Tuberøs sklerose

Almindelighed

Tuberøs sklerose er en genetisk sygdom, der påvirker forskellige organer og væv i menneskekroppen. Af denne grund præsenterer den et bredt spektrum af symptomer, nogle typiske for tidlig barndom, andre for voksenalderen. Tuberøs sklerose kan overføres fra forældre til børn, men det kan også opstå på grund af en spontan DNA -mutation.

Desværre er der ingen specifik kur. Visse underskud kan dog afhjælpes med målrettede terapier.

Hvad er tuberøs sklerose

Tuberøs sklerose er en genetisk lidelse karakteriseret ved dannelsen af hamartomi i forskellige organer eller væv.

Hamartoma identificerer et område af væv, hvor cellerne har formeret sig ganske intenst og danner en mærkbar masse, der ligner en klump eller knold. Hamartomer minder om tumorer, men bør ikke forveksles med dem: Faktisk er cellerne i hamartoma identiske med cellerne i vævet, hvor de formerer sig; tumoren på den anden side har forskellige egenskaber. Og giver stige til godartede neoplasmer, fibroider og angiofibromer.

Hjernen, huden, nyrerne, øjnene, hjertet og lungerne er de mest berørte områder, men de er ikke de eneste steder. På grund af mangfoldigheden af ​​involverede organer og væv er tuberøs sklerose også defineret som en multisystem genetisk sygdom.

Senere vil det forstås, hvorfor hamartomer kun forekommer i visse områder.

Epidemiologi

Data om forekomsten og antallet af tilfælde verden over er usikre. Usikkerheden skyldes, at mange patienter ikke viser symptomer og lever et normalt liv.

Det anslås imidlertid, at forekomsten af ​​tuberøs sklerose er et tilfælde for hver 5.000-10.000 nyfødte. Der er omkring to millioner tilfælde på verdensplan.

Det forårsager

Tuberøs sklerose er en genetisk sygdom; dette betyder, at et gen, der er til stede i den berørte persons DNA, er muteret.

De gener, der, når de påvirkes af de relative mutationer, forårsager tuberøs sklerose er to:

• TSC1.
• TSC2.

De hidtil observerede tilfælde af tuberøs sklerose har kun et af disse gener muteret. Derfor er den enkelte mutation af TSC1 eller TSC2 tilstrækkelig til at forårsage tuberøs sklerose.
Undersøgelser foretaget i Europa og USA rapporterer, at mutationen i TSC2 (80% af tilfældene) er meget hyppigere end i TSC1 (de resterende 20%).

TSC1 OG TSC2

TSC1 -genet befinder sig på kromosom 9 og producerer et protein kaldet hamartin.
TSC2 -genet befinder sig på kromosom 19 og producerer et protein kaldet tuberin.
De producerede proteiner, hamartin og tuberin, går sammen og arbejder sammen. Dette forklarer, hvorfor mutationen af ​​den ene eller den anden forårsager den samme patologi.

FUNKTION AF TSC1 OG TSC2

De betragtes som tumorsuppressorgener og spiller en grundlæggende rolle i processerne med:

• Cellevækst og differentiering under embryogenese.
• Proteinsyntese.
• Autofagi.

Når TSC1 og TSC2 muteres, er de producerede proteiner defekte, og disse fysiologiske processer finder ikke længere sted regelmæssigt.

Gener involveret TSC1 TSC2 Websted Kromosom 9 Kromosom 16 Protein produceret Hamartina Tuberin Fungere

Cellevækst og differentiering under embryogenese

Proteinsyntese

Autofagi

Cellevækst og differentiering under embryogenese

Proteinsyntese

Autofagi

Procentdel af sager 20% 80%

UDSÆTNING AF AMARTOMER

Hamartomer kan opstå, når der opstår en mutation i et gen, der styrer cellevækst og differentiering, såsom TSC1 eller TSC2. Cellerne vokser følgelig i antal og genererer tydelige masser; på denne måde dannes plaketter i form som en knude eller en knold. I histologi er denne proces defineret af udtrykket hyperplasi.

GENETIK

To lokaler:

• Hvert humant DNA -gen findes i to kopier. Sådanne kopier kaldes alleler.
• Mennesket har 23 par kromosomer. Heraf bestemmer kun et par køn (kønskromosomer), alle de andre kaldes autosomale kromosomer.

