polyvinylalkohol
Titandioxid (E171)
Macrogol 3350
Talc
06.2 Uforenelighed
Ikke relevant.
06.3 Gyldighedsperiode
3 år.
06.4 Særlige opbevaringsforhold
Denne medicin kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.
Opbevares i den originale emballage for at holde sig væk fra fugt.
06.5 Den umiddelbare emballages art og emballagens indhold
Sildenafil Teva 25 mg filmovertrukne tabletter
Blisterpakninger af PVC / aluminium i pakninger med 2, 4, 8 eller 12 tabletter.
Blisterpakning med 10 x 1 perforeret PVC / aluminiumstablet, enhedsdosis.
Sildenafil Teva 50 mg filmovertrukne tabletter
Blisterpakninger af PVC / aluminium i pakninger med 2, 4, 8, 12 eller 24 tabletter.
Blisterpakning med 10 x 1 perforeret PVC / aluminiumstablet, enhedsdosis.
Sildenafil Teva 100 mg filmovertrukne tabletter
Blisterpakninger af PVC / aluminium i pakninger med 2, 4, 8, 12 eller 24 tabletter.
Blisterpakning med 10 x 1 perforeret PVC / aluminiumstablet, enhedsdosis.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
06.6 Brugsanvisning og håndtering
Ingen særlige instruktioner
07.0 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Holland
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
Sildenafil Teva 25 mg filmovertrukne tabletter
EU/1/09/584/002
EU/1/09/584/003
EU/1/09/584/004
EU/1/09/584/005
EU/1/09/584/006
Sildenafil Teva 50 mg filmovertrukne tabletter
EU/1/09/584/008
EU/1/09/584/009
EU/1/09/584/010
EU/1/09/584/011
EU/1/09/584/012
EU/1/09/584/019
Sildenafil Teva 100 mg filmovertrukne tabletter
EU/1/09/584/014
EU/1/09/584/015
EU/1/09/584/016
EU/1/09/584/017
EU/1/09/584/018
EU/1/09/584/020
042088017
042088029
042088031
042088043
042088056
042088068
042088070
042088082
042088094
042088106
042088118
042088120
042088132
042088144
042088157
042088169
042088171
09.0 DATO FOR FØRSTE TILLADELSE ELLER FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første godkendelse: 30. november 2009
Dato for seneste fornyelse: 09. september 2014
10.0 DATO FOR REVISION AF TEKSTEN
December 2015