Tuberøs sklerose er en autosomal genetisk sygdom dominerende. Til dette er det tilstrækkeligt, at en allel er muteret, for at hele genet ikke fungerer korrekt.Den muterede allel har faktisk mere magt end den raske (dominans).

Faktisk forværres tuberøs sklerose lidelser, når både TSC1 eller TSC2, alleler er muterede. Med andre ord giver kun den ene allel, selvom den er dominerende over den anden, ikke tydelige symptomer.I disse tilfælde taler vi om alleler med ufuldstændig dominans.

ARV € ELLER SPONTAN MUTATION?

TSC1 eller TSC2, mutation kan opstå fra:

• Arvelig transmission (dvs. fra en af ​​de to forældre) af en muteret allel.
• Spontan mutation af en allel i det embryonale stadie (eller embryogenese).

En tredjedel af tuberøs sklerose -tilfælde skyldes arvelig overførsel. I disse tilfælde er det nok, at en forælder har en mutation af TSC1- eller TSC2 -generne til, at afkommet påvirkes af sygdommen (vi har faktisk set, at tuberøs sklerose er en autosomal dominerende arvelig sygdom).
De resterende 2/3 af tilfældene skyldes en spontan mutation under embryonalt stadium.

Mutationens oprindelse Antal sager Muteret gen Arvelig transmission 1/3

TSC1 i 50%

TSC2 i de resterende 50%

Spontan mutation 2/3

TSC2 i 70%

TSC1 i 30%

HVORFOR BERØRES KUN VISSE ORGANER?

Forudsætning: embryoet i de første faser af dets udvikling har tre lag af celler:

• Ectoderm, den yderste.
• Mesoderm, den centrale.
• Endoderm, den inderste.

Specifikke organer og væv stammer fra hvert lag.

Cellelag af embryoet Hovedorganer eller væv opstår Ectoderm

Nervesystem

Epidermis

Epitel i munden

Epitel i tyktarmen

Liderlig og krystallinsk

Tandemalje

Hudben

Mesoderm

Hjerte

Nyre

Foring af tarmvæggen

Muskulatur i lemmerne

Serøse membraner i lungerne (pleura) og hjertet (perikardium).

Endoderm

Lever

Bugspytkirtel

Fordøjelsessystemet

Vi har nu alle elementerne til at forstå, hvorfor hamartomer kun opstår i visse dele af kroppen.

Mutationer af TSC1 eller TSC2 forekommer på det embryonale stadie i cellerne i ektoderm og mesoderm. Derfor vil de væv, der vil opstå fra disse cellelag, præsentere hamartomer.

Symptomer

Yderligere oplysninger: Tuberøs sklerose - årsager og symptomer

De organer og væv, der påvirkes af tuberøs sklerose, er talrige. De mest berørte distrikter er:

• Hjerne, hud, nyrer, hjerte, øjne

Men andre, sjældnere lidelser bør ikke glemmes, til skade for:

• Lunger, tarm, lever, tænder, endokrine system, knogler

Nogle symptomer vises i en ung alder, andre i voksenalderen.

UKOMPLET DOMINANS

Det er allerede blevet nævnt ovenfor, at dominansen af ​​den muterede allel af TSC1- eller TSC2 -generne er ufuldstændig, hvilket betyder, at den sunde allel stadig er i stand til at producere et "sundt" protein (hamartin eller tuberin), omend i en lavere mængde. Tilstedeværelsen af ​​det "sunde" protein kompenserer for skaden forårsaget af det muterede protein. Under disse forhold forårsager hamartomer endnu ikke dramatiske manifestationer.
Når den anden allel også ændrer sig (dette er en sjælden begivenhed, men mulig), vokser hamartomer på en ukontrolleret måde.

HUD MANIFESTATIONER

Omkring 90% af patienterne har hudforandringer. Begivenhederne er mange og varierede. Typiske er depigmenterede pletter, Pringles sebaceous adenomer og Koenen's sømtumorer.
Depigmenterede pletter er hypomelanotiske pletter, det vil sige med et lavere melaninindhold
Pringle sebaceous adenomer er godartede tumorer, også kaldet ansigtsangiofibromer. Hamartomas fremstår som små, kugleformede, lyse røde masser. Koenen's sømtumorer er fibroider og stammer fra hamartomer på et par millimeter.

Fotos på hudens manifestationer af tuberøs sklerose

Tabellen viser de mange hudmanifestationer på grund af tuberøs sklerose:

Hud manifestation Websted Frekvens Udseende alder Hypomelanotiske pletter

Bagagerum

Kunst

80-90% 0-15 år Pringle sebaceous adenomer (eller ansigtsangiofibromer)

Kinder

Næse

Hage

80-90% 3-5 år; pubertet Neglefibroider (Koenen's)

Fingernegle og hænder

40-50% > 15 år Fiberplak

Foran

Din hovedbund

25% Fødsel Rillet tallerken

Bagagerum

Dorsal-lænd

20-40% 2-3 år Kutane fibroider

Nakke

Skuldre

almindelige > 5 år; pubertet Emaljeskader

Tænder

almindelige > 6 år Fibromer i slimhinden

Mund

almindelige Tidligt liv Orale pseudofibromer

Forreste tyggegummi

Læbe

Gane

almindelige Tidligt liv

NEUROLOGISKE SYMPTOMER

Hjernens steder påvirket af tuberøs sklerose er:

• Hjernebarken
• Den hvide substans
• Ventriklerne
• De basale ganglier

De to figurer hjælper læseren med at forstå de berørte områder.

Afhængigt af hamartomas placering og form kan der opstå forskellige lidelser, såsom:

• Epilepsi
• Subependymale knuder
• Hjernetumorer af typen astrocytom
• Psykiske, adfærdsmæssige og læringsunderskud.

Epilepsi Hamartoma form

Knold

Hjerneområdet påvirket

Bark

Frekvens

80-90%

Tegn Beslaglæggelser:

• Spasmer
• Delvis
• Feberrig

Udseende alder

Meget tidlig barndom (spasmer), 75%

Voksen alder (delvis), 25%

Subependymale knuder (N.B: ependyma er epitel i ventriklerne) Hamartoma form

Nodule

Dimension

Hjerneområdet påvirket

Ventrikler

Frekvens

80-90%

Udseende alder

Barndom

Komplikationer

Obstruktiv hydrocephalus

Evolution til subpendimalt astrocytom

Hjernecyster

Kæmpecelle subependymale astrocytomer (SEGA) Hamartoma form

Nodule

Dimension

> 1 cm

Hjerneområdet påvirket

Ventrikler (Foramina di Monro)

Frekvens

6%

Udseende alder

Mellem 4 og 10 år

Tegn

Hovedpine

Han trak sig tilbage

Kramper

Ændringer af synsfeltet

Pludselige humørsvingninger

Komplikationer

Hydrocephalus

Hjernecyster

Psykiske underskud: Frekvens Begivenhedstype Udseende alder Tegn Læringsforstyrrelser 50%

Psykisk handicap

Tidlig barndom
(0-5 år)

Kræver overvågning (85%)

Fravær af sprog (65%)

Ikke selvforsynende (60%)

Adfærdsforstyrrelser 30%

Autisme

Opmærksomhedsunderskud

Hyperaktivitet

Aggression

Selvlemlæstelse

Søvnforstyrrelser

Barndom

Forening med epilepsi

Vanskelig familie- og skoleledelse

KNEY SKADER

De er meget hyppige. Faktisk forekommer de i 60-80% af tilfældene. De består af:

• Hamartomas ligner godartede tumorer.
• Misdannelser i nyrestrukturen.

Tumor hamartoma Fyr

Angiomyolipom (60-70%)

Angiolipom

Myolipomer

Kort beskrivelse

De er godartede tumorer, som forekommer i flere former

Symptomatologi

I barndommen: Asymptomatisk

I voksenalderen: Mulig ruptur af hamartoma efterfulgt af blødning, hæmaturi og mavesmerter.

Komplikation

Nyresvigt

Misdannelse af nyrestrukturer Fyr

Hestesko nyre

Polycystisk nyre

Manglende nyre (renal agenese)

Dobbelt urinleder

Kort beskrivelse Nyrecyster kan opstå, fordi TSC2 -genet og PKD1 -genet, som bestemmer den polycystiske nyre, ligger ved siden af ​​hinanden på kromosom 16. TSC2 -mutationen kan også påvirke PKD1. Komplikation Nyresvigt

KARDIOVASKULÆRE SKADER

Igen skyldes de hamartomer, der ligner godartede tumorer, kaldet rabdomyomer.

Rabdomyom Websted Hjertets vægge og hulrum Kort beskrivelse Består af plurinukleære celler på få centimeter. Spredes spontant Udseende alder Fra fødslen Symptomatologi I barndommen:

Asymptomatisk.

Hvis dimensionerne er store:

Arytmier

Ændringer i hjerteflow

Komplikation Hjertefejl

LUNG SKADER

De skyldes hovedsageligt pulmonal lymfangioleiomyomatose (AML) og i mindre grad mikronodulær multifokal hyperplasi. De er typiske manifestationer af voksenalderen.

Lymphangioleiomyomatosis (LAM) Hovedtræk

Sjælden sygdom

Det rammer hovedsageligt voksne kvinder

Lungecyster vises

De fleste tilfælde er asymptomatiske

Symptomer er: astmalignende dyspnø, hoste, spontan pneumothorax, respirationssvigt

Multifokal mikronodulær hyperplasi Hovedtræk

Sjælden sygdom

Det rammer hovedsageligt voksne, mænd og kvinder

Nodler vises, synlige på et røntgenbillede af brystet

Næsten altid asymptomatisk

ANDRE SKADER

Skadessted Type hamartom / tumor Frekvens Demonstration Øje

Retinal hamartoma

Retinal astrocytom

10-50% Synshæmning, hvis hamartom eller tumor påvirker makulaen Tarm

Tarmpolypper

Tarmcyster

> 50% Asymptomatisk Lever

Angiomyolipom

Angiomer

Asymptomatisk Knogle

Pseudo-cyste i hænder og fødder

Sjælden Asymptomatisk Endokrine system

Adenomer

Angiomyolipomer

Sjælden Asymptomatisk

Diagnose

Diagnosen består af:

• Anamnese
• Klinisk analyse af de førnævnte tegn
• Instrumentale undersøgelser

ANAMNESIS

Lægen foretager en "undersøgelse af patientens familiehistorie for at forstå, om tuberøs sklerose er arvet eller på grund af en spontan mutation.

KLINISK ANALYSE AF SKILTENE

I 1998 etablerede en gruppe internationale læger et diagnostisk kriterium baseret på de førnævnte kliniske manifestationer. De er blevet opdelt i:

• Store tegn (eller kriterier)
• Mindre tegn (eller kriterier)

Diagnosen er Bestemte

Hvis patienten viser

• 2 store tegn,

eller

• 1 større og 2 mindre tegn

Sandsynligvis Hvis patienten viser 1 større og 1 mindre tegn Mulig (mistænkt)

Hvis patienten viser

• 1 stort tegn

eller

• 2 eller flere mindre tegn

Klassificeringen af ​​tegnene er som følger:

STORE SKILTE Mindre tegn Ansigtsangiofibromer Flere tilfældige skader på tandemaljen Negle eller periungual fibroids Hamartomatøse rektale polypper (dvs. på grund af hamartomer) Hypomelanotiske pletter (mindst 3) Knoglecyster Riftet sted Radiale linjer af migration af hvidt stof Kortikale knolde Gingival fibroids Subependymale knuder Ikke-renale (eller ekstra-renale) hamartomer Kardial rabdomyomer, enkelt eller flere Ikke-nethinde achromiske pletter Lungelymfangioleiomyomatose Sukkerovertrukne hypomelanotiske hudlæsioner Kæmpecelle subependymalt astrocytom (SEGA) Flere nyrecyster Nyre angiomyolipom Familie historie Flere nethindehamartomer

INSTRUMENTALE Undersøgelser

Undersøgelses / diagnostisk værktøj Hvorfor udføres det? Og "invasiv? Oftalmoskopi At visualisere nethindeskader Ingen Woods ultraviolette lampe For at søge efter hypomelanotiske pletter på huden Ingen

Hjernens CT -scanning

Kernemagnetisk resonans

At søge:

• Knolde i hjernebarken
• Subependymale knuder
• Kæmpecelle subependymale astrocytomer (SEGA)

Ja (ioniserende stråling)

Ingen

Elektroencefalogram Når patienter viser anfald Ingen Nyre ultralyd At visualisere angiomyolipomer i nyrerne Ingen Elektrokardiogram Til at opdage hjertearytmier Ingen Ekkokardiografi For at opdage kardial rabdomyomer Ingen

Spirometri

Bryst røntgen

Sådan søger du efter tilstedeværelse:

• Lungelymfangioleiomyomatose
• Åndedrætssvigt

Ingen

Ja (ioniserende stråling)

GENETISK TEST

Det er en lang undersøgelse, der tager et par måneder. Den er derfor ikke nyttig til tidlig diagnose, men snarere til at bekræfte diagnosen ud fra kliniske tegn.

Terapi

Der er ingen specifik og effektiv kur, da tuberøs sklerose er en:

• Genetisk sygdom.
• Multisystem sygdom.

Nogle symptomer kan dog dæmpes for at undgå deres komplikationer og forbedre patienternes livskvalitet.

FARMAKOLOGISK BEHANDLING

De kliniske manifestationer, der kan behandles med administration af lægemidler, er:

• Infantil epilepsi
• Lungelymfangioleiomyomatose (LAM)
• Nyre lidelser

Infantil epilepsi. Den lille patient modtager krampestillende medicin:

• ACTH (adrenokortikotrop hormon)
• Vigabatrin

Lungelymfangioleiomyomatose. Bronkodilatatorer af beta-2-agonisttypen, såsom salbutamol, er nyttige. Effekten af ​​hormonbehandling baseret på progesteron eller buserelin er imidlertid usikker

Nyre lidelser. Antihypertensiva, såsom ACE -hæmmere og diuretika, anvendes.

FYSISK-KIRURGISKE BEHANDLINGER

De består af interventioner med det formål at fjerne:

• Ansigtsangiofibromer
• Neglefibromer
• Hudpladerne
• De riflede pletter
• Kæmpecelle subependymale astrocytomer (SEGA)
• Nyre angiomyolipomer
• Lungeskader
• Knolde i hjernebarken, som forårsager epilepsi

Følgende tabel opsummerer de vigtigste terapeutiske behandlinger og deres egenskaber.

Symptom Behandling Invasivitet Ansigtsangiofibromer Laserterapi Minimalt invasiv Neglefibromer

Diatermi

Kryoterapi

Kirurgisk fjernelse

Ingen
Minimalt invasiv
Jep Ridsede pletter

Laserterapi

Kirurgisk fjernelse

Minimalt invasiv
Jep Hudplader Kryoterapi Minimalt invasiv Kæmpecelle subependymale astrocytomer (SEGA) Kirurgisk fjernelse Jep Nyre angiomyolipomer Arteriel embolisering Jep Lungelymfangioleiomyomatose (alvorlig) Lungetransplantation Jep Hjernebarksknolde Kirurgisk fjernelse Jep

Opfølgning og prognose

Indledning: Det medicinske udtryk opfølgning refererer til den patient, der lider af kræft er blevet positivt underkastet en operation.

Periodisk kontrol anbefales til opfølgning. Oftalmoskopi, dvs. fundusundersøgelse, kan også udføres en gang om året, Omvendt kræver neurologiske, hjerte- og nyreforhold hyppigere overvågning.

PROGNOSE

Udviklingen af ​​tuberøs sklerose er variabel og afhænger fra sag til sag.
Nogle patienter viser milde, næsten umærkelige symptomer. For disse påvirkes livskvaliteten ikke af sygdommen, og prognosen er fremragende.
Omvendt viser andre patienter meget mere dramatiske og tydelige symptomer. Døden opstår hovedsageligt på grund af neurologiske læsioner, derfor bliver prognosen meget ugunstig.

GENETISK HØRING

Hvis en af ​​forældrene har tuberøs sklerose, er sandsynligheden for at et barn arver den samme tilstand 50%.
Hvis derimod et barn af raske forældre påvirkes, er sandsynligheden for, at et andet barn bliver syg, meget lav. I disse tilfælde tydeliggør en genetisk test, om forældrene er bærere af tuberøs sklerose, eller om der i stedet er opstået en spontan mutation.